專利名稱：用作平滑肌細胞增生抑制劑的二雜環基丙烯腈的制作方法
技術領域：
本發明涉及二雜環基苯丙烯腈，它用作平滑肌細胞增生抑制劑，本發明還涉及這些化合物和含有這些化合物的藥物組合物在治療與平滑肌細胞增生過度有關的疾病。例如再狹窄中的用途和制備該化合物的方法。
血管平滑肌細胞的增生和定向遷移在例如由高血壓引起的血管重造、血管再狹窄和動脈粥樣硬化過程中是重要的血管閉塞組分(Gibbons，G.H.；Dzau，V.J.；NEJM，1994；3301431)。整個疾病過程根據疾病過程的病因學稱為過度增生性血管疾病。由內膜平滑肌細胞增生引起的再狹窄導致血管閉塞(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.；J.Vasc.Surg.，1991，13885)。內膜平滑肌細胞增生的根本原因是導致內皮和細胞外基質破壞的血管平滑肌細胞損傷(Schwartz，S.M.，Human Pathology，1987；18240；Fingerle，J.，Arterio sclerosis，1990；101082)。通常，動脈壁細胞密切受到負控制并處于低基礎增生狀態或靜止非增生狀態。在血管損傷后，生長因子的釋放和細胞因子導致平滑細胞增生和遷移(Fagin，J.A.；Forrester，J.S.，Trendsin Cardiovascular Med.，1991；2；90.；Shiratani，M.Yui，Y.；Kawai，C.，Endothelium，1993；15)。
導致內膜增生的血管損傷可由免疫或由侵害性心血管過程引起。動脈粥樣硬化是發展為狹窄的生理介導的血管損傷的常見形式。平滑肌細胞的異常增生是歸因于在內膜損害位點的阻塞性新生內膜損傷的動脈粥樣硬化斑的特征(Ross，R.，Nature，1993362；801；Cascells，W.，Circulation，1992；86723)。在血管形成術、器官移植術和破壞血管完整性的其它血管侵入過程之后會發生導致內膜增生的機械損害(Clowes，A.W.；Reidy，M.A.，J.Vasc.Surg.，1991；13885；Isik，F.F.McDonald，T.O.；Ferguson，M.Yanaka，E.，Am.J.Pathol.，1991；1411139)。
經皮冠狀動脈腔內成形術在治療冠狀動脈狹窄方面己獲得廣泛認可。在該過程中，內皮受到損傷并暴露于各種化學誘引劑和分裂素，它們是由血液產生的或在損傷位點釋放。在這些因素中，血小板產生的生長因子(PDGF)被認為在平滑肌細胞增生和趨化過程中起重要作用(Reidy，M.A.；Fingerle，J.；Lindner，V.；Circulation，199386(suppl III)III-43.；Ferns.G.A.A.；Raines，E.W.；Sprugel，K.H.；Montani，A.S.；Reidy，M.A.；Ross，R.；Science，1991；2531129.；Jawien，A.，et al.，J.Clin.Invest.，1992；89507；Nabel，E.G.，et al.，J.Clin.Invest.，1993；911822)。在血管成形術后3-6個月內，由于在過程中血管損傷引起的再狹窄，約30-40％患者出現明顯的血流減少。這些患者需要第二次干涉過程(Pepine，C.，Circulation，1990；811753.；Hardoff，R.J.，J.Am.Coll.Cardiol.，1990；151486)。因此，限制再狹窄過程的藥劑將是明顯有益的。抑制血管平滑肌細胞增生，尤其是PDGF刺激的增生的藥劑將用于治療血管增生過度疾病(Molloy，C.J.，Drug Dev.Res.，1993；29148.；Newby，A.C.；George，S.J.，Cardiovasc.Res.，1993；271173)。
