專利名稱：異羥肟酸和羧酸衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及新的化合物，包括異羥肟酸和羧酸衍生物，并涉及它們在醫學上的應用。
已經表明，具有抑制涉及結締組織破壞的金屬蛋白酶，如膠原酶、溶基質素和明膠酶作用的化合物可抑制體內或體外TNF的釋放。參見Grearing等人(1994)，Nature 370∶555-557；McGeehan等人(1994)，Nature 370∶558-561；GB-A-2268934和WO-A-9320047。所有這些報道的抑制劑都包異羥肟酸鋅結合基團，在WO-A-9623790中公開的咪唑取代的化合物也是這樣。在WO-A-9513289、WO-A-9611209、WO-A-96035687、WO-A-96035711、WO-A-96035712和WO-A-96035714中描述了其它抑制MMP和／或TNF的化合物。
WO-A-9839316(它可能是Art．54(3)EPC下的現有技術)中公開了式I(下文)化合物，其中W是CHOH并且B是通過碳連接到X上的芳基、雜芳基、環烷基或雜環烷基。
本發明涉及通式(I)化合物、其鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物、其保護的氨基、保護的羧基和保護的異羥肟酸衍生物B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-W-COY (I)其中m=0-2；n=1-2，前提條件是當m=0時，n=2；X是S(O)0-2；Y是H、OH或NHOH；W是C=O或CHOH，或者當Y是H時，W可另外是N-OR8；R1是H或下列基團(任選地由R7取代的)，所述基團選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、環烷基和C1-6烷基-環烷基；并且R2是H或C1-6烷基，條件是(CR1R2)n不是(CH2)n；或者CR1R2是任選地由R7或者下列基團(任選地由R7取代的)取代的環烷基或者雜環烷基環，所述基團選自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基和C1-6烷基-雜芳基；B是C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、環烷基、C1-6烷基-環烷基、環烯基、雜環烯基、C1-6烷基-雜芳基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、芳基或雜芳基，所述任一基團都可以是任選地由下列取代基取代的，所述取代基選自R3、C1-6烷基-R3、C2-6鏈烯基-R3、芳基(任選地由R3取代的)、芳基-C1-6烷基-R3、C1-6烷基-芳基(任選地由R3取代的)、C1-6烷基-雜芳基(任選地由R3取代的)、芳基-C2-6鏈烯基-R5、雜芳基(任選地由R3取代的)、雜芳基-C1-6烷基-R3環烷基(任選地由R3取代的)或雜環烷基(任選地由R3取代的)；R3是C1-6烷基，鹵素、CN、NO2、N(R4)2、OR4、COR4、C(=NOR6)R4、CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6或SO2N(R4)2；R4是H或下列基團，所述基團選自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、環烷基、C1-6烷基-環烷基、雜環烷基和C1-6烷基-雜環烷基，其中所述基團是任選地由R6、COR6、S(O)0-2R6、CO2R6、OR6、CONR8R6、NR8R6、鹵素、CN、SO2NR8R6或NO2取代并且對于各種情形的N(R4)2來說，R4是相同的或不同的或者N(R4)2是任選地由R6、COR6、S(O)0-2R6、CO2R6、OR6、CONR8R6、NR8R6、鹵素、CN、SO2NR8R6或NO2取代的雜環烷基；R5是COR4、CON(R4)2、CO2R6或SO2R6；R6是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基；R7是OR4、COR4、COR2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6、SO2N(R4)2、鹵素、CN或環二酰亞胺基(cycloimidyl)(任選地R8取代的)；并且R8是H或C1-6烷基。
取代基和／或變量的組合是允許的，只要該組合產生穩定的化合物即可。本發明描述優選的本發明化合物是其中應用一個或多個下列基團的化合物X是SO2；R1是任選地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-雜芳基，或C1-6烷基-雜環烷基；或者CR1R2形成所述任選取代的環；B是環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，所述任一基團都可以是任選地由選自R3、芳基(任選地由R3取代的)和雜芳基(任選地由R3取代的)取代的；R3是OR4或COR4；R4是任選地取代的芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基；并且R7是CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6、SO2N(R4)2或任選地取代的環二酰亞胺。
