專利名稱：：選擇的含環胺側鏈的四環四氫呋喃衍生物的制作方法
技術領域：
：本發明涉及對血清素受體，特別是5-HT2A和5-HT2C受體，和對多巴胺受體，特別是多巴胺D2受體，具有結合親和性的含有一個環胺側鏈的新的取代的四環四氫呋喃衍生物，含有才艮據本發明的該化合物的藥物組合物，其作為藥物的應用，特別是在預防和/或治療多種精神和神經障礙，尤其是某些精神病、心血管病和胃動力學障礙方面的應用，以及它們的制備方法。
背景技術：
：1997年10月23日公布的WO97/38991(JanssenPharmaceuticaN.V.)公開了可以作為治療藥物用于治療或預防CNS障礙、心血管病或胃腸障礙的取代的四環四氛呋喃衍生物。特別是，該化合物顯示出對血清素5-HT2受體，尤其是對5-HT2A和5-HT2c受體的親和性。1999年4月22日公布的WO99/19317(JanssenPharmaceuticaN.V.)公開了在二苯并氮雜萆、二苯并氧雜萆、二苯并硫雜萆或二苯并化合物可用于治療或預防CNS障礙、心血管病或胃腸障礙，并且顯示出起作用比WO97/38991中公開的化合物更快。2003年6月12日/>布的WO03/048146(JanssenPharmaceuticaN.V.)和2003年6月12日/>布的WO03/048147(JanssenPharmaceuticaN.V.)公開了從單一的對映異構純的前體出發，制備立體化學純形式的反式和順式稠合的3,3a,8,12b-四氫-2H-二苯并[3,4:6,7]環庚三烯并[l,2-b]呋喃衍生物的四種非對映體的每一種的方法。WO03/048146的化合物顯示出對5-H丁2受體，特別是5-HT2A和5-HT2C受體的親和性。WO03/048147的化合物顯示出對血清素5-HT2A、5-HT2C和5-HT7受體，H廣受體(pIC5Q=7.15-7.89),D2和/或D3受體和去曱腎上腺素重攝取轉運蛋白(pIC50=6.03-7.34)的親和性。后面兩份出版物公開的化合物不含有環胺側《連。2003年5月15日/>布的WO03/040122(JanssenPharmaceuticaN.V.)/:開了WO97/38991和WO99/19317中的化合物的扁桃酸鹽。該鹽被出乎意料地發現在高溫和高相對濕度下比WO97/38991和WO99/19317中公開的化合物更穩定。發明概述本發明的目的是提供WO出版物WO97/38991和WO99/19317中的四環四氫吹喃書f生物的新的類似物，它們與該WO出版物中乂^開的化合物相比，具有優越的藥理型式。這一目的通過式(I)的本發明新化合物、其可藥用的酸或堿加成鹽、立體化學異構形式、N-氧化物形式和季銨鹽得以實現<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(I)其中W是氫，卣素或C"烷氧基；W是氫或氰基；和a)X是O或S;和A是一個式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(a-1)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(a-2)<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>(a-3)其中m是等于0、1、2或3的整數；RS和R"各自獨立地是氫，C^烷基或芳基；W是氫，Cw烷基，d—6烷基羰基，d—6烷基羰氧基烷基，d—6烷氧基羰基，芳基，或是被選自羥基，C!—6烷氧基，C^烷基羰氧基和芳基的一個或多個取代基取代的Cw烷基；或者b)X是CH2;和A是以上的式(a-2)或(a-3)基團，其中m是等于0、1、2或3的整數；尺3和！14各自獨立地是氳或Cw烷基；RS是氫，C2-6烷基，Cw烷基羰基，C"烷基羰氧基烷基，C^烷氧基羰基，或是被選自羥基和芳基的一個或多個取代基取代的C"烷基，條件是不包括2-羥乙基；和芳基是苯基，或是被選自卣素、羥基、Cw烷基和卣甲基的1、2或3個取代基取代的苯基。沖艮據本發明的化合物，其結構特征是在2-位存在一個環胺側鏈。業已發現，這一側鏈的存在使化合物具有對于D2受體的強有力的親和性，這是上述WO申請WO97/38891和WO99/19317中的化合物不具備的活性，使得本發明化合物特別適用于治療精神病，例如躁狂、興奮、敵對行為和精神分裂的陽性癥狀。相反，本發明化合物對于去曱腎上腺轉運蛋白(NET)重攝取沒有任何明顯的活性，這表明它們不具有可用的抗抑郁活性。當為某種治療型式選擇化合物時，這種抗抑郁活性的缺乏可能有利，特別是因為該化合物還對5-HT2A和5-H丁2c受體具有親和性。在以上WO出版物中未曾提到或建議本發明化合物的這樣一種活性型式。更具體地說，本發明涉及一種本發明通式(I)化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式和季銨鹽，其中!^是鹵素；R2是氫；芳基是苯基，或是被卣素或卣曱基取代的苯基。特別是，本發明涉及一種通式(I)化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式和季銨鹽，其中X是O或S;A是以上式(a-l)、(a-2)或(a-3)的基團，其中m是等于1或2的整數；W和R"皮此獨立地是氫或芳基；R"是Cw烷基或是被羥基取代基取代的C"6烷基。特別優選的本發明化合物包括與本申請中，特別是下面表l中標記的與No.5、12、17、27、28、29、34、35、36、39、44和44相應的石成性化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式和季銨鹽。更具體地說，它涉及符合下述的結構式(1-1)至(1-12)中之一的化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式和季銨鹽(I-l)(I-2)(1-4)(1-5)(I陽3)(1-6)(1-7)(1-8)(1-9)(1-10)(1-11)(1-12)發明詳述在本申請的范圍內，烷基被定義為有1-6個碳原子，或者如果另外指明，2-6個碳原子的一價直鏈或支鏈的飽和烴基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、l-甲基丙基、1,1-二甲基乙基、戊基、己基；烷基還定義了一種有3-6個碳原子的一價環狀飽和烴基，例如環丙基、曱基環丙基、環丁基、環戊基和環己基。