專利名稱：治療良性前列腺增生的褪黑激素激動劑的制作方法
褪黑激素，即N-〔2-(5-甲氧基-3-吲哚基)乙基〕-乙酰胺，是松果體腺激素，該激素具有抑制排卵作用〔見Chu et al.，Endocrinology，75,238(1964)〕，也有一些抑制MCF-7人類乳房癌細胞的作用〔見Blask et al，J.Neural.Transm.(Supp.)，21，433(1986)〕，用于治療哺乳動物乳房腫瘤〔見Blask et al，Neuroendocrinol.Lett.，9(2)，63(1987)〕。并且褪黑激素已知能促進“步履滯頓”癥狀的恢復〔見Arendt et al.，Ergonomics，30，1379(1987)〕，誘導睡眠〔見Waldhauser et al.，Psychopharmacology，100，222(1990)〕，并減少身體行為和功能生理節律的紊亂程度〔見美國專利U.S.PatentNos.4,600,723及5,242,941.〕此外，一些含有褪黑激素的藥物制劑已被介紹用于治療良性前列腺增生(EP 565296、A1 931013)。
幾個褪黑激素激動劑的化學式如下
其中R1是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是氫，或C1-C4烷基；R3是氫或甲基；R4是氫，鹵代乙酰基、C1-C5烷酰基、苯甲酰基、或是被鹵素或甲基取代的苯甲酰基；R5和R6分別是氫或鹵素；R7是氫或C1-C4烷基。
這些化合物已被制備，并表明具有抑制排卵作用(見美國專利U.S.Patent Nos.4,997,845和4,614,807)，在美國專利U.S.Patent No.5,196,435中也有闡述，那些類似物有治療荷爾蒙依賴性的乳房腫瘤的活性。但是以前未見報道過這些激動劑的任一個有治療前列腺增生的作用。最后，歐洲專利申請513,702揭示褪黑激素和化學式如下的化合物能被用于治療睡眠障礙和用作預麻醉藥物，化學式中R1和R2可能是相同的或不同的，它們是氫或鹵素。
但是上述專利中沒有說明或建議，應用褪黑激素激動劑治療良性前列腺增生。
采用某些已知的褪黑激素激動劑來預防和治療良性前列腺增生的新方法，是本發明提供的一個目標。下面幾類褪黑激素激動劑已有報道，并在本發明的方法中是有用的1)N-〔2-(任意取代的-3-吲哚基)乙基〕酰胺〔Flaugh，et al.，J.Med.Chem.，22，63-69，(1979)；Vakkuri et al.，Anal.Biochem.，142，284-9，(1984)；Stankov，et al.，Life Sci.，51，479-485，(1992)〕；2)取代的N-〔2-(雜芳基)乙基〕胺(EP 527,687 A2 130892)；3)N-〔2-(任意取代的-1-萘基)乙基〕酰胺〔Yous，et al.，J.Med.Chem.，35，1484-6(1992)〕；4)N-〔任意取代的-1，2，3，4-四氫萘-2-基〕酰胺〔Copinga，et al.，J.Med.Chem.，36，2891-98(1993)〕；5)N-〔(任意取代的-1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-4-基)甲基〕酰胺〔Garratt et al.，Bioorg.Med.Chem.，Lett.，4，1559-1564(1994)〕。目前的方法被認為是提供了一個比過去已知的治療良性前列腺增生的方法更有效的方法(在活性方面、副作用和藥效延續時間等方面)。并且，用于現在這個方法中的一些褪黑激素激動劑，被認為是治療所需的劑量范圍內，完全避免了毒性，本發明的進一步目標是提供一個安全、有效的治療良性前列腺增生的方法。
既然現在這個發明是提供一個治療哺乳類良性前列腺增生的方法，那么就應當有適合于這種新治療方法的藥物組合物。因此，本發明的進一步目標是提供合適于目前這個權利要求方法的藥物組合物。
本發明的其它目標、特點和優點，從后面的描述以及權利要求中，就看得很清楚。
如上所述，本發明提供一個方法，用于預防和治療雄性哺乳動物所患的良性前列腺增生癥，或者是易患此種疾病者，方法包括給雄性哺乳動物患者服用有效劑量的褪黑激素激動劑。一類這種褪黑激素激動劑是化學式(I)的化合物，
其中R1是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是氫，或C1-C4烷基；R3是氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R4是氫，鹵乙酰基、C1-C5烷酰基、苯甲酰基、或鹵素或甲基取代的苯甲酰基；R5和R6分別是氫或鹵素；R7是氫或C1-C4烷基。
下面是關于前面見到的以及用于該說明書全文的各種術語的定義。
“鹵素”是指F、Cl、Br和I。
“C1-C4烷基”是指含有1-4個碳原子的直鏈和支鏈脂肪族基。團，包括甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基及叔丁基。
“C1-C4烷氧基”是指含1-4個碳原子的直鏈和支鏈脂肪族醚基，如甲氧基、乙氧基、丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、仲丁氧基以及叔丁氧基。
“鹵代乙酰基”是指氯乙酰基、溴乙酰基、氟乙酰基和碘乙酰基。
“C1-C5烷酰基”包括，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、α-甲基丙酰基、戊酰基、α-甲基-丁酰基、β-甲基丁酰基和戊酰基。
“鹵素取代的苯甲酰基”定義為單鹵或二鹵代苯甲酰基團。特別是單鹵代苯甲酰基團是氯代苯甲酰基、溴代苯甲酰基、氟代苯甲酰基和碘代苯甲酰基。
二鹵代苯甲酰基團包括這些基團，其中兩個鹵代基是相同的。典型的二鹵代苯甲酰基團包括2，4-二氯苯甲酰基、3，4-二溴苯甲酰基、2，5-二氟苯甲酰基和2，6-二碘苯甲酰基。
“甲基取代的苯甲酰基”是指甲基苯甲酰基、二甲基苯甲酰基和三甲基苯甲酰基。
“取代的苯基”是指苯環上有1-2個取代基，取代的基團包括鹵素、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基。這個術語的例子包括4-氯代苯基、2-氟苯基、3-碘苯基、4-溴苯基、3，4-二溴苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-正丙基苯基、4-異丙基-苯基、4-正丁基苯基、3-叔丁基苯基、4-仲丁基苯基、3，4-二甲基苯基、4-甲氧基苯基、3-乙氧基苯基、2-正丙基苯基、4-異丙氧基苯基、3-異丁氧基苯基、4-叔丁氧基苯基、3-乙氧基-4-甲氧基苯基以及類似基團。
雖然化學式I的所有化合物在預防和治療良性前列腺增生的方法中是有用的，但是某些化合物是優選的。化學式I化合物中，用于目前這個權利要求方法里優選的化合物包括R1是C1-C4烷基(尤其是甲基)，R3是氫、或C1-C4烷基(尤其是甲基)和R4是氫。
那些優選化合物中，特別優選的包括R2和R1是彼此獨立的為C1-C4烷基(優選的是甲基)的化合物。用于本發明的最優選的化合物包括N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺，N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺，N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺和N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺。為了本發明的目的，后者是特別優選的。
用于本發明方法中的化合物，其中R2是C1-C4烷基，R2基連接的碳原子是不對稱中心(即β-碳原子)。因此，R2取代的化合物或者是外消旋混合物，或者是單個的立體異構體。所有那種類型的化合物，都打算用于本發明的方法中。
下面列出適用于本發明的代表性化合物。