實施例化合物是特別優選的。
應理解，本發明化合物可包含一個或多個不對稱取代的碳原子。在式(I)化合物中包含一個或多個這些不對稱中心可產生立體異構體，并且認為，在各種情形下，本發明包含所有這些立體異構體，包括對映異構體和非對映異構體，和混合物，包括其外消旋混合物。
進一步理解，本發明化合物可包含肟。該肟可產生幾何異構體，并且認為，在各種情形下，本發明包含所有這些異構體及其混合物。
在本說明書中單獨或聯合使用的術語“C1-6烷基”是指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基部分，例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、叔丁基、戊基、己基等。
術語“C2-6鏈烯基”是指含有2-6個碳原子并且另外具有一個雙鍵、以E或Z立體化學形式存在的直鏈或支鏈烷基部分。例如，該術語包括乙烯基、1-丙烯基、1-和2-丁烯基、2-甲基-2-丙烯基等。
術語“環烷基”是指具有3-6個碳原子的飽和脂環部分并且它可以在適宜的位置與苯稠合或不與苯稠合。例如該術語包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、2，3-二氫化茚基和四氫萘基。
術語“雜環烷基”是指具有3-6個碳原子和一個或多個選自N、O、S及其氧化型的飽和雜環部分，并且它可以在適宜的位置與苯稠合或不與苯稠合。例如，該術語包括氮雜環丁烷基、吡咯烷基、四氫呋喃基、哌啶基、二氫吲哚基和四氫喹啉基。
術語“環烯基”是指具有3-6個碳原子并且另外具有一個雙鍵的脂環部分。例如，該術語包括環戊烯基和環己烯基。
術語“雜環烯基”是指具有3-6個碳原子和一個或多個選自N、O、S及其氧化型的雜原子并且另外具有一個雙鍵的脂環部分。例如，該術語包括二氫吡喃基。
術語“芳基”是指具有一個環或兩個稠合環的芳香族碳環基。例如，該術語包括苯基或萘基。
術語“雜芳基”是指具有5-10個原子，并且其中至少一個原子選自O、N和S的芳香族環系統，并且例如包括呋喃基、苯硫基、吡啶基、吲哚基、喹啉基等。
術語“環二酰亞胺(cycloimidyl)”是指具有5-10個原子的飽和環，它包含原子順序-C(=O)NC(=O)-。該環可在任何適宜的位置與苯稠合或不與苯稠合。實例包括琥珀酰亞胺基、苯二甲酰亞氨基和乙內酰脲基。
術語“與苯稠合的”是指附加一個與指定的環系統共同使用一個公用鍵的苯環。
術語“任選地取代的”是指在任何適宜的位置用一個或多個指定基團取代或未取代的。
術語“鹵素”是指氟、氯、溴或碘。
術語“保護的氨基”，“保護的羧基”和“保護的異羥肟酸”是指可用本領域技術人員熟知的方法保護起來的氨基、羧基和異羥肟酸。例如以芐氧基羰基、叔丁氧基羰基、乙酰基等保護，或者以苯二酰亞氨基等形式保護的氨基。以酯如甲酯、乙酯、芐酯或叔丁基酯形式保護的羧基。以N或O-取代的衍生物，如O-芐基或O-叔丁基二甲基甲硅烷基形式保護的異羥肟酸。
式(I)化合物的鹽包括可藥用鹽，例如由無機酸和有機酸衍生的酸加成鹽，如鹽酸鹽、氫溴酸鹽、對甲苯磺酸鹽、磷酸鹽、硫酸鹽、高氯酸鹽、乙酸鹽、三氟乙酸鹽、丙酸鹽、檸檬酸鹽、丙二酸鹽、琥珀酸鹽、乳酸鹽、草酸鹽、酒石酸鹽和苯甲酸鹽。
也可以與堿形成鹽。該鹽包括由無機堿或有機堿衍生的鹽，例如堿金屬鹽如鎂或鈣鹽，和有機胺鹽如嗎啉、哌啶、二甲胺或二乙胺鹽。
當本發明化合物中“保護的羧基”是酯化羧基時，它可以是代謝不穩定的式CO2R9酯，其中R9可以是乙基、芐基、苯乙基、苯丙基、α-或β-萘基、2，4-二甲基苯基、4-叔丁基苯基、2，2，2-三氟乙基、1-(芐氧基)芐基、1-(芐氧基)乙基、2-甲基-1-丙酰氧基丙基、2，4，6-三甲基芐氧基甲基或新戊酰甲基。
可通過本領域已知的任何適宜的方法和／或通過下列方法來制備通式(I)化合物。
應理解，如果需要式(I)的特定立體異構體，那么，可使用本文所描述的合成方法和適宜的純手性的起始物質和／或也許利用常規分離技術(例如HPLC)，從混合物拆分得到的異構體。
可通過下列方法制備本發明化合物。除非另外說明，在該說明書和下列式中，基團R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8、R9、B、W、X和Y如上所述。會理解，在任何反應開始前，存在于下文所描述的各種化合物中并且需要保留的官能團如氨基、羥基或羧基可能需要以被保護的形式存在。在該情況下，除掉保護基可能是某特定反應的最終步驟。對本領域技術人員來說，該官能團適宜的保護基是顯而易見的。特定的細節參見Greene等人的“有機合成中的保護基”，Wiley Interscience。
例如，可通過在適宜的溫度如80℃下，用無機酸如7MHCl處理，將式B-X-(CH2)m(CR1R2)n-CHOH-CN(II)化合物水解來制備式(I)化合物，其中W是CHOH并且Y是OH。
可通過在適宜的溶劑如NaHSO3水溶液中，將式B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-CHO(III)的醛與無機氰化物如氰化鉀反應來制備式(II)化合物。
可通過在適宜的溶劑如甲苯中，用還原劑如二異丁基鋁氫化物處理，將其中R10代表適宜的基團如甲基或乙基的式B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-CO2R10(IV)的酯還原來制備式(III)化合物。