WO9218481公開了用于抑制細胞增生的EGF受體酪氨酸激酶抑制劑的3-雜芳基-2-苯基-2-丙烯腈。WO9116305公開了用作細胞抗增生劑的某些單和某些2，3-二雜環丙烯腈。
本發明涉及二雜環苯乙烯基腈衍生物作為平滑肌細胞增生抑制劑和作為治療以平滑肌細胞過度增生為特征的疾病和癥狀，例如再狹窄的治療組合物的用途。
根據本發明，其提供一種式I化合物和其可藥用的鹽
其中Ar1和Ar2獨立地是吡啶基、喹啉基、二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯基(benzodioxinyl)、吡咯基、氮雜吲哚基或咔唑基，它們任選被C1-C4烷基取代。
尤其優選的化合物是其中Ar1是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉基、二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯基、吡咯基、吡咯并-[2，3-b]吡啶-3-基或咔唑基的那些化合物和其中Ar2是吡啶-3-基的化合物。
當咔唑基被C1-C4烷基取代時，優選被甲基或乙基，優選在9位上取代，尤其是9-乙基。
本發明的化合物可存在立體異構體。尤其優選的異構形式是Z-形式。
尤其優選的化合物是·Z-2-(吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯腈或其可藥用的鹽，·2-吡啶-3-基-3-喹啉-4-基丙烯腈或其可藥用的鹽，·3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈或其可藥用的鹽，·2-吡啶-3-基-3-吡啶-2-基丙烯腈或其可藥用的鹽，·2，3-二-吡啶-3-基丙烯腈或其可藥用的鹽，·2-(吡啶-3-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯腈或其可藥用的鹽，·(Z)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯腈或其可藥用的鹽，·(Z)-3-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)丙烯腈或其可藥用的鹽，·2-(吡啶-3-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯腈或其可藥用的鹽，二雜環苯乙烯腈通過合適的雜環醛(Ar1)與合適的雜環乙腈(Ar2)縮合制備。縮合在乙醇中使用哌啶或甲醇鈉作為堿進行。
當Ar2是7-氮雜吲哚基時，7-氮雜吲哚乙腈(3)通過使7-氮雜吲哚與二甲基胺和甲醛在回流的丁醇中反應得到7-(3-二甲基氨基甲基)氮雜吲哚(2)制備。(2)與二甲基硫酸酯在四氫呋喃中進行季銨化，然后在水中與氰化鉀反應得到乙腈(3)。
因此，根據本發明的另一方面，提供了制備如上定義的式I化合物的方法，其包括縮合式Ar1CHO的醛與式Ar2CH2CN的乙腈，其中Ar1和Ar2如上定義，得到式I化合物；并任選擇形成其可藥用的鹽。
根據本發明的另一方面，提供了制備其中Ar2是7-氮雜吲哚的Ar2CH2CN的方法，其包括使7-氮雜吲哚與二甲基胺反應得到如上定義的式2化合物，然后季銨化式2化合物，接著與氰化物反應得到Ar2CH2CN。
可藥用的鹽是由有機和無機酸，例如乙酸、乳酸、檸檬酸、富馬酸、酒石酸、琥珀酸、馬來酸、丙二酸、鹽酸、氫溴酸、磷酸、硝酸、硫酸、甲磺酸、甲苯磺酸得到的鹽和類似已知的可用的鹽。
本發明包括藥物組合物，其單獨地由本發明的二雜環苯乙烯基腈組成或與賦形劑(即沒有藥理效果的可藥用的物質)結合組成。
該組合物用于治療以平滑肌細胞過度增生為特征的疾病，最常見的是由血管改造手術和移植，例如氣囊血管成形術、血管移植手術、冠狀動脈旁路手術和心臟移植引起的。其它存在不需要的血管增生的疾病包括高血壓、哮喘和充血性心力衰竭。因此本發明的化合物可用于治療這些疾病和癥狀。