除非另外指明，烷基的定義還包括在一個或多個碳原子上被一個或多個苯基、面素、氰基、氧、羥基、曱酰基和氨基任選取代的烷基，例如羥烷基，特別是鞋甲基和羥乙基，以及多卣烷基，特別是二氟曱基和三氟曱基。在本申請的范圍內，卣素是氟、氯、溴和碘的通稱。在本申請的范圍內，"根據本發明的化合物"是指符合通式(I)的化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物和季銨鹽。可藥用的鹽被定義為包括式(I)化合物能夠形成的具有治療活性的無毒的酸加成鹽形式。該鹽可以通過用合適的酸處理石成形式的式(I)化合物得到，所述的酸的實例包括無機酸，例如氫卣酸，特別是鹽酸，氳溴酸，石克酸，硝酸和磷酸；有才幾酸，例如乙酸，羥基乙酸，三氟乙酸，丙酸，乳酸，丙酮酸，草酸，丙二酸，丁二酸，馬來酸，扁桃酸，富馬酸，蘋果酸，酒石酸，檸檬酸，甲磺酸，乙磺酸，苯磺酸，對甲苯磺酸，環己烷氨基石黃酸，水楊酸，對氨基水楊酸，雙羥萘酸和扁一兆酸。優選的鹽是得自三氟乙酸(C2HF3〇2,三氟乙酸鹽)，草酸(。2&02,草酸鹽)和扁桃酸(C6H5C203H3,扁桃酸鹽)。反過來，該鹽形式可以用合適的石咸處理，轉化成游離形式。在本申請范圍內使用的加成鹽一詞還包括式(I)化合物及其鹽能夠形成的溶劑化物，這些溶劑化物的實例是水化物和醇化物。式(I)化合物的N-氧化物形式意味著包括其中一個或幾個氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物，尤其是其中一個或多個叔氮(特別是帶有R1和W取代基的叔氮)被N-氧化的那些N-氧化物。這樣的N-氧化物容易由不具任何發明技能的技術人員得到，它們是式(I)化合物的明顯的替代物，因為這些化合物是在人體攝入后通過氧化形成的代謝物。正如一般所知道的，氧化通常是藥物代謝中涉及的第一步(TextbookofOrganicMedicinalandPharmaceuticalChemistry,1977,pp70_75)。同樣還知道，化合物的代謝物形式也能夠代替化合物本身對人施用，效果大致相同。本發明的化合物具有至少一個可被氧化的氮(叔胺部分)。因此在人體代謝中非常可能形成N-氧化物。式(I)化合物可以按照本領域已知的將三^介氮轉化成其N-氧化物形式的方法轉化成相應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常通過式(I)起始物與合適的有機或無機過氧化物反應進行。合適的無機過氧化物包括，例如，過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物，如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物包括過氧酸，例如，過氧苯甲酸或卣代過氧苯曱酸，如3-氯過氧苯曱酸)，過氧鏈烷酸(如過氧乙酸)，烷基氬過氧化物(如叔丁基氫過氧化物)。合適的溶劑是，例如，水、低級鏈烷醇(如乙醇等)、烴類(如曱苯)、酮類(如2-丁酮)、卣化爛類(如二氯曱烷)，以及這些溶劑的混合物。式(I)化合物的季銨鹽定義為能通過式(I)化合物的堿性氮與合適的季銨化試劑之間的反應形成的化合物，季銨化試劑的實例包括任選取代的烷基卣化物、芳基卣化物或芳基烷基卣化物，特別是曱基橫和千基石典。也可以使用具有良好的離去基團的其它反應物，例如三氟甲磺酸烷基酯，甲磺酸烷基酯和對甲苯磺酸烷基酯。季銨鹽有至少一個帶正電的氮。可藥用的反離子包括氯、溴、碘、三氟乙酸根和乙酸根離子。本發明還包括在體內降解產生本發明化合物的本發明藥理活性化合物(特別是式(I)化合物)的衍生化合物(常稱作"前藥")。前藥在靶受體處的效力通常(但不總是)低于它們降解成的化合物。當所中用。例如，中意的:合物可能溶解度很小，^過粘膜上皮的轉k很差，或者具有不理想的短的血漿半壽期。關于前藥的進一步討論可以在以下文獻中查到V.J.Etal.,"Prodrugs",DrugDeliverySystems,1985,pp.112-176,andDrugs,1985，29,pp.455-473。本發明的藥理活性化合物的前藥形式一般是具有酯化或酰胺化的酸性基團的式(I)化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，N-氧化物形式或季銨鹽。這種酯化的酸性基團包括式-COORX基團，其中RX是d-6烷基、苯基、芐基或以下基團之一酰胺化基團包括式-CONRyRZ基團，其中Ry是H、d-6烷基、苯基或千基，RZ是-OH、H、Cw烷基、苯基或千基。具有氨基的本發明化合物可以與酮或醛，例如甲醛，衍生形成Manmch石咸。該石威可以按照一般動力學在水溶液中水解。此前使用的術語"立體化學異構形式"定義為式(I)化合物可能具有的所有可能的異構體形式。除非另外說明或者指出，化合物的化學名稱代表了所有可能的立體化學異構形式的混合物，該混合物包括基本分子結構的所有非對映體和對映體。更具體地說，立體結構產生中心可以有R或S構型；在二價的環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式或反式構型。含雙鍵的化合物可在該雙鍵處具有E或Z型立體化學結構。式(I)化合物的立體化學異構形式顯然要被包括在本發明的范圍之內。按照CAS命名規則，當一個分子中存在兩個絕對構型已知的立體結構產生中心時，對于最低編號的手性中心用R或S表示(根據Cahn-Ingold-Prelog順序規則),即參考中心。11*和5*各表示絕對構型未被確定的光學純立體異構源中心。如果使用"ot"和"p":在具有最低環數的環系中的不對稱碳原子上最優先取代基的位置，總是任意地處在由該環系決定的平均平面的"a"位。環系中其它不對稱碳原子上的最優先取代基(式(I)化合物中為氫原子)相對于參考原子上的最優先取代基的位置，如果是處在該環系決定的平均平面的同一側，被稱為"a",如果是處在該環系決定的平均平面的另一側，則稱為"P"。在本申請的范圍內，本發明化合物固有地規定包括其化學元素的同位素混合物。在本申請的范圍內，化學元素，特別是涉及式(I)化合物提到的化學元素，包括該元素的所有同位素和同位素混合物，無論是天然存在的或是合成的，具有天然豐度的或是處在同位素富集形式的。