通過用其中Z為離去基團(例如鹵素如溴，或烷基磺酸酯如甲磺酸酯)的烷基化試劑Z-(CH2)m-(CR1R2)n-CO2R10(V)將化合物B-SH烷基化，可以很容易地制備式(IV)化合物，其中X=S。很多式(V)和B-SH化合物是通過商業渠道獲得的，或者可通過本領域技術人員已知的標準化學過程，從通過商業渠道獲得的物質制備。
也可以按照Tetrahedron Lett．，1992，33，6003和J．Org．Chem．，1994，59，4364中所描述的方法，通過(i)與氰基亞甲基-三苯基正膦反應，(ii)用臭氧氧化，和(iii)水解三個步驟順序，從式(IV)化合物，其中R10=H開始制備式(I)化合物，其中W是C=0并且Y是OH。
也可以通過將化合物B-SH與H2CCR1CO2H型丙烯酸鹽(VI)反應來制備式(I)化合物，其中m=1，n=1并且R2=H。可通過Mannich反應(即在適宜的有機溶劑如1，4-二噁烷中與多聚甲醛和哌啶進行反應)，從通式為HO2C-CHR1-CO2H(VII)的二羧酸開始制備式(VI)化合物。該反應涉及可直接形成α，β-不飽和羧酸的消除脫羧步驟。
例如，可通過用式R1-Z(VIII)烷基化試劑，其中Z如上所述，將丙二酸二乙酯烷基化，然后在堿性條件下水解來制備式(VII)化合物。很多通式(VIII)烷基化試劑是通過商業渠道獲得的或者可通過本領域技術人員已知的方法，從通過商業渠道獲得的物質開始制備。
可通過將式B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-NHOR8(IX)化合物進行N-甲酰化來制備式(I)化合物，其中Y是H并且W是N-OR8。也可以通過將R8ONH2加到式B-SO2-CHCR1R2(X)乙烯砜中來制備式(IX)化合物，其中m=1，n=1并且X=SO2。該反應可在有機堿如三乙胺存在下，在適宜的有機溶劑如四氫呋喃中進行。可通過將式B-SO2-CH3(XI)砜與式R1COR2(XII)酮縮合來制備式(X)化合物。該反應適宜的條件是適宜的堿如在惰性溶劑如THF中的氫化鈉。很多砜(XI)和酮(XII)是已知的，或者可通過本領域技術人員已知的方法很容易地制備。
或者，可在涉及(i)將游離胺與醛反應得到適宜的亞胺，(ii)將所述亞胺與氧化劑如間-氯過苯甲酸反應得到相應的氧雜氮丙啶，和(iii)將氧雜氮丙啶用羥胺斷開得到目標式(IX)羥胺(例如，參見合成，1987，1115)的三步方法中，通過將式B-X-(CH2)m(CR1R2)n-NH2(XIII)胺進行N-氧化來制備式(IX)化合物。
可通過(當X是SO2并且B通過氮連接到X上時)將B與式Z-SO2-(CH2)m(CR1R2)n-NHR11(XIX)酰化試劑反應，或者(當X是S并且B通過碳連接到X上時)將式B-SH硫烷基化合物與式Z-(CH2)m(CR1R2)n-NHR11(XX)烷基化試劑反應來制備式(XIII)化合物，其中R11是適宜的可在這些轉化后除去的胺保護基(參見Greene等人的“有機合成中的保護基”，Wiley Interscience)。可通過依次將式(XX)化合物與式Q-SH化合物反應，其中Q是適宜的不穩定基團如乙酰基，然后例如，與氯和水反應制備式(XIX)化合物，其中Z是Cl。
式(XX)化合物是通過商業渠道獲得的或者可通過本領域技術人員已知的方法，從通過商業渠道獲得的物質制備。例如，可通過涉及(i)在惰性溶劑中，用適宜的試劑如硼烷將酸還原成式HOCH2CR1R2NHR11(XXlI)伯醇，和(ii)例如，通過在惰性溶劑中，在有機堿如三乙胺存在下與甲磺酰氯反應將伯醇轉化為離去基團的兩步方法，從式HO2CCR1R2NHR11(XXI)氨基酸開始制備化合物(XX)，其中m=1并且n=1，得到式(XX)化合物，其中Z是甲磺酸根。式(XX)化合物是已知的或者可通過已知的方法制備。
式(I)化合物或任何適宜的中間體也可以通過相同通式化合物的相互轉換來制備。因此例如，可通過將其中R1是C2-6鏈烯基的式(I)化合物氫化(在適宜的溶劑如醇，例如乙醇中用披鈀炭)來制備其中R1是C1-6烷基的式(I)化合物。例如，可通過在有機堿如三乙胺存在下，用草酰氯和二甲基亞砜氧化，從其中W是CHOH的化合物開始制備其中W是C=O的式(I)化合物。可通過本領域技術人員已知的標準化學方法，通過不制備或制備中間體異羥肟酰胺NHOR12，其中R12是適宜的保護基如芐基、叔丁基或叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)，從其中Y=OH的化合物開始制備其中Y=NHOH的式(I)化合物。
類似地，例如，可通過在適宜的溶劑如甲醇-水中，用Oxone_氧化，從相應的其中X=S的化合物開始制備其中X=SO2的式(I)、(IV)、(IX)、(XIX)化合物或任何其它適宜的中間體。
可根據構成組分物理化學的差異，用已知的方法，例如，通過色譜法、蒸餾法、分次結晶，或者如果需要或可能，通過在此情況下形成鹽，將所得到的終產品或中間體的任何混合物分離成為純的終產品或中間體。
本發明化合物顯示出體外抑制溶基質素s、膠原酶和明膠酶的活性。本發明化合物也顯示出體外抑制已知由金屬蛋白酶介導的膜脫落事件，例如α-APP、ACE、TGF-α、TNF-α、Fas配基、TNFR-I、TNFR-II、CD30、II-6R、CD43、CD44、CD16-I、CD16-II、葉酸受體、CD23或IL-1RII。