本發明的化合物可系統地給藥，例如在5-30天內以通常0.1-10mg/kg/h的用量靜脈注射，以較低的劑量皮下注射或以高于靜脈注射的劑量口腔給藥。本發明化合物的局部給藥也可以通過透膜、透皮或其它使用合適的連續釋放裝置，例如在可使用的情況下的承載基體的表面給藥途徑實現。本發明的組合物可與常規的賦形劑，例如填料、崩解劑、粘合劑、潤滑劑、香料等等配制。它們以常規的方法配制。
化合物可以其本身或與固體或液體藥用載體一起向需要治療的患者給藥。可用的固體載體可包括一種或多種物質，它們可用作香料、潤滑劑、增溶劑、懸浮劑、填料、助流劑、壓制助劑、粘合劑或片劑崩解劑或包囊物質。在粉劑中，載體是細粉碎的固體，它與細粉碎的活性成分混合。在片劑中，活性成分與具有所需壓制性質的載體以所需比例混合，壓制成所需的形狀和尺寸。粉劑和片劑優選含有至多99％的活性成分。合適的固體載體包括，例如磷酸鈣、硬脂酸鎂、滑石、蔗糖、乳糖、糖精、淀粉、明膠、纖維素、甲基纖維素、羧甲基纖維素鈉、聚乙烯基吡咯烷、低熔點石蠟和離子交換樹脂。
液體載體可用于制備溶液劑、懸浮劑、乳劑、糖漿和酏劑。本發明的活性成分可溶解或懸浮于可藥用的液體載體，例如水，有機溶劑、兩者的混合物或可藥用的油或脂肪。液體載體可含有其它合適的可藥用的添加劑，例如增溶劑、乳化劑、緩沖劑、防腐劑、增甜劑、香料、懸浮劑、增稠劑、色素、粘度調節劑、穩定劑或滲透壓調節劑。用于口服和腸胃外給藥的液體載體的合適實例包括水(尤其是含有上述添加劑，例如纖維素衍生物，優選羧甲基纖維素鈉)、醇(包括單羥基醇和多羥基醇)和它們的衍生物和油(分級的椰子油和花生油)。對于腸胃外給藥，載體還可以是油脂，例如油酸乙酯和肉豆蔻酸異丙基酯。無菌液體載體用于腸胃外給藥的載菌液體形式。
無菌溶液或懸浮液的液體藥物組合物可通過例如肌內、腹膜內或皮下注射使用。無菌溶液還可靜脈內注射。口服給藥可以是液體或固體組合物形式。藥物組合物優選為單位劑量形式，例如片劑或膠囊。在該形式中，組合物可分成含有合適量的活性成分的單位劑量；單位劑量形式可以包裝的組合物，例如包裝的粉末、小瓶、安瓶、預裝料的注射器或含有液體的小袋。單位劑量形式可以是例如膠囊或片劑本身，或它可以是包裝形式的合適數目的任何該組合物。
因此，根據本發明的另一方面，提供了藥物組合物，其含有本文如上定義的式I化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
用于治療具體的患有平滑肌細胞增生疾病的患者的劑量必須通過主治醫師選擇性地確定。因素包括具體的癥狀和患者的體重、年齡和反應類型。
本文定義的式I化合物用于治療哺乳動物，尤其用于治療與平滑肌細胞增生有關的疾病和癥狀。
本發明的化合物抑制平滑肌細胞增生的能力在如下Castellot等的J.Biol.Chem 257(19)11256(1982)的改進方法中使用離體豬主動脈平滑肌細胞確定將嚴格洗去脂肪組織的新鮮豬主動脈在含2％抗菌素和抗霉素(100x)液體的無菌磷酸緩沖鹽水(10000單位青霉素(堿)、10000微克鏈霉素(堿)和25微克兩性霉素B/mL，使用在0.85％鹽水中的青霉素G(鈉鹽)、鏈霉素硫酸鹽和兩性霉素B為Fungizone，由Gibco Laboratories，Grand IslandBiological Co.，Grand Island，NY得到)。然后將組織在10-15mL含有膠原酶I，165U/mL；彈性蛋白酶III，15U/mL；BAS，2mg/mL；和大豆胰蛋白酶抑制劑，0.375mg/mL的酶溶液中消化，然后在37℃，在5％二氧化碳氣氛中培養10-15分鐘。在此處理后，用鉗子剝去外表面膜，徑向切開主動脈，展開，刮去內皮層。
