專利名稱：抗牙斑口腔用組合物和方法
背景技術：
本領域中已將陽離子型抗菌物質如洗必太、氯化苯釷和十六烷基吡啶鎓氯化物作為抗菌抗牙斑劑用于口腔用組合物中。但是，這些藥劑與陰離子物質成分如口腔用組合物諸如牙膏和嗽口劑等的有效性能所需的陰離子型表面活性劑合用時一般不會湊效。非陽離子抗菌物質可以與口腔用組合物中的陰離子組分相容，而鹵化的非陽離子對羥基聯苯醚類如三氯生已作為抗菌抗牙斑劑在與口腔用組合物制劑中所用的保濕劑、磨擦劑和增稠劑等中性物質混合時而被有效地用于口腔用組合物中。
已知酚和被烷基取代的酚為廣泛使用的抗菌劑。但仍難預測這些抗菌劑被混入口腔用組合物載體中時作為抗牙斑劑的功能性。例如，麝香草酚(2-異丙基-5-甲基酚)是一種商用口腔沖洗制劑中的活性抗菌劑，但是卻認為它的抗菌活性較低并且可能不足，例如它的活性僅僅是三氯生活性的一小部分。
發明概括本發明提供了一種口用抗牙斑組合物，該組合物包含口腔可按受的載體和有效抗牙斑量的至少一種基本不溶于水的非陽離子的被金剛烷基取代的酚抗菌劑及其混合物，該抗菌劑具有下式 雖然已知被金剛烷基取代的酚化合物(化學文摘登記號41031-50和29799-07-03)，但它們作為抗牙斑劑被口腔可接受的載體攜帶的應用在現有技術中仍是未知的。
為增強被金剛烷基取代的酚抗菌劑的抗菌活性，該口腔用組合物中可包含抗菌增強劑。現有技術如美國專利5,188,821和5,192,531已知這些抗菌增強劑可與不溶于水的非陽離子型抗菌化合物合用。
實施本發明所用的優選的抗菌增強劑包括天然或合成的分子量約為1,000-5,000,000，優選為30,000-500,000的陰離子聚合的聚羧酸酯。合成的陰離子聚合的聚羧酸酯類一般以它們的自由酸的形式被應用，優選為部分更優選為完全中和的水溶性堿金屬(如鉀以及優選為鈉)或銨鹽。優選1∶4-4∶1的馬來酐或酸與另一種可聚合的烯鍵不飽和單體的共聚物，優選為分子量(M.W)約為30,000-1,000,000，優選為30,000-500,000的甲基乙烯基醚/馬來酐。這些共聚物都是可獲得的，如Gantrez、AN139(M.W.500,000)、AN119(M.W.250,000)；優選為GAF公司的藥用級(M.W.70,000)的S-97。
其它用于實施本發明中的的聚合的聚羧酸酯類包括1∶1的馬來酐與丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸羥乙基酯、N-乙烯基-2-吡咯烷酮或乙烯的共聚物，后者是可獲得的，如Monsanto EMANo1103,M.W.10,000和Grade61，這些聚羧酸酯還包括1∶1的丙烯酸和甲基丙烯酸甲酯或甲基丙烯酸羥乙基酯、丙烯酸甲酯或丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸異丁酯、異丁基乙烯基醚或N-乙烯基-2-吡咯烷酮的共聚物。
其它有效用的聚羧酸酯化合物包括馬來酐和苯乙烯、異丁烯或乙基乙烯基醚、聚丙烯酸、聚衣康酸和聚馬來酸的共聚物。而MW低至1,000的磺基丙烯酸低聚物可由UniroyalND-2獲得。
在本發明的實施中還可采用所謂的羧基乙烯基聚合物，它可以從商業上獲得，如購自B.F.Goodrich的商標為Carbopol934、940和941的物質。這些聚合物由與約0.75％-2.0％的交聯劑聚烯丙基蔗糖或聚烯丙基季戊四醇交聯的凝膠水溶性聚丙烯酸聚合物組成，這些交聯劑的M.W最高為4-5百萬或更大。
采用該抗菌增強劑時，其在本發明組合物中的重量數約為0.05-5％，優選約為0.1-3％。