可通過使用適宜的酶抑制試驗，如WO-A-9805635中實施例A-M所述，通過PCT／GB98／03395中所描述的抑制CD23脫落的測定，或通過下列TNFRI脫落的測定來測定所述化合物的活性和選擇性。
通過使用下列方法來測定作為產生TNF RI抑制劑的通式(I)化合物的功效。將100μM試驗用抑制劑或其稀釋液在含5％CO2的環境下，與外周血單核細胞(PBMC)一起在37℃下孵育。按照標準方法，通過使用Ficoll，將PBMC從棕黃層中分離出來。將100μM試驗用抑制劑或其稀釋液在含5％CO2的環境下，與1×106／ml用LPS刺激的PBMC一起在37℃下孵育22小時。將細胞離心下來并利用通過商業渠道獲得的ELISA試劑盒(R＆D系統)測定上清液中的TNF RI。將存在0．1mM抑制劑或其稀釋劑的活性與不含抑制劑的對照的活性進行比較并將結果以產生50％抑制TNFRI的生產的抑制劑的濃度表示。
對于患有歸因于上述溶基質素疾病的病人(包括人和／或在乳牛場、肉或毛皮企業飼養的哺乳動物或寵物)來說，本發明也涉及其治療方法，并且特別涉及給予式(I)基質金屬蛋白酶抑制劑作為活性組分的治療方法。
因此，除了別的之外，本發明式(I)化合物可用于治療骨關節炎和類風濕性關節炎，和起因于這些基質金屬蛋白酶過度表達的疾病，所述金屬蛋白酶過度表達可在某些轉移性腫瘤細胞系中見到。
如上所述，式(I)化合物可用于人或獸醫中，因為它們具有TNF和MMPs抑制劑的活性。因此，另一方面，本發明涉及治療(指預防性治療)哺乳動物特別是人TNF和／或MMPs介導的疾病的方法，該方法包括給予所述哺乳動物有效量上述式(I)化合物或其可藥用鹽；和在人或獸醫中所使用的，特別是用于治療(指預防性治療)TNF和／或MMPs介導的疾病的式(I)化合物；和式(I)化合物在制備治療(指預防性治療)TNF和／或MMPs介導的疾病的藥物中的用途。
以上所提到的疾病包括炎性疾病、自身免疫性疾病、癌癥、心血管疾病、涉及組織破壞疾病如類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏松癥、神經變性、早老性癡呆、中風、結節性脈管炎、節段性回腸炎、潰瘍性結腸炎、多發性硬化、牙周炎、齒齦炎和那些涉及組織破壞的疾病如骨吸收、出血、血凝固、急性階段的反應(acute phase response)、噁病質和厭食、急性感染、HIV感染、發燒、休克狀態、移植物-宿主反應、皮膚病學疾病、外傷修復、牛皮癬、特應性皮炎、大皰性表皮松解、腫瘤生長、血管生成和由再次轉移引起的發病、眼科疾病、視網膜病、角膜潰瘍、再灌注損傷、偏頭痛、腦膜炎、哮喘、鼻炎、過敏性結膜炎、濕疹、過敏癥、再狹窄、充血性心衰、子宮內膜異位、動脈粥樣硬化、內硬化癥和阿斯匹林依賴性抗血栓形成。
式(I)化合物也可以用于治療骨盆炎性疾病(PID)、與年齡有關的斑變性和誘導癌癥的骨吸收。此外，它們可用于治療肺部疾病，例如選自囊纖維化、成年人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、閉塞性支氣管炎-構成的肺炎(bronchitis obliterans-organising pneumonia)(BOOP)、自發性肺纖維化(PIF)、彌漫性肺泡損害、肺朗格罕氏細胞肉芽腫病(pulmonary Langerhanms cell granulamatosis)、肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和慢性阻塞性肺炎(COPD)。
對于治療骨關節炎、類風濕性關節炎和例如，在某些轉移性腫瘤細胞系中見到的、起因于基質金屬蛋白酶過度表達的疾病，或者由所述金屬蛋白酶或增加的TNF介導的其它疾病來說，式(I)化合物可以以含無毒可藥用載體、助劑和賦形劑的劑量單位制劑形式，通過口服、局部、非腸道、通過吸入噴霧或通過直腸給予。本文所使用的術語“非腸道的”包括皮下注射、靜脈內、肌肉內、胸骨內注射或輸液技術。除溫血動物如小鼠、大鼠、馬、牛、羊、狗、貓等的治療外，本發明化合物對人的治療是有效的。
含活性組分的藥物組合物可以以適用于口服應用的形式存在，所述形式如片劑、錠劑、糖錠劑、水性或油性懸浮液、可分散的粉劑或顆粒劑、乳濁液、硬或軟膠囊劑、或糖漿劑或酏劑。可按照本領域已知的制備藥物組合物的任何方法來制備口服應用的組合物并且所述組合物可包含一種或多種選自甜味劑、矯味劑、著色劑和防腐劑的賦形劑以便于提供在藥學上講究的和可口的制劑。片劑包含活性組分和適用于制備片劑的無毒可藥用賦形劑混合物。例如，這些賦形劑可以是惰性稀釋劑如碳酸鈣、碳酸鈉、乳糖、磷酸鈣或硫酸鈉；制粒和崩解劑如玉米淀粉或藻酸；粘合劑如淀粉、明膠或阿拉伯膠和潤滑劑如硬脂酸鎂、硬脂酸或滑石粉。所述片劑可以是未包衣的或者它們可通過已知的技術包衣以便延遲在胃腸道中的崩解和吸收并因此提供在較長一段時間內的持續作用。例如，可使用時間延遲材料如單硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯。也可以通過美國專利4，256，108；4，166，452和4，265，874中所描述的技術將它們包衣，形成控釋的滲透治療片。
口服應用的制劑也可以以其中活性組分與惰性稀釋劑如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土混合的硬明膠膠囊劑形式存在，或者以其中活性組分與水或油性介質如花生油、液體石蠟或橄欖油混合的軟明膠膠囊劑形式存在。