特別是，當提到氫時，指的是&、2H、3H及其混合物；當提到碳時，指的是"C、12C、13C、"C及其混合物；當提到氮時，指的是"N、14N、"N及其混合物；當提到氧時，指的是140、150、16〇、170、180及其混合物；而當提到氟時，指的是"F,"F及其混合物。因此，本發明的化合物固有地包括具有一種或多種元素的一種或多種同位素及其混合物的化合物，包括放射性化合物，也稱作放射性標記化合物，其中的一種或多種非放射性原子被其放射性同位素的原子置換。術語"放射性示蹤化合物"是指含有至少一種放射性原子的任何式(I)化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，N-氧化物形式，或季銨鹽。例性配體結合:術(膜受體分析)\3H原子或1251;子是選擇被替代的原子。對于成像，最常用的發射正電子(PET)的放射性同位素是nc、18F、"0和"N，它們全是加速器產生的，半壽期分別為20、100、2和10分鐘。因為這些放射性同位素的半壽期如此之短，它們只適合用在具有制造它們的加速器的機構，從而限制了它們的應用。應用最廣的是18F、99mTc、肌T1和1231。這些放射性同位素的處理、生產、分離和向分子中摻入是專業人士所熟知的。特別是，放射性原子是選自氫、碳、氮、硫、氧和卣素。優選放射性原子選自氫、碳和鹵素。特別是，該放射性同位素選自3H、UC、18F、122I、123I、125I、131I、75Br、76Br、77Br和82Br。優選放射同位素選自311、nC和18F。按照化學文摘命名法，式(I)化合物中存在的四環系的編號示于下面的化學式中式(I)化合物在其化學結構中有至少3個立體結構產生中心，即碳原子2、3a和12b。該不對稱中心和可能存在的任何其它不對稱中心用符號R和S指示。旋混合物的形式，它們可以按照本領域已知的拆分步驟4皮此分離。式(I)的外消;旋混合物可以通過與合適的手性酸反應，轉化成相應的非對映體鹽形式。該非對映異構的鹽形式隨后利用例如選擇性結晶或分級結晶分離，利用堿從中釋放出對映體。另一種分離式(I)化合物的對映體形式的方法涉及使用手性固定相的液相色語法。純的立體化學異構形式還可以從相應的立體化學純的異構形式的合適起始物衍生形成，只要該反應是立體特異性地進行。如果希望得到特定的立體異構體，則該化合物最好是利用立體特異性制備方法合成。這些方法優選使用對映異構純的起始物。藥理學本發明化合物對5-HT2受體，特別是對5-HT2A和5-HT2C受體(按D.Hoyer在"Serotonin(5畫HT)inneurologicandpsychiatricdisorders"中所述命名，該該由M.D.Ferrari編著，1994年由BoerhaaveCommissionoftheUniversityofLeiden出版)顯示親合性，并對D2受體顯示親合性。本發明化合物的血清素拮抗性能可以由其在DrugDev.Res,l3,2"-244(1988)中所述的"大鼠的5-羥基色氨酸試驗"中的抑制作用證實。本發明化合物還具有有利的物理化學性質。例如，它們是化學穩定的化合物。鑒于它們阻斷5-H丁2受體，特別是阻斷5-HTm和5-HT2c，以及D2受體的能力，本發明的化合物可作為藥物使用，特別是用于預防和治療由這些受體中任一種介導的病癥。本發明因此涉及作為藥物使用的通式(I)的化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構體，N-氧化物及銨鹽。本發明還涉及通式(I)的化合物，其可藥用的酸或^U。成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式及季銨鹽在制造用于治療(或者預防，或者治療，或二者)由5-H丁2和/或D2受體介導的病癥的藥物中的應用。鑒于這些藥理和物理化學性質，式(I)化合物可作為治療藥物用于治療或預防中樞神經系統障礙，例如焦慮、雙相型障礙、睡眠和性障礙、精神失常、邊緣型精神病、神經分裂癥、偏頭痛、人格障礙或強迫癥，社交恐怖癥或驚恐發作，器質性精神障礙，兒童的心理障礙例如注意力缺陷多動障礙(ADHD)，敵對行為，老年人的記憶障礙和態度障礙，成癮性，肥胖癥，貪食癥和類似的障礙。特別是，本發明化合物可以作為抗焦慮藥、抗精神病藥、抗神經分裂藥、抗偏頭痛藥和有可能克服濫用藥物的成癮性的藥物使用。式(I)化合物也可以作為治療運動障礙的治療藥物使用。將本發明化合物與這類障礙的常用的治療藥聯合使用可能有利。式(I)化合物還可用于治療或預防由創傷、中風、神經變性疾病等引起的神經系統損傷；心血管病，如高血壓、血坤全形成、中風等；以及胃腸障礙，例如胃腸系統運動性機能不良等。鑒于式(I)化合物的以上應用，本發明還提供了一種治療患有此類疾病的溫血動物的方法，包括全身施用在治療上述疾病，特別是對治療焦慮、精神失常、偏頭痛和濫用藥物成癮性方面有效的治療數量的式(I)化合物。本發明因此還涉及作為藥物使用的以上定義的式(I)化合物，特別是，可能用于制造治療焦慮、精神失常、偏頭痛和濫用藥物成癮性的藥物的式(I)化合物。熟悉治療此類疾病的人士能夠根據后文提供的試驗結果確定有效的治療日劑量。有效的治療日劑量是從約0.01至約10mg/kg體重，更優選為約0.05-1mg/kg體重。本發明還涉及一種藥物組合物，其中含有一種可藥用的載體和作為活性成分的一種治療有效量的本發明化合物，特別是式(I)化合物及其可藥用的酸或堿加成鹽、立體化學異構形式、N-氧化物形式及季銨鹽。為易于施用，本發明化合物可以被配制成各種用于給藥的藥物形式。本發明化合物，特別是式(I)化合物、其可藥用的酸或堿加成鹽、立體化學異構形式、N-氧化物形式和季銨鹽，或其任何亞類或組合，可以被配制成用于給藥的各種藥物形式。作為合適的組合物，可以提到通常用于全身施用的藥物的所有組合物。為制備本發明的藥物組合物，將作為活性成分的有效數量的特定化合物(任選地以加成鹽的形式)與一種可藥用的載體結合成緊密的混合物，該載體根據施藥要求的制劑的形式可采取各式各樣的形式。這些藥物組合物最好是適合(特別是)口服、直腸、透皮、非腸道注射或吸入給藥的單元劑型。例如，在制備口服劑型的組合物時，可以使用任何常用的藥物介質，例如，在口服液體制劑如混懸劑、漿劑、酏劑、乳劑和溶液劑的情形，使用水、二醇類、油類、醇類等；或者在粉劑、丸劑、膠嚢劑和片劑的情形，使用固體載體，例如淀粉、糖、高嶺土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。