細胞的中間層在酶溶液中漂洗，放置在新的含有10mL酶溶液的100mm盤中。中間層細胞用小剪刀剪碎，在37℃下在30mL新鮮酶溶液中消化2-3小時。在消化后，中間組織使用具有火焰磨光的尖端的無菌巴斯德吸管或具有200-1000μL無菌吸管尖端的Eppendorf吸管均化。懸浮液然后以8000rpm離心10分鐘，將沉淀懸浮于4-6mL新鮮酶溶液中，放入4-6個100mm帶有蓋的燒瓶中。隨后使細胞生長至融合，用0.25％胰蛋白酶剝落。用抗SMC肌動蛋白的抗體評價細胞的純度和總質量。
細胞在早期通道(一般通道3-7)中在亞融合狀態下試驗。培養物在16mm(24孔)多孔培養板中在用補充有10％胎牛犢血清和2％抗菌素/抗霉素的培養基199中生長。在亞融合狀態，在開始實驗過程之前，將細胞放在無血清的淋巴細胞培養基(AIM-V；Gibco)保持24-48小時。
標準試驗方法通過在除去血清的同步細胞中加入試驗化合物、3H胸苷和血清或特定生長因子開始。對于每種細胞類型，均優化生長因子和血清刺激。試驗化合物以50倍稀釋度(20μL/孔)加入每個孔中，板在37℃在5％二氧化碳氣氛中培養24-36小時。試驗化合物溶解在50％乙醇中，以1、10和100μM試驗。作為對照，RG 50872(Bilder，G.A.等人，Am.J.Cell Physiol.，1991；260C721)以5μM的濃度在每種細胞制劑的條件下進行試驗。
在實驗完成后，將板放置在冰上，用冰冷卻的PBS洗滌三次，在冰冷卻的10％三氯乙酸(TCA)中培養30分鐘以除去酸溶解的蛋白質。將每種溶液轉移至含有0.4N鹽酸(500μL/瓶，以中和氫氧化鈉)的閃爍小瓶中，每個孔用水(500μL)清洗兩次使總體積為2mL/小瓶。
通過用閃爍計數器對小瓶進行定量測定數據，對對照和實驗試樣均重復三次進行。對照組(100％)數據由生長因子或血清刺激而引起的最大刺激細胞得到。實驗數據由用生長因子或血清和用試驗化合物處理的最大刺激的細胞得到。(用于試驗的血小板產生的生長因子是由UpstateBiotechnology Inc.，Lake Placid NY購買的人重組細胞PDGF-AB)。數據以對照組的百分數表示，由此測定IC50。
為將細胞毒性與化合物防止增生的能力區別開來，試驗化合物用常規改性的MTT試驗檢測。簡言之，細胞在24孔板中生長至70-80％的融合度。在開始試驗之前細胞被脫除血清，進行24-48小時。這確保MTT試驗監測毒性而不是增生，細胞用50mM試驗化合物在沒有血清的新鮮培養基中在37℃在加濕二氧化碳培養器中培養24小時。在化合物處理完成后，在37℃加入MTT指示劑染料4小時。然后使細胞溶解，將每個孔中的等分試樣轉移至96孔板中進行試驗。參比630nm波長在570nm波長的吸光率用ELISA板讀數計記錄。結果用沒有藥物(100％存活)和預溶解(0％存活)標準的存活百分數表示。
由表1中所示的數據顯示，本發明的化合物是平滑肌細胞增生的有效抑制劑。
如下實施例用于舉例說明，而不是限制本發明代表性的化合物的制備方法。
實施例1Z-2-(吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯腈將3-吡啶基乙腈(1.18g；0.01mol)和4-吡啶基甲醛(1.07g；0.01mol)溶解于乙醇(75ml)中，加入甲醇鈉(2.16g，25％甲醇溶液；0.01mol)。使混合物在室溫下靜置1小時。通過過濾收集形成的結晶固體，用新鮮的乙醇洗滌并干燥，得到標題化合物(1.0g，48％收率)，為灰白色固體，m.p.150-152℃。元素分析，計算值C13H9N3C，75.35；H，4.38；N，20.28.實驗值C，75.01；H，4.58；N，20.19.MS(EI；M+)m/z207.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ9.0(s，1H)，8.78(d，2H)，8.68(d，1H)，8.21(s，1H)，8.17(m，1H)，7.8(d，2H)，和7.58ppm(m，1H).