水性懸浮液包含活性組分和適用于制備水性懸浮液的賦形劑混合物。所述賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉、甲基纖維素、羥丙基甲基纖維素、藻酸鈉、聚乙烯吡咯烷酮、西黃耆膠和阿拉伯膠；分散劑或潤濕劑可以是天然存在的磷脂，例如卵磷脂，或烯化氧與脂肪酸的縮合物如聚氧乙烯硬脂酸鹽，或氧化乙烯與長鏈脂肪醇的縮合物，例如十七烷乙烯氧基十六醇，或氧化乙烯與部分脂肪酸和己糖醇脫水物形成的酯的縮合物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。水性懸浮液也可以包含一種或多種防腐劑，例如對羥苯甲酸乙酯或丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種矯味劑和一種或多種甜味劑如蔗糖或糖精。
油性懸浮液可通過將活性組分懸浮在植物油如花生油、橄欖油、芝麻油或椰子油，或礦物油如液體石蠟中制備。所述油性懸浮液可包含增稠劑如蜂蠟、固體石蠟或鯨蠟醇。可加入如上述提到的那些甜味劑和矯味劑以便提供可口的口服制劑。可將這些組合物通過加入抗氧化劑如抗壞血酸防腐。
適用于通過加入水來制備水性懸浮液的可分散粉劑和顆粒劑提供活性組分和分散劑或潤濕劑、懸浮劑和一種或多種防腐劑的混合物。適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑可作為例證，例如也可以存在甜味劑、矯味劑和著色劑。
本發明藥物組合物也可以以水包油乳劑形式存在。油相可以是植物油，例如橄欖油或花生油，或者礦物油，例如液體石蠟或其混合物，適宜的著色劑可以是天然存在的樹膠，例如阿拉伯膠或西黃耆膠、天然存在的磷脂，例如大豆、卵磷脂和由脂肪酸和己糖醇的脫水物產生的酯或部分酯，例如脫水山梨糖醇單油酸酯和所述部分酯和氧化乙烯的縮合產物，例如聚氧乙烯脫水山梨糖醇單油酸酯。所述乳劑中也可以包含甜味劑和矯味劑。
糖漿劑和酏劑可與甜味劑，例如甘油、丙二醇、山梨糖醇或蔗糖一起配制。所述制劑中也可以包含潤藥、防腐劑、矯味劑和著色劑。該藥物組合物可以以適宜的可注射水性或油性懸浮液形式存在。可按照已知的技術，通過使用上述提到的適宜的分散劑或潤濕劑和懸浮劑來配制該懸浮液。滅菌可注射制劑也可以是在無毒可非腸道使用稀釋劑或溶劑中形成的滅菌可注射溶液或懸浮液，例如在1，3-丁二醇中形成的溶液。可使用的適宜的載體或溶劑是水、林格氏溶和等滲氯化鈉溶液。另外，滅菌的不揮發油通常用作溶劑或懸浮介質。為此，可使用任何刺激性小的不揮發油，包括合成的單甘油酯和二甘油酯。另外發現，脂肪酸如油酸用于可注射制劑中。
本發明式(I)化合物也可以以直腸給藥的栓劑形式給予。可通過將藥物與常溫下為固體，而在直腸溫度下為液體并因此在可直腸中熔化以便釋放藥物的適宜的非刺激性賦形劑混合來制備這些藥物組合物。適宜的材料是椰子油和聚乙二醇。
對于局部應用來說，可使用包含式(I)化合物的霜劑、軟膏劑、凝膠劑、溶液劑或懸浮液等。就本說明書的目的而言，局部應用包括漱口水和含漱劑。
每天每公斤體重大約0．05mg-140mg的劑量水平用于治療上述疾病(每天每個病人大約2．5mg-7g)。例如，可通過給予每天每公斤體重大約0．01-50mg劑量的化合物(每天每個病人大約0．5mg-3．5g)來有效地治療炎癥。
可與載體物質合并用于制備單劑量形式的活性組分的量將根據所治療宿主和給藥的特定方式改變。例如，用于口服給予人的制劑可在總組合物的大約5％-95％范圍變化。劑量單位形式通常將包括大約1mg-500mg活性組分。
然而應理解，任何特定病人的特定劑量將依賴于各種因素，包括所使用特定化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、給藥途徑、排泄速度、合并用藥和所治療特定疾病的嚴重性。
下列實施例用于說明本發明。下列縮寫是適用的DMF是二甲基甲酰胺；RT是室溫；THF是四氫呋喃。中間體12-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊酸按照WO-A-9805635中所描述的方法制備，得到無色固體(2．5g)。中間體22-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊酸甲酯當使用成套的重氮甲烷時，將反應容器中加入氫氧化鉀(2．50g)、乙醇(5ml)和水(4ml)，并將該混合物在65-70℃的水浴中加熱。將diazald(2．50g)的乙醚(25ml)溶液滴加到反應容器中(小心地)，并在用二氧化碳／乙腈冷卻的汽水分離器中收集餾出物。一經加完后，將添加diazald的燒瓶用乙醚(2×1ml)沖洗，將沖洗液也加到反應容器中，直至餾出物是無色的。然后，將如此收集到的淡黃色重氮甲烷溶液小心地加到攪拌下、冰冷卻的中間體1(2．00g)的四氫呋喃(25ml)溶液中。將該混合物在冰中攪拌1小時，然后將其溫熱至室溫并用氮清洗直至無色。將該溶液用幾滴乙酸處理，除掉痕量的重氮甲烷，并真空濃縮至干，得到標題化合物(2．23g，100％)的無色油狀物。TCL Rf0．67(50％己烷／含有痕量乙酸的乙酸乙酯)。中間體32-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊醛在大約45分鐘的時間內，通過注射器將1．5M二異丁基鋁氫化物的甲苯溶液(7．5ml)滴加到攪拌下的中間體2(2．82g)的無水甲苯溶液(30ml)中，同時確保溫度保持在-65℃以下。將該混合物在該溫度下再保持45分鐘，然后，滴加甲醇(5ml)，再滴加1M鹽酸(4ml)。溫熱至室溫后，加入乙醚(25ml)和1M鹽酸(45ml)，分離，將水相用乙醚(2×25ml)提取，干燥(硫酸鎂)并真空濃縮，得到無色油狀物(2．63g)。通過在硅膠上色譜層析純化，用3％乙醚／二氯甲烷作為洗脫劑，得到標題化合物(1．84g，71％)的無色油狀物。