因為容易服用，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單元形式，在這種情形顯然使用固體藥物載體。對于非腸道組合物，載體經常含無菌水，至少是大部分，雖然也可以包含其它成分，例如提高溶解度的成分。例如，可以配制注射溶液，其中的載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或者鹽與葡萄糖的混合溶液。含式(I)化合物的注射液可以配制在油中以延長作用時間。適合此用的油是例如，花生油、芝麻油、棉籽油、玉米油、大豆油、合成的長《連脂肪酸甘油酯，以及這些和其它油的混合物。注射用的混懸劑也可以制備，在這種情形，可以使用合適的液體載體，懸浮劑等。還包括打算在使用前不久轉化成液體形式制劑的固體形式制劑。在適合透皮給藥的組合物中，載體可任選地含有一種穿透增強劑和/或合適的潤濕劑，任選地與低含量的任何性質的合適添加劑組合，該添加劑應不引入對皮膚的明顯的不利作用。所述添加劑可促進對皮膚的給藥和/或可能有助于制備所要的組合物。這些組合物可以以各種各樣的方式施用，例如，作為透皮貼劑、點施劑、油膏劑等。式(I)化合物的酸或堿加成鹽，因其水溶解度高于相應的堿或酸形式，更適合配制水基組合物。將上述的藥物組合物配制成單元劑型特別有利，因為容易用藥和劑量均一。這里的單元劑型一詞是指適合按單位劑量給藥的物理上分離的單元，各單元含有與所需要的藥物載體結合的經計算能產生所希望的療效的預定數量的活性成分。這些單元劑型的實例是片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠嚢劑、丸劑、粉末包裝、糯米紙嚢劑、栓劑、注射溶液或混懸劑等，及其分離的多重制劑。因為本發明化合物是有效的可口服化合物，所以含有該化合物的用于口服的藥物組合物特別有利。為了提高式U)化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩定性，使用a-、(3-或Y-環糊精或其衍生物，特別是羥烷基取代的環糊精，例如2-羥丙基-P-環糊精，會有好處。共溶劑，例如醇類，也可以提高本發明的化合物在藥物組合物中的溶解度和/或穩定性。制備式(I)化合物一般可以通過用式(III)的中間體化合物將式(II)中間體N-烷基化來制備，其中W是一個合適的離去基團，例如由素，如溴，或是一個有機磺酰基團，例如對曱苯磺酰基。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage17</formula>在中間體化合物(II)和(III)中，R1、R2、X和環形部分A與式(I)化合物中定義的相同。該N-烷基化反應可以方便地在對反應呈惰性的溶劑中，例如在曱醇、乙醇、四氫呋喃、甲基異丁基酮、N,N-二曱基曱酰胺、二曱基亞砜或乙腈中，并任選地在合適的堿如氧化鈣存在下進4亍。攪拌和高溫，例如回流溫度，可以才是高反應速度。或者是，該N-烷基化反應也可以用Monkovic等描述的步驟(J.Med.Chem.(1973)，1614)，p.403-407)進行，其中包括使用加壓的反應哭如o式(I)化合物也可以纟安照本領域已知的轉化反應一皮此轉化，例如(a)其中W是被鞋基取代的Cw烷基的式(I)化合物可以用以下方法轉化成其中W是被C^烷氧基取代的d-6烷基的相應的式(I)化合物先用有機磺酰鹵，例如曱磺酰氯，在堿例如三乙胺存在下處理，通常是在溶劑中，例如在二氯曱烷中進行，得到其中115是被有機磺酰氧基取代的Rp6烷基的中間體化合物，它隨后用d-6鏈烷酸曱酯處理，通常是在合適的溶劑如乙醇中處理；(b)其中W是被羥基取代的Cw烷基的式(I)化合物可以通過用合適的酰化試劑，例如酰基卣，如酰氯，在石咸如三乙胺存在下，于溶劑例如二氯曱烷中進行處理，轉化成其中R5是被C"烷基羰氧基取代的相應的式(I)化合物；(c)其中W是氫的式(I)化合物可以通過用合適的酰化劑，例如酰基卣，如酰氯，在堿例如三乙胺存在下處理，轉化成其中R5是Cw烷基羰基的相應的式(I)化合物，該反應一般在溶劑如二氯曱烷中進行；(d)其中115是氫的式(I)化合物可以通過用合適的芳基環氧化物在合適的溶劑如丙醇中處理，轉化成其中W是在2-位被羥基和芳基二者取代的相應的式(I)化合物；(e)其中115是被羥基取代的6烷基的式(I)化合物可以用以下方法轉化成其中RS是被C"烷氧基取代的Cw烷基的相應的式(I)化合物用有機磺酰卣，例如甲磺酰氯，在堿如三乙胺存在下，一般是在溶劑如二氯甲烷中，進行處理，形成其中R5是被有機磺酰氧基取代的Cw烷基的相應的中間體化合物，然后將其用烷氧基金屬化合物，例如鈉化合物，通常在合適的溶劑如甲醇中處理；(f)其中115是氫的式(I)化合物可以在聚合物承載的氰基硼氫化鈉(PS-CNBH4Na)和聚合物承載的磺酸(PS-S03H)存在下，于THF/乙酸及CH2Cl2和TFA中，用Cw烷基(任選被芳基取代)醛處理，轉化成其中RS是任選被芳基取代的Cw烷基的相應的式(I)化合物；(g)其中W是氫的式(I)化合物可以用以下方法轉化成其中R5是被芳基和羥基取代的Cw烷基的相應的式(I)化合物用芳基羰烷基卣，例如2-芳基羰乙基鹵(如2-芳基羰乙基氯)處理，形成相應的中間體化合物，其中RS是被芳基羰基取代的Cw烷基，然后將其用例如硼氬化鈉還原，一般是在溶劑如乙醇中還原，形成所要的式(I)化合物；或(h)其中W是卣素(例如硤)的式(I)化合物可以通過在鈀化合物如Pd(PPh3)4存在下，于合適的溶劑如N,N-二曱基甲酰胺中，用氰化物例如氰化鋅處理，轉化成其中W是氰基的相應的式(I)化合物。上述的中間體化合物或是商業產品，或是可以用本領域已知的方法制備。例如，式(III)中間體化合物可以按照Monkovic等(J.Med.Chem.(1973),16(4),p.403-407)中所述的步驟制備。或者是，式(m-a)代表的中間體化合物(in),也可以通過式(IV)的環氧化物衍生物與式(V)的格利雅試劑(其中X宜為卣素)反應，形成式(VI)中間體化合物，它隨后可按照本領域已知的方法，例如Monkovic等描述的方法，進行環化。