在本發明中可選擇將線性分子脫水的聚磷酸鹽用作抗牙石劑。已知它們一般以其被水溶性堿金屬(如鉀或優選鈉)或銨鹽的完全或部分被中和的形式被使用，或以它們的任意混合物形式被使用。代表性的實施例包括三多磷酸鈉、焦磷酸三價一鈉、焦磷酸三價二鈉、焦磷酸單價三鈉和焦磷酸四鈉、相應的鉀鹽等。在本發明中，可以將它們以約0.1-3％的重量數用于口腔用組合物中，經常為1-2.5％，更經常為1.5-2％，尤其約為2％。特別理想的抗牙石劑為焦磷酸四堿金屬鹽如焦磷酸四鈉和四鉀以及它們的混合物。
在本發明的口腔用組合物中也適合含有氟化物離子以提供防齲效果。這些物質為無機氟化鹽如可溶性堿金屬氟化鹽如氟化鈉和氟化鉀，氟化銨，一氟磷酸鈉，和六氟硅酸鈉，優選堿金屬和錫的氟化物如氟化鈉和氟化亞錫，一氟磷酸鈉及其混合物。
在該口腔用組合物中供氟鹽的量一般為以重量計濃度約為0.0005-3.0％。可以使用任何最低數量的這種鹽，但優選使用充足的氟化物鹽以釋放出約300-2,000ppm，更優選約為800-1,500ppm的氟化物離子。
本發明口腔用組合物可以是組分的溶液如嗽口劑，也可以是半固體如牙膏或凝膠潔齒劑或口香糖或固狀錠劑。
在本發明的一方面，如果該口腔用組合物為凝膠或膏，則其中含有口部可接受的載體，包括含保濕劑的水相，這些保濕劑優選甘油或山梨醇或烯化二醇如聚乙二醇或丙二醇，其中水的量以重量計一般約為15-40％，而甘油、山梨醇和/或烯化二醇(優選為丙二醇)的總量以重量計一般約為口腔用組合物的20-75％，更常用為以重量計約25-60％。
如果該口腔用組合物的性狀基本上為半固體或膏如牙膏或凝膠，則潔齒劑賦形劑可含有牙齒可接受的磨擦劑物質如碳酸氫鈉或不溶于水的磨擦劑物質如偏磷酸鈉、偏磷酸鉀、磷酸三鈣、二水化磷酸二鈣、無水磷酸鈣、焦磷酸鈣、碳酸鈣、硅酸鋁、水合氧化鋁、煅氧化鋁、二氧化硅、膨潤土及其混合物。
在膏或凝膠組合物中磨擦劑物質的重量濃度一般約為10-60％，優選在凝膠中約為10-30％而在軟膏中約為25-60％。
牙膏和凝膠潔齒劑一般含有約0.1-10％重量，優選約0.5-5％重量的天然或合成的增稠劑或膠凝劑。適宜的增稠劑或膠凝劑包括愛爾蘭蘚、iota-角叉菜聚糖、kappa-角叉菜聚糖、西黃蓍膠、淀粉、聚乙烯吡咯烷酮、羥乙基丙基纖維素、羥丁基甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、羥乙基纖維素和羧甲基纖維素鈉。
在本發明的一方面，如果該口腔用組合物的性狀基本上為液體如嗽口劑或口腔沖洗劑，則其載體一般為水-醇混合物。一般來說，水與醇的重量比范圍約為3∶1-10∶1，優選約為4∶1-6∶1。該醇為無毒醇如乙醇或異丙醇。保濕劑如甘油、山梨醇或烯化二醇如聚乙二醇或優選為丙二醇，其用量以重量計約為10-30％。嗽口劑一般含有以重量計約50-85％的水、約0-20％的無毒醇和約10-40％的保濕劑。
本發明的組合物中使用有機表面活性劑以增強預防疾病的作用并有助于使被金剛烷基取代的酚抗菌劑經過口腔時得到充分完全地分散。該有機表面活性物質優選為陰離子型，適宜的實例包括水溶性的高級脂肪酸單硫酸單甘油酯的鹽諸如氫化椰子油單硫酸化脂肪酸單甘油酯的鈉鹽；高級烷基硫酸鹽諸如十二烷基硫酸鈉；烷基芳基磺酸鹽諸如十二烷基苯基磺酸鈉；高級烷基磺基乙酸鹽；1,2二羥基丙烷磺酸鹽的高級脂肪酸酯類和基本飽和的低級脂肪族氨基羧基酸化合物的高級脂族酰胺類諸如在脂肪酸上具有12到16個碳原子的高級脂族酰胺類；烷基或酰基和烷氧基牛磺酸等。最后所提到的酰胺類和牛磺酸鹽的實例為N-月桂酰肌氨酸和N-月桂酰、N-肉豆蔻酰或N-棕櫚酰肌氨酸的鈉、鉀和乙醇安鹽，這些物質基本不含皂或高級脂肪酸物質以及N-甲基-N-椰基(或油酰基或棕櫚酰基)牛磺酸類。
可以使用任何合適的調味劑和甜味劑。適宜的調味劑組分的實例為調味油如薄荷油、歐薄荷油、冬青油、黃樟油、丁子香油、鼠尾草油、桉樹油、肉桂油、檸檬油和橙油以及水楊酸甲酯。適宜的甜味劑包括蔗糖、乳糖、麥牙糖、木糖醇、磺酸鈉、紫蘇亭、天冬氨酰苯基丙氨酸甲基酯、糖精等。適宜的調味和甜味劑可以分別或共同約占該制劑的0.1％-5％或更多。