TLC Rf0．47(3％乙醚／二氯甲烷)MS 364(M+NH4+)中間體41-氰基-2-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-5-苯基戊醇在水(10ml)和乙醇(2ml)中，將中間體3(1．724g)和偏亞硫酸氫鈉(1．703g)一起劇烈攪拌，30分鐘后，將所產生的懸浮液用(小心地)氰化鉀(0．486g)的水溶液(10ml)處理。2小時后，將該混合物用乙醚(2×25ml)提取，并將合并的提取液用水920ml)洗滌，干燥(硫酸鎂)并濃縮，得到標題化合物(1．463g，79％)的無色油狀物。
TLC Rf0．24(3％乙醚／二氯甲烷)。中間體54-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-3-氧-7-苯基-2-(亞三苯膦基)庚腈在0℃攪拌下，將草酰氯加到中間體1(2．00g)的二氯甲烷(50ml)和DMF(1滴)溶液中。在0℃下連續攪拌15分鐘，然后在室溫下攪拌45分鐘。將溶劑真空蒸發掉。將殘渣溶解在二氯甲烷(10ml)中并在0℃氮環境下加到亞三苯正膦基乙腈(1．84g)和雙三甲基乙酰胺(1．68g)在二氯甲烷(80ml)的溶液中。在0℃下連續攪拌10分鐘，然后，在室溫下攪拌3小時。將反應混合物用二氯甲烷(100ml)稀釋并用水(3×50ml)、氫氧化鈉溶液(0．5M；50ml)、水(2×50ml)、鹽水洗滌并干燥(硫酸鎂)。過濾、將溶劑蒸發并將殘渣通過硅膠柱色譜層析純化，用含痕量乙酸的1∶1己烷／乙酸乙酯混合物洗脫，得到標題化合物(1．24g，35％)的無色泡沫樣物質。
TLC Rf0．32(1∶1己烷／乙酸乙酯，痕量乙酸)。中間體6甲磺酸2S-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁酯將在二氯甲烷(100ml)中的L-Boc-Valinol(5g)在冰浴上冷卻，并滴加三乙胺(3．8ml)和甲磺酰氯(2．0ml)將該冷卻的溶液攪拌2小時，然后用鹽水和水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物(6．2g，95％)的無色固體。TLC Rf0．75(乙醚)。中間體7硫代乙酸S-(2S-叔丁氧基羰基氨基-3-甲基-丁基)酯在室溫下，將中間體6(6．0g)的二甲基甲酰胺(50ml)溶液與硫代乙酸鉀(4．0g)一起攪拌18小時。將所得到的粘稠的懸浮液用水稀釋，用乙醚(2×100ml)提取并將溶劑用水、碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物(5．2g，88％)的米色固體。
TLC Rf0．43(1∶1乙醚／己烷)。中間體8(1S-氯磺酰基甲基-2-甲基丙基)氨基甲酸叔丁基酯在0℃下，將氯氣通入中間體7(2．0g)的水(50ml)和二氯甲烷(50ml)溶液中20分鐘，然后，將該懸浮液劇烈攪拌20分鐘。將兩相分離并將有機層用冰冷的水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物(2．20g，100％)的無色固體。
TLC Rf0．35(1∶1乙醚／己烷)。中間體9{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}氨基甲酸叔丁基酯將4-氯苯基哌嗪二鹽酸鹽(2．0g)和三乙胺(3．3ml)的二氯甲烷(100ml)懸浮液攪拌10分鐘，然后在冰上冷卻并滴加中間體8的溶液。將該混合物劇烈攪拌3小時，然后用水、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水洗滌。然后將有機層用用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物(2．50g，73％)的無色結晶固體。TLC Rf0．63(乙醚)。中間體10 1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙胺將中間體9(2．50g)的二氯甲烷(60ml)溶液用三氟乙酸(30ml)處理，并將該混合物攪拌2小時。然后將該混合物蒸發至干并與二氯甲烷和己烷共沸。將殘渣溶解在水(100ml)中并將該溶液用乙醚洗滌。將水層用48％的氫氧化鈉水溶液堿化并將得到的懸浮液用乙酸乙酯(3×100ml)提取。將溶劑用鹽水洗滌，用硫酸鎂干燥并蒸發，得到標題化合物(1．85g，95％)的無色固體。TLC Rf0．15(乙醚)。中間體11{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-(4-甲氧基亞芐基)胺在室溫下，將中間體10(1．8g)和對甲氧基苯甲醛(1．2ml)的甲醇(100ml)溶液與固體碳酸鈉(2g)一起攪拌18小時。將懸浮液過濾并將濾液蒸發，與乙酸乙酯(200ml)一起研磨。將該混合物過濾并將濾液蒸發得到標題化合物(2．50g，100％)的粘性淡黃色固體。