實施例22-吡啶-3-基-3-喹啉-4-基丙烯腈將喹啉-4-甲醛(4.71g；0.03mol)和3-吡啶基丙烯腈(3.54g；0.03mol)溶解在乙醇(100ml)中，加入甲醇鈉(2ml，25％甲醇溶液)。將反應混合物回流加熱2.5小時，冷卻混合物至室溫。18小時后，收集沉淀的固體，懸浮于乙醇中，用氯化氫氣體飽和。冷卻混合物，通過過濾收集固體。由甲醇中結晶固體得到標題化合物(5.8g；57％收率)二鹽酸鹽，3/4水合物，為黃色固體，m.p.250℃(分解)。元素分析，計算值C17H11N3.HCI.3/4H2O；C，59.40；H，4.25；N，12.23. 實驗值C，59.75；H，4.10；H，11.93.MS(EI；M+)m/z257.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ9.40(s，1H)，9.38(d，1H)，9.15(s，1H)，8.93(d，1H)，8.74(d，1H)，8.56(d，1H)，8.46(d，1H)，8.32(d，1H)，8.13(t，1H)，8.00(q，1H)，7.95(t，1H)，和7.70ppm(brs，4H).
實施例33-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-吡啶-3-基丙烯腈在3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-甲醛(4.92g；0.03mol)和3-吡啶基乙腈(3.54g；0.03mol)在乙醇(100ml)中的溶液中加入甲醇鈉(6，48g，％甲醇溶液，0.03mol)。使混合物在室溫下靜置18小時。濃縮混合物至一半體積，通過過濾收集固體，干燥得到7.0g(88.4％收率)標題化合物，為灰白色固體，m.p.158-159℃。元素分析計算值C16H12N2O2；C，72.72；H，10.60.實驗值C，72，53；H4.48；N，10.97.MS(DEI；M+)m/z264.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.91(d，1H)，8.59(d，1H)，8.08(d，1H)，8.00(s，1H)，7.57(d，1H)，7.46-7.53(m，2H)，7.02(d.2H)，和4.31ppm(m，4H).
實施例42-吡啶-3-基-3-吡啶-2-基丙烯腈通過實施例1中描述的方法使用2.14g(0.02mol)2-吡啶基甲醛和等量的所有反應物制備標題化合物。在室溫靜置18小時后，經過濾收集結晶固體，干燥得到標題化合物(3.0g；72.5％收率)，為黃色固體，m.p.115-117℃。元素分析，計算值C13H9N3C，75.34；H，4.38；N，20.28.實驗值C，75.31；H，4.32；N，20.28.MS(EI；M+)m/z207.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ9.01(d，1H)，8.76(d，1H)，8.66(dd，1H)，8.19(m，1H)，8.15(s，1H)，7.97(td，1H)，7.76(d，1H)，7.56(q，1H)，和7.49ppm(m，1H).
實施例52，3-二-吡啶基丙烯腈通過實施例1中描述的方法使用2.14g(0.02mol)3-吡啶基甲醛和等量的所有反應物制備標題化合物。在室溫靜置4小時后，經過濾收集結晶固體，用乙醇洗滌并干燥得到1.6g(37％收率)標題化合物，為灰白色固體，m.p.136-137℃。元素分析，計算值C13H9N3C，75.34；H，4.38；N，20.28.實驗值C，75.31；H，4.30；N，20.49.(EI；M+)m/z207.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.99(dd，2H)8.67(qd，2H)，8.38(m，1H)，8.23(s，1H)，8.16(m，1H)，和7.58ppm(m，2H).
實施例62-(吡啶-3-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯腈4H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲醛(1.46g；0.01mol)、3-吡啶基乙腈(1.18g；0.01mol)和甲醇鈉(2.16g，25％甲醇溶液，0.01mol)在乙醇(50ml)中回流加熱4小時。蒸發溶劑至沉淀點，然后過濾混合物，收集固體并干燥。將固體懸浮于水中攪拌1小時。經過濾收集固體，真空干燥18小時得到1.4g(57％收率)標題化合物，為黃色固體，m.p.295-297℃(分解)。C15H10N4C，73.16；H，4.09；N，22.75.實驗值C，72.99；H，3.86；N，22.68.MS(+DCI，[M+H]+m/z247.1H-NMR(DMSO-d6，400MHz))δ12.63(brs，1H)，8.99(d，1H)，8.56(m，2H)，8.45(s，1H)，8.39(s，1H)，8.36(dd，1H)，8.18(m，1H)，7.52(q，1H)，和7.27ppm(q，1H).