式(IV)的環氧化物可以用已知的方法制備，例如用合適的過氧化物如間氯過苯曱酸，將式(VII)中間體化合物環氧化過氧化物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage19</formula>(IV)式(I)化合物的立體化學異構純形式可以利用本領域已知的方法得到。非對映體可以用物理方法例如選擇性結晶，和色譜技術例如逆流分配、液相色譜法等分離。實驗部分以后，"DMF，代表N,N-二甲基曱酰胺，"DCM"代表二氯曱烷，"Et3N，，代表三乙胺，"EtOAc"代表乙酸乙酯，"EtOH"代表乙醇，"MeOH"代表曱醇，"THF"代表四氫呋喃。A.中間體化合物的制備實施例Ala)中間體化合物1的制備環庚三晞并[l,2-b]呋喃畫2-曱胺[2R畫(2a,3aa,12b(3)](描述于WO03/048146中)(0.114mol)和1-哌漆乙醇(0.0342mol)用微波照射(功率500瓦，15(TC,15分鐘)。然后用EtOAc稀釋所形成的混合物。該有機溶液用水洗，干燥，過濾，減壓蒸發溶劑。殘留物用空心短柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑DCM/MeOH97/3)。收集產物級分，蒸發溶劑，得到2.5g中間體化合物l,為橙色油狀物，用于下一反應步驟前不作進一步純化。b)中間體化合物2的制備硫雜環庚三烯-10醇(見J.Med.Chem.2005，48，1709)(0.01016mol)和4-硝基苯甲酸(0.02032mol)在THF中的溶液，然后將反應混合物逐漸溫熱至室溫并攪拌16小時。蒸發溶劑，殘余物用柱色譜法純化(洗脫劑EtOAc/庚烷1/9)。收集產物級分，蒸發溶劑，得到3.96g(89%)中間體化合物3。中間體化合物4的制備反式異構體，外消旋混合物將中間體化合物3(0.0121mol)氳氧化鋰(0.0127mol)在THF和水中的混合物于室溫下攪拌16小時，然后蒸發溶劑。得到的殘留物溶在DCM中，用水和鹽水洗，然后將有機層干燥，蒸發溶劑，得到3.96g(無色油狀物)中間體化合物4，將其用于下一步驟，不作進一步純化。中間體化合物5的制備2RS-(2卩，3aa,12b卩)十2RS-(2a,3aa,12bp)]將中間體化合物4(0.00387mol)于室溫下溶在氯仿(120ml)中，在0。C下攪拌該混合物3分鐘，然后分批加入三溴化吡啶镥(0.0039mol)。在0。C下10分鐘后，撤除冷浴，將反應混合物攪拌l小時。加水，分離兩層。有機層用Na2S04干燥，減壓蒸發溶劑。H-NMR:在C2位的73/27非對映體混合物)。殘留物用徑向色譜法純化(洗脫劑庚烷/DCM混合物)。收集產物級分，蒸發溶劑，得到1.00g(無色油狀，反式稠合的異構體)中間體化合物5。實施例A3中間體化合物6的制備環庚三烯并[l,2-b]呋喃-2-曱醇4-甲基苯磺酸酯[2R-(2a,3aa,12bp)](0.023mol)、艱漆(0.23mol)和氧化鉤(2.3mol)在四氳吹喃中的混合物在Parr反應器中于14CTC(油浴溫度)攪拌和加熱16小時，然后將反應混合物冷卻至室溫。濾出固體，蒸發濾液。殘留物溶在EtOAc中，用水洗2次。將有機層干燥(Na2S〇4),過濾，蒸發溶劑(減壓)，得到椋色油狀中間體化合物6。實施例A4中間體化合物7的制備將中間體化合物6(0.00284mol)、3-氯-1-(4-氟苯基)-l-丙酮(0.00568mol)和碳酸鉀(O.OOWmol)在乙腈(適量)中的混合物在25(TC用微波照射20分鐘。將溶液減壓濃縮，殘留物溶在DCM中，用水和鹽水洗，然后干燥。蒸發溶劑，殘留物用空心短柱色i普法在硅膠上純化(洗脫劑DCM/MeOH，98/2)。收集產物級分，蒸發溶劑。將此殘留物的一部分(].2g，84%)通過用草酸在乙醚中處理，轉化成乙二酸鹽(1:1)。濾出形成的沉淀，用冷乙醚洗，干燥，得到0.032g中間體化合物7。實施例A5a)中間體化合物8的制備.C2H204(1:1)[2R-(2a,3aa,12b卩)]非對映體的l:l混合物2RS-(2(3,3aa,12bp)十2RS-(2a,3aa,12bp)〗將中間體化合物4(0.033mol)和二(吡。定)四氟硼酸硤(0.033mol)在DCM(200ml)中的混合物在室溫下撹拌1小時。反應混合物用Na2S203飽和水溶液，2NHC1,水和鹽水洗，然后將有機層干燥，過濾，蒸發溶劑，得到4.375g(32%)中間體化合物8，將其用于下一反應步驟，不作進一步純化。b)中間體化合物9的制備2RS-(2卩'3aa,12b(3)+2RS-(2a,3aa，12柳將中間體化合物8(0.0106mol)、二(p比口定)四氟硼酸石典(0.0117mol)和三氟甲磺酸(0.0212g)在DCM(50ml)中的混合物于室溫和N2氣氛下攪拌1小時。反應混合物用Na2S203(2x50ml)和鹽水(2x50ml)洗。分離出有機層，干燥(Na2S04),過濾，蒸發溶劑。殘留物(油)用空心短柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑庚烷/EtOAc,9/1)。收集產物級分，蒸發溶劑，得到3.9g(680/。)中間體化合物9。c)中間體化合物10的制備2RS-(2卩，3aa,12b卩)+2RS-(2a,3aa,12,<formula>formulaseeoriginaldocumentpage23</formula>將中間體化合物9(0.0024mol)、l-派。秦乙醇(0.0024mol)和氧化鉤(2g)在THF(20ml)中的混合物于Parr壓力反應器中于U0。C攪拌16小時。冷卻至室溫后，經硅藻土過濾所形成的懸浮液。將濾液減壓蒸發。殘留物重新溶在DCM中。該有機溶液用NaHC03水溶液，水、鹽水洗，然后分離，干燥(Na2S04),過濾，蒸發溶劑。殘留物(油)用空心短柱色譜法在硅膠上純化。收集產物級分，將溶劑蒸發，得到0.8了6g中間體化合物10,將其用于下一反應步驟，不作進一步的純化。B.最終化合物的制備實施例Bl最終化合物12的制備將WO03/048146中所述的(2R,3aR，12bS)-11-氟-3,3^8,121)-四氳-2H-二苯并[3,4:6,7]環庚三烯并[1，2-b]呋喃-2-甲醇-4-甲基苯磺酸酯(0.00045mol)、4-甲基派咬(0.00228mol)和氧化釣(0.00228mol)在乙腈(適量)中的混合物于封管中在IO(TC加熱3天，然后將該懸浮液過濾，濾液在減壓下蒸發。