TLC Rf0．54(乙醚／己烷1∶2)。中間體12 1-(4-氯苯基)-4-{2S-[3-(4-甲氧基苯基)氧雜氮丙啶(oxaziridin)-2-基]-3-甲基丁烷-1-磺酰基}哌嗪將間-氯過苯甲酸(1．2g)的二氯甲烷溶液用硫酸鎂干燥，然后在-10℃下，用30分鐘的時間，滴加到中間體11(2．5g)的無水二氯甲烷溶液中。將該混合物攪拌2小時，然后用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和鹽水洗滌，然后用硫酸鎂干燥并蒸發，得到產品(2．50g，95％)的粘性油狀物。
TLC Rf0．34(2∶1己烷／乙醚)。中間體13 N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-羥胺在室溫下，將羥胺鹽酸鹽(2．0g)加到中間體12(2．5g)的甲醇(50ml)溶液中。將該溶液攪拌過夜，然后真空蒸發并將殘渣溶解在水中并用乙醚(2×50ml)洗滌。將水層用固體碳酸氫鈉堿化，然后用乙酸乙酯(2×50ml)提取并蒸發，得到粗品羥胺(1．2g，70％)，該粗品不必進一步純化即可使用。TLC Rf0．20(乙酸乙酯)。實施例1 2-羥基-3-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-6-苯基己酸將中間體4(1．443g)與7M鹽酸(30ml)一起加熱回流2小時。然后將該混合物冷卻并用二氯甲烷(2×20ml)提取。然后將二氯甲烷提取物濃縮至20ml，用乙醚(100ml)稀釋，并用1M碳酸鈉溶液(2×10ml)提取。將合并的堿性提取物用乙酸乙酯(10ml)洗滌，用12M鹽酸酸化，并用二氯甲烷(2×15ml)提取。然后將二氯甲烷提取物用水(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)并還原得到標題化合物的灰白色固體(0．888g，59％)。TLC Rf0．35(5％甲醇／二氯甲烷)MS410(M+NH4+)實施例2 3-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-氧-6-苯基己酸甲酯在-78℃攪拌下，向中間體5(330mg)的二氯甲烷／甲醇(7∶3，10ml)溶液中導入臭氧直到產生持續的藍色。將氮氣通入該溶液中直至其無色，然后將其放置到室溫。在真空除去溶劑前，連續攪拌30分鐘并將殘渣通過在硅膠柱上色譜層析純化，用己烷／乙酸乙酯(2∶1)洗脫，得到標題產品的白色固體(89mg，43％)。m．p．95℃。
TLC Rf0．31(2∶1己烷／乙酸乙酯)。實施例3 3-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-氧-6-苯基己酸在攪拌下，向在冰鹽浴中實施例2(47mg)的二噁烷(5ml)溶液中加入氫氧化鋰(24mg)的水溶液(2ml)。在用水(30ml)稀釋和用二氯甲烷(2×10ml)洗滌前連續攪拌90分鐘。將水層酸化(2MHCl)并用乙酸乙酯(2×10ml)提取。將合并的乙酸乙酯提取液用水(2×10ml)、鹽水(10ml)洗滌并干燥(硫酸鎂)。過濾，將溶劑蒸發掉并將殘渣通過硅膠柱色譜層析純化，用己烷／乙酸乙酯／乙酸(1∶1∶0．002)洗脫，得到標題化合物的無色油狀物(30mg；67％)。
TLC Rf0．36(1∶1己烷／乙酸乙酯和0．2％的乙酸)。
MS 390(M+)。實施例4N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-N-羥甲酰胺將在THF(50ml)、甲酸乙酯(2ml)和三乙胺(1ml)混合物中的中間體13(1．2g)攪拌回流3小時。然后將溶劑真空蒸發掉并將殘渣通過在硅膠上閃式柱色譜層析純化，用5％甲醇／二氯甲烷洗脫，得到標題化合物(0．15g，11％)的無色固體。TLC Rf0．37(5％甲醇／二氯甲烷)。MS 290(MH+)。
權利要求
1．利用一種化合物來制備用于治療或預防與基質金屬蛋白酶有關的疾病或由TNFα或涉及L-選擇蛋白、CD23、TNF受體、IL-1受體或IL-6受體脫落的酶介導的疾病的藥物的用途，其中所述化合物是式(I)化合物、其鹽、溶劑化物、水合物、N-氧化物、或其保護的氨基、保護的羧基或保護的異羥肟酸衍生物B-X-(CH2)m-(CR1R2)n-W-COY(I)其中m=0-2；n=1-2，前提條件是當m=0時，n=2；X是S(O)0-2；Y是H、OH或NHOH；W是C=O或CHOH，或者當Y是H時，W可另外是N-OR8；R1是H或下列基團(任選地由R7取代的)，所述基團選自C1-6烷基、C2-6鏈烯基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、環烷基和C1-6烷基-環烷基；并且R2是H或C1-6烷基，條件是(CR1R2)n不是(CH2)n；或者CR1R2是任選地由R7取代的或者下列基團(任選地由R7取代的)取代的環烷基或者雜環烷基環，所述基團選自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基和C1-6烷基-雜芳基；B是C1-6烷基-芳基、C1-6烷基、環烷基、C1-6烷基-環烷基、環烯基、雜環烯基、C1-6烷基-雜芳基、雜環烷基、C1-6烷基-雜環烷基、芳基或雜芳基，所述任一基團都可以是任選地由下列取代基取代的，所述取代基選自R3、C1-6烷基-R3、C2-6鏈烯基-R3、芳基(任選地由R3取代的)、芳基-C1-6烷基-R3、