實施例7步驟1二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基甲基)胺將1H-吡咯并[2，3-b]吡啶(59g；0.5mol)和二甲胺鹽酸鹽(44.83g；0.55mol)和仲甲醛(16.5g；0.55mol)在正丁醇(700ml)中的混合物回流加熱20分鐘。將混合物冷卻至室溫，經過濾收集沉淀的固體并干燥。將固體溶解于水(800ml)中，加入幾滴鹽酸。水溶液用乙醚洗滌，在水相中加入碳酸鉀至堿性。收集沉淀的固體，用水洗滌并干燥得到43.5g(50％收率)標題化合物，為灰白色固體。m.p.161-162℃。元素分析，計算值C10H13N3C，68.54；H，7.48；N，23.95.實驗值C，68.28；H，7.75；N，23.99MS(DEI；M+)m/z175.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ12.45(brs，1H)，8.14(dd，1H)，7.97(dd，1H)，7.32(s，1H)，7.01(q，1H)，3.51(s，2H)，和2.12ppm(s，6H).
步驟21H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基乙腈在攪拌下將二甲基硫酸酯(32.7g；0.25mol)在THF(50ml)中的溶液滴加至二甲基-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基甲基)胺(42g；0.24mol)在THF(800ml)中的溶液中。在加完后，將混合物在80℃加熱10分鐘，然后冷卻至室溫。潷析溶劑，殘余的膠狀物用丙酮/甲醇(1∶1混合物)在加熱下研制。通過過濾收集形成的固體，將固體溶解于水(500ml)中。加入氰化鉀(22g；0.32mol)，混合物在室溫下攪拌15分鐘，回流加熱30分鐘，然后冷卻至室溫。在2小時后，經過濾收集固體，用水洗滌，然后干燥，得到21g(56％收率)標題化合物，為灰白色固體，m.p.141-142℃，其用于步驟3中所述的反應.
步驟3(Z)-3-(2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯腈將1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基乙腈(3.14g；0.02mol)、2，3-二氫苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基甲醛(3.3g；0.02mol)和甲醇鈉(4.32g，25％甲醇溶液，0.02mol)在乙醇(50ml)中回流加熱1小時。濃縮混合物至一半體積，經過濾收集形成的固體。用水洗滌固體并干燥，然后懸浮于乙酸乙酯/甲醇(1∶1，100ml)中，得到的混合物用氯化氫飽和。通過過濾收集固體，干燥得到2.3g(40％收率)標題化合物單鹽酸鹽，為黃色固體，m.p.280-283℃(分解)。元素分析，計算值C18H13N3O2·HCIC，63.63；H，4.16；N，12.37.實驗值C，68.83；H，3.95；N，12.31.MS(+DCI，[M+H]+)m/z304.1H，MR(DMSO-d6，400MHz)δ12.55(br s，1H)，9.35(br s，1H)，8.6(dd，1H)，8.39(dd，1H)，7.91(s，1H)，7.71(s，1H)，7.53(d，1H)，7.45(dd，1H)，7.31(q，1H)，7.0(d，1H)，和4.30ppm(m，4H).
實施例8(Z)-3-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)丙烯腈將9-乙基-9H-咔唑-3-基甲醛(4.46g；0.02mol)和3-吡啶基乙腈(2.36g；0.02mol)溶解在乙醇(25ml)中，加入甲醇鈉(1ml，25％甲醇溶液)。使混合物在室溫下靜置24小時，通過過濾收集形成的沉淀，干燥得到2.4g(37％收率)標題化合物，為黃色固體，m.p.131-133℃，元素分析，計算值C22H17N3C，81.71；H，5.30；N，12.99.實驗值C，81.38；H，5.49；N，12.84.MS(EI；M+)m/z323.1H-NMR(DMSO-d6；400MHz)δ8.98(d，1H)，8.75(d，1H)，8.60(dd，1H)，8.28(s，1H)，1，8.18(dd，1H)，8.12-8.16(m，2H)，7.8(d，1H)，7.51-7.56(m，2H)，7.29(t，1H)，4.49(q，2H)，和1.34ppm(t，3H).