殘留物用空心短柱色譜法純化(洗脫劑DCM/MeOH,98.5/1.5)。收集產物級分，蒸發溶劑。將殘留物轉化成乙二酸鹽，收集形成的鹽，得到0.164g(98%)最終化合物12。實施例B2最終化合物34的制備將中間體化合物2(0.00019mol)和乙醇鈉(0.0019mol)在乙醇(10ml)中的混合物于微波爐中在10(TC下攪拌20分鐘。加水，將混合物濃縮。加入DCM,搖蕩該混合物。將分離出的有機層干燥，過濾，.C2H204(1:1)[2R-(2ct,3aa,12b卩)].C2H204(1:2)[2R-(2a,3aa,12bp)]蒸發溶劑。殘留物用空心短柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑DCM/MeOH98/2)。收集所要的級分，蒸發溶劑，殘留物被轉化成草酸鹽，得到0.128g最終化合物34。實施例B3最終化合物39的制備將中間體化合物5(0.003mol)、1-哌參乙醇(O.(Bmol)和氧化鈣(0.03mol)在THF(20ml)中的混合物在一臺壓力容器中于M0。C加熱10小時，然后經硅藻土過濾。減壓除去濾液中的溶劑。殘留物溶在EtOAc中，用水和鹽水洗，干燥。將此級分用高效液相色譜法在硅膠上純化(洗脫劑DCM/(MeOH/NH3)99/1)。收集所要的級分，蒸發溶劑。將殘留物(0.045g)轉化成草酸鹽，得到0.047g最終化合物39。實施例B4最終化合物5的制備將l-哌p秦乙醇，WO99/19317中描述的4-[[(2R,3aR,12bS)-ll-氟-3，33,8,121>四氛-211-二苯并[3,4:6,7]環庚三烯并[1，2七]呋喃-2-基]甲基](0.000504mol)、乙酰氯(0.000605mol)和Et3N(0.00101mol)在DCM(10ml)中的混合物于室溫下攪拌16小時，然后將反應混合物用水洗，干燥，蒸發溶劑。殘留物用空心短柱色譜法在硅膠上純化(洗脫劑DCM/MeOH,98/2)。收集產物級分，蒸發溶劑。將殘留物轉化成.C2H204(1:2)[2RS-(2ct，3aa,12b卩)].C2H204(1:1)[2R-(2a,3aa,12b卩)]乙二酸鹽U:l)。濾出沉淀物，干燥，得到0.187g最終化合物5。實施例B5最終化合物22的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>在室溫和攪拌下，向中間體化合物6(0.000567mol，1當量)在DCM(3ml)中的溶液加入2-甲基丙酰基(1.1當量)和Et3N(2當量)。將反應混合物在室溫下攪拌6小時。加入聚苯乙烯三胺(1當量)以清除多余的2-甲基丙酰氯，同時攪拌l小時。然后濾出樹脂，將濾液減壓蒸發。殘留物用空心短柱色語法在硅膠上純化。收集產物級分，蒸發溶劑。將殘留的游離^威溶在乙醚中并轉化成乙二酸鹽(1:1)。濾出沉淀物并千燥之，得到0.04742g最終化合物22。實施例B6最終化合物27的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage26</formula>將中間體化合物6(0.000567mol)和苯基環氧乙烷(2當量)在2-丙醇(20ml)中的混合物于130°C(油浴溫度)攪拌過夜。將反應混合物冷卻至室溫，蒸發溶劑，殘留物用HPLC純化。收集產物級分，蒸發，得到0.05628g游離4^化合物。將該游離4^殘留物溶于乙醚并轉化成乙二酸鹽(1:1)。濾出沉淀物并且千燥，得到最終化合物27。.C2H204(1:1)[2R-(2a,3a，12b卩)].C2H204(1:2)[2R-(2a，3aa,12b卩)](2，RS)實施例B7最終化合物35的制備0\A験(1:2)[2R-(2a，3叫12柳將中間體化合物2(0.00021mol)、NaOMe/MeOH(3ml)和MeOH(10ml)的混合物在微波照射(500W)下于9(TC加熱15分鐘，用水猝滅反應，然后用DCM萃取2次。將有機萃取液合并，千燥，減壓蒸發溶劑。殘留物用空心短柱色譜法純化。收集產物級分，蒸發溶劑。殘留物在乙醚中用草酸處理，轉化成乙二酸鹽(1:2)。收集形成的沉淀物并且干燥，得到最終化合物35。實施例B8最終化合物40的制備向中間體化合物6(0.085g，0.2414mmol)和2-甲基丙醛(1.5當量，0.3621mmol)在THF/乙酸(4ml/0.2ml)中的混合物中加入聚合物承載的硼氫化鈉(2.5當量)。將反應混合物在室溫下搖蕩20小時，濾出固體，減壓蒸發揮發物。將這樣得到的殘留物溶于MeOH(4ml),加入聚合物承載的S〇3H(1.5當量)。將混合物在室溫搖蕩20小時，濾除樹脂，用MeOH洗2次，DCM洗2次。向該樹脂加入用NH3飽和的MeOH，搖蕩5小時。濾除樹脂，將溶液蒸發，得到相應的產物，為純的游離石威。該游離石咸用三氟乙酸在DCM中的溶液處理，得到最終化合物40。.C2HF302(l:i)[2R-(2a,3aa,12,實施例B9最終化合物46的制備.C2H204[2R隱(2ot,3aa,12b卩)[3'RS]將中間體化合物7(0.00030mol)和硼氫化鈉(0.003mol)在乙醇(5ml)中的混合物于室溫下攪拌10小時，然后將反應混合物分配在水/DCM中。水層用DCM萃取幾次，將有機層合并，用鹽水萃取，干燥(Na2S04),過濾。減壓蒸發溶劑，將殘留物轉化成乙二酸鹽(1:1)。濾出形成的沉淀，洗后干燥，得到0.110g最終化合物46。實施例B10最終化合物49的制備<formula>formulaseeoriginaldocumentpage28</formula>將中間體化合物10(0.0016mol)、氰化鋅(0.0010mol)和四(三苯膦)合鈀(0.00017mol)在DMF(10ml,事先脫氧)中的混合物于室溫下攪拌，然后在120。C(5分鐘內從0。C至120°C)于微波照射下加熱15分鐘。將混合物過濾，蒸除有機溶劑(DMF)。殘留物用徑向色譜法純化，然后收集產物級分，將溶劑蒸發，得到最終化合物49。除非另外說明，這里制備的最終化合物均為異構形式的混合物。表l列出了根據以上實施例之一制備的最終的式(I)化合物。表2列出了選擇的一組最終化合物的LCMS數據。