C1-6烷基-芳基(任選地由R3取代的)、C1-6烷基-雜芳基(任選地由R3取代的)、芳基-C2-6鏈烯基-R5、雜芳基(任選地由R3取代的)、雜芳基-C1-6烷基-R3、環烷基(任選地由R3取代的)，或雜環烷基(任選地由R3取代的)；R3是C1-6烷基，鹵素、CN、NO2、N(R4)2、OR4、COR4、C(=NOR6)R4、CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6或SO2N(R4)2；R4是H或下列基團，所述基團選自C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基、C1-6烷基-雜芳基、環烷基、C1-6烷基-環烷基、雜環烷基和C1-6烷基-雜環烷基，其中所述基團是任選地由R6、COR6、S(O)0-2R6、CO2R6、OR6、CONR8R6、NR8R6、鹵素、CN、SO2NR8R6或NO2取代并且對于各種情形的N(R4)2來說，R4是相同的或不同的，或者N(R4)2是任選地由R6、COR6、S(O)0-2R6、CO2R6、OR6、CONR8R6、NR8R6、鹵素、CN、SO2R8R6或NO2取代的雜環烷基；R5是COR4、CON(R4)2、CO2R6或SO2R6；R6是C1-6烷基、芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基；R7是OR4、COR4、CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6、SO2N(R4)2、鹵素、CN或環二酰亞胺基(任選地由R8取代的)；并且R8是H或C1-6烷基。
2．權利要求1的用途，其中R1是任選地取代的C1-6烷基、C1-6烷基-雜芳基，或C1-6烷基-雜環烷基；或者CR1R2形成所述任選地取代的環。
3．權利要求1或2的用途，其中B環烷基、雜環烷基、芳基或雜芳基，所述任一基團都可以是任選地由選自R3、芳基(任選地由R3取代的)和雜芳基(任選地由R3取代的)的取代基取代的。
4．上述任一權利要求的用途，其中R3是OR4或COR4。
5．上述任一權利要求的用途，其中R4是任選地取代的芳基、C1-6烷基-芳基、雜芳基或C1-6烷基-雜芳基。
6．上述任一權利要求的用途，其中R7是CO2R8、CON(R4)2、NR4R5、S(O)0-2R6、SO2N(R4)2或任選地取代的環二酰亞胺基。
7．上述任一權利要求所定義的式I化合物，其中X是SO或SO2。
8．權利要求7的化合物，其中X是SO2。
9．權利要求8的化合物，是2-羥基-3-[(4-甲氧基苯磺酰基)甲基]-6-苯基己酸。
10．權利要求8的化合物，是3-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-氧-6-苯基己酸甲酯或3-(4-甲氧基苯磺酰基甲基)-2-氧-6-苯基己酸。
11．權利要求8的化合物，是N-{1S-[4-(4-氯苯基)哌嗪-1-磺酰基甲基]-2-甲基丙基}-N-羥基甲酰胺。
12．權利要求7-10的任一化合物，以單一對映體或非對映體形式存在。
13．用于治療的藥物組合物，它包含上述任一權利要求中所定義的化合物和可藥用稀釋劑或載體。
14．權利要求1-6的任一用途，其中所述化合物是權利要求7-12的任一化合物。
15．權利要求1-6和14的任一用途，其中所述疾病選自癌癥、炎癥和炎性疾病、組織變性、牙周病、眼科疾病、皮膚病、發燒、心血管疾病、出血、凝固、和急性階段的反應、噁病質、厭食、急性感染、HIV感染、休克狀態、移植物-宿主反應、自身免疫性疾病、再灌注損傷、腦膜炎、偏頭痛、和阿斯匹林依賴性抗血栓形成。
16．權利要求1-6和14的任一用途，其中所述疾病選自腫瘤生長、血管生成、腫瘤侵入和蔓延、轉移瘤、噁性腹水和噁性胸膜積液。
17．權利要求1-6和14的任一用途，其中所述疾病選自腦局部缺血、局部缺血性心臟病、類風濕性關節炎、骨關節炎、骨質疏松癥、哮喘、多發性硬化、神經變性、早老性癡呆、動脈粥樣硬化、中風、脈管炎、節段性回腸炎和潰瘍性結腸炎。
18．權利要求1-6和14的任一用途，其中所述疾病選自角膜潰瘍、視網膜病和外科創傷愈合。
19．權利要求1-6和14的任一用途，其中所述疾病選自牛皮癬、特應性皮炎、慢性潰瘍和大皰性表皮松解。
20．權利要求1-6和14的任一用途，其中所述疾病選自牙周炎和齦炎。
21．權利要求1-6和14的任一應用，其中所述疾病選自鼻炎、過敏性結膜炎、濕疹和過敏癥。
22．權利要求1-6和14的任一應用，其中所述疾病選自再狹窄、充血性心衰、子宮內膜異位、動脈粥樣硬化和內硬化。
23．權利要求1-6和14的任一應用，其中所述疾病選自骨盆炎性疾病(PID)、與年齡有關的斑變性和癌癥誘導的骨吸收。
24．權利要求1-6和14的任一應用，其中所述疾病選自肺病。
25．權利要求24的應用，其中所述疾病選自囊纖維化、成年人呼吸窘迫綜合征(ARDS)、肺氣腫、閉塞性支氣管炎-構成的肺炎(BOOP)、自發性肺纖維化(PIF)、彌漫性肺泡損害、肺朗格罕氏細胞肉芽腫病、肺淋巴管平滑肌瘤病(LAM)和慢性阻塞性肺炎(COPD)。
全文摘要
本發明涉及通式(Ⅰ)B－X－(CH
文檔編號A61P37/00GK1289322SQ9980249
公開日2001年3月28日 申請日期1999年1月29日 優先權日1998年1月30日
發明者J·G·蒙塔那, A·D·巴克斯特, D·A·歐文 申請人:達爾文發現有限公司