實施例92-(吡啶-3-基)-3-(1H-吡咯-2-基)丙烯腈將吡咯-2-甲醛(2.85g；30mmol)、3-吡啶基乙腈(3.54g；30mmol)和哌啶(2ml)在甲醇(50ml)中的混合物回流加熱18小時。經過濾分離形成黑色沉淀，在熱甲醇中活性炭處理黑色固體得到2.8g(48％)標題化合物，為黃色固體，元素分析，計算值C12H9N3C，73.83；H，4.65；N，21.52.實驗值C，73.71；H，4.57；N，21.76.MS(EI；M+)m/z195.1H-NMR(DMSO-d6；200MHz)δ11.5(s，1H)，8.8(d，1H)，7.92-7.96(m，1H)，7.8(s，1H)，7.43-7.52(m，1H)，7.2(d，2H)，6.38-6.4ppm(q，1H).
權利要求
1.式I化合物和其可藥用的鹽
其中Ar1和Ar2獨立地是吡啶基、喹啉基、二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯基、吡咯基、氮雜吲哚基或咔唑基，它們任選被C1-C4烷基取代。
2.權利要求1的化合物，其中Ar1是吡啶-2-基、吡啶-3-基、吡啶-4-基、喹啉基、二氫-1，4-苯并二氧雜環己烯基、吡咯基、吡咯并-[2，3-b]吡啶-3-基或咔唑基。
3.權利要求1或2的化合物，其中Ar2是吡啶-3-基。
4.權利要求1的化合物，其是Z-2-(吡啶-3-基)-3-(吡啶-4-基)丙烯腈或其可藥用的鹽、2-吡啶-3-基-3-吡啶-2-基丙烯腈或其可藥用的鹽、2，3-二-吡啶-3-基丙烯腈或其可藥用的鹽。
5.權利要求1的化合物，其是2-吡啶-3-基-3-喹啉-4-基丙烯腈或其可藥用的鹽。
6.權利要求1的化合物，其是3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-吡啶-3-基-丙烯腈或其可藥用的鹽。
7.權利要求1的化合物，其是2-(吡啶-3-基)-3-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯腈或其可藥用的鹽。
8.權利要求1的化合物，其是(Z)-3-(2，3-二氫-苯并[1，4]二氧雜環己烯-6-基)-2-(1H-吡咯并[2，3-b]吡啶-3-基)丙烯腈或其可藥用的鹽。
9.權利要求1的化合物，其是(Z)-3-(9-乙基-9H-咔唑-3-基)-2-(吡啶-3-基)丙烯腈或其可藥用的鹽。
10.權利要求1的化合物，其是2-(吡啶-3-基)-3-(1H-吡咯-2-基)-丙烯腈或其可藥用的鹽。
11.藥物組合物，其含有權利要求1-10中任何一項定義的式I化合物或其可藥用的鹽和可藥用的載體。
12.用于治療哺乳動物的權利要求1-10中任何一項定義的式I化合物。
13.用于治療與平滑肌細胞增生有關的疾病或癥狀的權利要求12的式I化合物。
14.防止哺乳動物平滑肌細胞增生的方法，其包括向哺乳動物口服或腸胃外給藥式I化合物
其中Ar1和Ar2如權利要求1-10中任一權項所定義。
15.權利要求14的方法，其中所述平滑肌細胞增生本身表現為血管成形術后的再狹窄。
16.制備權利要求1-10中任何一項中定義的式I化合物的方法，所述方法包括(a)縮合式Ar1CHO的醛與式Ar2CH2CN的乙腈，其中Ar1和Ar2是如上定義的，得到式I化合物；和任選形成其可藥用的鹽。
全文摘要
本發明公開了式(Ⅰ)化合物或其可藥用的鹽,其中Ar
文檔編號A61K31/47GK1192202SQ96195887
公開日1998年9月2日 申請日期1996年6月3日 優先權日1995年6月6日
發明者H·M·艾羅達, C·西-伊爾, T·S·蘇爾科斯基 申請人:美國家用產品公司