兩種反式稠合的非對映體混合物(15:85)[850/。2RS-(2P'3aot,12b卩)+(13%)2RS-(2a,3aa,12卿<table>tableseeoriginaldocumentpage29</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage31</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage32</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage33</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage34</column></row><table><table>complextableseeoriginaldocumentpage35</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage36</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage37</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage38</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage39</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage40</column></row><table>分析數據示于表2的LCMS數據用以下方法得到HPLC梯度由Agilent公司的具有設定在40°C的柱加熱器的HP1100產生。柱中的液流經過光電二極管陣列(PDA)檢測器，然后分送至光散射檢測器(ELSD)和Waters-Micromass時間飛行(ToF)質譜儀，該質譜儀有一個同時以正和負離解方式工作的電噴霧離子化源。逆向HPLC在一臺Agilent公司的XDB-C18柱(3.5jum,4.6x30mm)上進行，流速1ml/分。釆用三個流動相(流動相A:0.5g/L乙酸銨溶液；流動相B:乙腈，流動相C:甲醇)，梯度條件為在6.0分內從80。/oA、10%B、10%C至50%B和50%C,在6.5分至100%B,保持至7.0分，在7.6分用80。/。A、10。/oB和100/oC重新平衡，保持至9.0分。使用的注入體積為5|uL。高分辨質譜通過在1秒內從100掃描至750得到，采樣時間1秒。毛細管針電壓為3kV,源溫保持在140。C。使用氮氣作為噴霧氣。正和負離子化方式的錐孔電壓均為30V。亮腦啡肽是雙噴針電噴霧(locksprayM吏用的參照物。凄史才居采集用Waters-MicromassMassLynx-Openlynx數據系統完成。本發明最終化合物的光譜測定數據列在下面的表2中；相關欄目中的符號"-"表示無測定值。母體峰質量相應于游離堿質量+H+。表2<table>tableseeoriginaldocumentpage41</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage42</column></row><table>c.藥理數據實施例Cl:對5-HT!和5-HT^受體的體外結合親和性式(I)化合物與5-HT2A和5-HT2c受體的相互作用在體外放射性配體結合性試驗中測定。通常，將對該受體有高的結合親和性的低濃度放射性配體與富集特定受體的組織制品樣本(1至5mg組織)在緩沖介質(0.2至5ml)中溫育。在溫育期間，放射性配體與受體結合。當達到結合平衡時，將受體結合的放射性與未結合的放射性分開，計數受體結合的放射性。在竟爭結合實驗中評價試驗化合物與受體的相互作用。向含有組織制品和放射性配體的溫育混合物中加入各種濃度的試驗化合物。放射性配體的結合將被試驗化合物抑制，抑制程度與試驗化合物的結合親和性及濃度成比例。化合物對5-HT2受體的親和性用放射性配體結合試驗法測定，使用(a)表達在L929細胞內的使用[125I]R91150作為放射性配體的人克隆5-HT2A受體，和(b)表達在CHO細胞內的用["H]美舒麥角作為放射性配體的人克隆5-HT2C受體。實施例C2:對人D2^受體的體外結合親合性將冷凍的人類多巴胺D2L受體轉染的CHO細胞膜解凍，用Ultra-TurraxT25均化器短暫均化，并在含NaCl、CaCl2、MgCl2、KCl的Tris-HCl分析緩沖液(含量分別為120、2、1、5和50mM,用HCl調節至pH7.7)中稀釋至對于特異性和非特異性結合最佳化的合適的蛋白質濃度。將放射性配體[3司螺旋哌丁苯(NEN，比活性~70Ci/mmo1)于分析緩沖液中稀釋至濃度為2nmol/L。配制成的放射性配體(50)與50juL的10%DMSO對照物或布他拉莫(10—6mol/L,最終濃度)或試驗化合物一起，和400iuL所制備的膜溶液一起溫育(30分鐘，37°C)。將結合了放射活性的膜經由PackardFiltermate收獲器過濾在GF/BUmfilter板上，用水冷的Tris-HCl緩沖液(50mM;pH7.7;6x0.5ml)洗。將濾板干燥，然后加入閃爍流體，在Topcount閃爍計數器上計數。用S-Plus軟件(Insight-ful)計算特異結合的百分數和竟爭曲線。結果按照對各個化合物的pIC5o值列在下面的表3中。表3<table>tableseeoriginaldocumentpage43</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage44</column></row><table>對比數據下面的表4表明，與在上述的WO出版物WO99/19317中公開的最相近的類似物相比，本發明的兩種化合物對D2受體的親和性要大得多。表中的數值是pIC5()值，按照以上對測定D2親和性給出的步驟測定。表4<table>tableseeoriginaldocumentpage45</column></row><table>D.組合物實施例在這些實施例中一直使用的"活性成分"(A丄)涉及式(I)化合物，其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式和季銨鹽。