本發明的口腔用組合物中也可含有以重量計約為0.1-10％濃度的用于減小牙齒敏感度的試劑如氯化鍶、硝酸鉀和檸檬酸鉀。
在本發明的口腔用組合物中可含有的各種其它物質包括增白劑如過氧化脲、過氧化氫；防腐劑如苯甲酸鈉；維生素和葉綠素化合物。該組合物中如果存在這些佐劑，那么它們的量以基本不對所需性狀和特性產生不利影響為宜。
本發明的口腔用組合物可通過適宜的混合組分的方法制得。例如，在制備嗽口劑中，將被金剛烷基取代的酚抗菌劑分散在組分的混合物如醇、保濕劑、表面活性劑中；隨后加入鹽如氟化鈉和調味劑并進行混合；接著在真空下將這些組分混合約15-30分鐘；然后將所得的嗽洗產品包裝。潔齒劑可類似地制得，但在其制備的最后或倒數第二步中另外要加入增稠劑和磨光劑。
可通過以下方法將本發明的組合物合入錠劑、口香糖或其它產品中，如將其攪拌加入熱樹膠基質中或在其外表面包上一層樹膠基質，例如這些物質為適當含有常規的增塑劑或軟化劑、食糖或其它的甜味劑或糖類如葡萄糖、山梨醇等的節路頓膠、膠乳、聚乙酸乙烯酯樹脂類。
在片劑或錠劑中的賦形劑或載體為非致齲齒的固體水溶性多羥基醇(多元醇)如甘露醇、木糖醇、山梨醇、麥牙糖醇，氫化淀粉水解產物氫化葡萄糖，氫化二糖類或氫化多糖類，這些物質在整個組合物中的量以重量計約占90-98％。可用鹽如碳酸氫鈉、氯化鈉、碳酸氫鉀或氯化鉀來全部或部分地代替多元醇載體。在片劑或錠劑配方中可含有以重量計約占0.1-5％的微量的片劑潤滑劑以方便片劑和錠劑的制備。合適的潤滑劑包括植物油如椰子油、硬脂酸鎂、硬脂酸鋁、滑石、淀粉和Carbowax。
錠劑配方中含有約2％的樹膠作為阻檔劑以形成與片劑光滑外表相對的發亮的表面。合適的非致齲齒樹膠包括kappa-角叉菜聚糖、羧甲基纖維素、羥乙基纖維素、Gantrea等等。
可以用包衣材料如蜂臘、蟲膠、羧甲基纖維素、聚乙烯/馬來酐共聚物或k-角叉菜膠聚糖錠劑或片劑進行任意包衣以進一步延長片劑或錠劑溶于口中的時間。未包衣的片劑或錠劑溶解慢，活性成分持續釋放的速度約為3-5分鐘。因此，本發明的固體制劑片劑和錠劑組合物使牙齒與活性成分在口腔內的接觸時間更長。。
以下實施例進一步解釋了本發明，但是應該理解本發明并不限于這些實施例。除非另加說明，本文及所附權利要求書中所指出的所有的用量和比例都以重量計。
將MIC試驗的結果記載成下表。
表粘放線菌(A.viscosus)(以ppm計的MIC)嗽口劑A15.6嗽口劑B15.6對照(水) ＜125表中記錄的結果表明含有被金剛烷基取代的酚的漱口劑是一種有效的抗牙斑口腔用組合物。
權利要求
1．一種口腔用組合物，包括口可接受的載體和有效抗牙斑量的至少一種具有下式的基本上不溶于水的非陽離子型抗菌劑及其混合物
2．權利要求1的組合物，其中該口腔用組合物中抗菌劑的數量范圍以重量計約占0.003-5.0％。
3．權利要求1的組合物，其中該組合物中包含陰離子型聚羧酸酯抗菌增強劑。
4．權利要求3的組合物，其中該陰離子型聚羧酸酯為馬來酐共聚物。
5．根據權利要求1的組合物，其中該組合物的劑型為嗽口劑。
6．根據權利要求1的組合物的潔齒劑含有牙齒可接受的磨光劑以及含水和保濕劑的載體。
7．一種促進口腔衛生的方法，包括給牙齒表面施用有效量的權利要求1所定義的組合物。
全文摘要
一種口腔用組合物,包括口腔可接受的載體和有效抗牙斑量的至少一種具有式(1)和(2)的基本上不溶于水的非陽離子型抗菌劑。
文檔編號A61K8/30GK1289246SQ99802469
公開日2001年3月28日 申請日期1999年1月28日 優先權日1998年2月3日
發明者J·C·布拉姆斯, S·A·魯徹斯, F·G·肖德斯, A·加法, S·沙皮洛 申請人:高露潔-棕欖公司