實施例D.1:口服溶液將4_羥基苯曱酸甲酯(9g)和4-羥基苯甲酸丙酯(1g)溶于淬騰的純化水(4升)中。在3升的此溶液中依次溶解2,3-二羥基丁二酸(10g)和A.I.(20g)。將后一溶液與前一溶液的剩余部分合并，向其中加入1,2,3-丙三醇(12升)和70%山梨醇溶液(3升)。將40g糖精鈉溶在500ml水中，加入覆盆子香精(2ml)和醋栗香精(2ml)。將后一溶液與前一溶液合并，加適量水至體積為20升，得到每茶匙(5ml)含5mg活性成分的口服溶液。將形成的溶液裝入合適的容器中。實施例D.2:薄膜衣片劑片芯的制備將A丄(100g)、乳糖(570g)和淀粉(200g)充分混合，然后用十二烷基硫酸鈉(5g)和聚乙烯吡咯烷酮(10g)的水(200ml)溶液濕潤。將此濕的粉末混合物過篩，干燥，再過篩。然后加入^斂晶纖維素(100g)和氫化植物油(15g)。混合均勻并壓制成片，得到10000只藥片，每片含10mg活性成分。包衣向曱基纖維素(10g)在變性酒精(75ml)中的溶液加入乙基纖維素(5g)在二氯甲烷(150mg)中的溶液，然后加入二氯甲烷(75ml)和1,2,3-丙三醇(2Jml)。將聚乙二醇(10g)熔化并溶在二氯甲烷(乃ml)中。將后一溶液加到前一溶液中，然后加入十八烷酸鎂(2.5g)、聚乙烯吡咯烷酮(5g)和濃的色素懸浮液(30ml)，將其均化。在包衣裝置中用這樣得到的混合物將片芯包衣。實施例D.3:可注射的溶液將4-羥基苯甲酸曱酯(1.8g)和4-羥基苯甲酸丙酯(0.2g)溶在注射用的沸水(500ml)中。冷卻至約50。C后，在攪拌下加入乳酸(4g)、丙二醇(0.05g)和A丄(4g)。將此溶液冷卻至室溫，補加適量的注射用水至1000ml，得到含4mg/mlA丄的溶液。將該溶液過濾滅菌，裝入無菌的容器中。權利要求1.式(I)化合物id="icf0001"file="S2006800166405C00011.gif"wi="80"he="36"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式和季銨鹽，其中R1是氫，鹵素或C1-6烷氧基；R2是氫或氰基；和a)X是O或S；和A是一個式(a-1)、(a-2)或(a-3)基團，id="icf0002"file="S2006800166405C00012.gif"wi="114"he="24"top="5"left="5"img-content="drawing"img-format="tif"orientation="portrait"inline="no"/>其中m是等于0、1、2或3的整數；R3和R4彼此獨立地是氫，C1-6烷基或芳基；R5是氫，C1-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基烷基，C1-6烷氧基羰基，芳基，或是被一個或多個選自羥基、C1-6烷氧基、C1-6烷基羰氧基和芳基的取代基取代的C1-6烷基；或b)X是CH2；和A是以上式(a-2)或(a-3)基團，其中m是等于0、1、2或3的整數；R3和R4彼此獨立地是氫或C1-6烷基；和R5是氫，C2-6烷基，C1-6烷基羰基，C1-6烷基羰氧基烷基，C1-6烷氧基羰基，或是被一個或多個選自羥基和芳基的取代基取代的C1-6烷基，條件是不包括2-羥基乙基；和芳基是苯基，或是被選自鹵素、羥基、C1-6烷基和鹵甲基的1、2或3個取代基取代的苯基。2.權利要求l的化合物，其中W是卣素；R2是氫；芳基是苯基，或是被卣素或面曱基取代的苯基。3.權利要求1或2中任一項的化合物，其中X是O或S;A是以上的式(a-l)、(a-2)或(a-3)基團，其中m是等于l或2的整數；R"和R"彼此獨立地是氫或芳基；和RS是Cw烷基，或是被一個羥基取代基取代的d—6烷基。4.權利要求1的化合物，其中該化合物是以下結構式(I-1)至(1-12)中之一。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>5.權利要求1至4中任一項的化合物，其中的鹽是三氟乙酸鹽、草酸鹽或扁桃酸鹽。6.作為藥物使用的權利要求1至5中任一項的化合物。7.權利要求1至5中任一項的化合物在制造用于預防性、治療性或預防兼治療地治療由5-HT2和/或D2受體介導的病癥的藥物中的應用。8.權利要求7的化合物用于制造藥物的應用，該藥物用于治療和/或預防中樞神經系統障礙，例如，焦慮、雙相型障礙、睡眠和性障礙、精神失常、邊緣型精神病、精神分裂癥、偏頭痛、人格障礙或強迫癥、社交恐怖癥或驚恐發作、兒童心理障礙、攻擊行為、老年人記憶障礙和態度障礙、成癮性、貪食癥和類似的障礙。9.權利要求8的化合物在制造用于治療和/或預防焦慮、精神失常、;睛神分裂癥、偏頭痛和濫用藥物成癮性的藥物方面的應用。10.含有一種可藥用的載體和作為活性成分的治療有效數量的權利要求1至5中任一項的化合物的藥物組合物。11.制備權利要求10的組合物的方法，其特征在于，將一種可藥用的載體與治療有效量的權利要求1至5中任一項的化合物緊密混合。12.制備式(I)化合物的方法，包括用式(III)的中間體化合物將式(II)的中間體化合物N-烷基化<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中R1、R2、X和環形部分A與權利要求1中定義相同，W是合適的離去基團，例如鹵素或有機磺酰基基團。全文摘要本發明涉及對血清素受體，特別是5-HT_2A和5-HT_2C受體，和對多巴胺體，特別是多巴胺D₂受體，具有結合親和性的含環胺側鏈的新的四環四氫呋喃衍生物，含有本發明化合物的藥物組合物，其作為藥物的應用，特別是在預防和/或治療多種精神和神經障礙，尤其是某些精神障礙、心血管障礙和胃動力學障礙方面的應用，以及它們的制備方法。本發明化合物可以用通式(I)表示，并且還包括其可藥用的酸或堿加成鹽，立體化學異構形式，N-氧化物形式和季銨鹽，其中所有的取代基與權利要求1中定義的相同。文檔編號C07D405/06GK101175749SQ200680016640公開日2008年5月7日申請日期2006年5月17日優先權日2005年5月19日發明者A·A·H·P·梅根斯,A·A·特拉班科-蘇阿雷茨,F·J·弗南德茨-加德阿,J·I·安德雷斯-吉爾,J·M·西德-努內茨申請人:詹森藥業有限公司