N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-異丙基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-異丙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-丁基-2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-異丙氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-丁氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-叔丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基-7-碘代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-異丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-仲丁氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-丁基-2-(5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕-丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-異丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-異丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丁氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-溴吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-碘吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-異丙基-2-(5-叔丁氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-叔丁基-2-(5-甲氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基-6-氟-7-溴吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-仲丁氧基-6-氟-7-氯吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-丙基-2-(5-異丙氧基-6-氯-7-氟吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-溴-7-碘吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基-6-溴-7-氯吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6，7-二氟吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6-氟-7-氯吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-異丙基-2-(5-甲氧基-6，7-二溴吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-異丙基-2-(5-丁氧基-6-溴-7-氯吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基-6，7-二氯-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-丁基-2-(1-乙酰基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-乙酰基-5-異丙氧基-6-氯-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-丙酰基-5-甲氧基-6-氟吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-丙酰基-5-乙氧基-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-丙酰基-5-丁氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-新戊酰基-5-乙氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-丙基-2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基-6-溴-7-氟代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-溴乙酰基-5-乙氧基-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-戊酰基-5-異丙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-丁酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-苯甲酰基-5-叔丁氧基-7-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔〔2-異丙基-2-〔1-(4-氯代苯甲酰基)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-甲基-2-〔1-(4-溴代苯甲酰基)-5-乙氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-乙基-2-〔1-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-7-溴代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-甲基-2-〔1-(2，4-二氟苯甲酰基)-5-丙氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-甲基-2-〔1-(4-碘代苯甲酰基)-5-乙氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-〔1-(2-甲基苯甲酰基)-5-甲氧基吲哚-3-基〕乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-〔1-(4-氟代苯甲酰基)-5-乙氧基吲哚-3-基〕乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-7-氟代吲哚-3-基〕乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-5-乙氧基吲哚-3-基〕乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-〔1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-〔1-(2，4，6-三甲氧基苯甲酰基)-5-甲氧基吲哚-3-基〕乙基〕甲酰胺；N-〔2-乙基-2-(1-新戊酰基-5-異丙氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-甲基-2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-丙氧基吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-仲丁氧基吲哚-3-基)乙基〕丁酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-甲基-2-(5-乙氧基吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-異丙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕正丁酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；
N-〔2-(2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(2-異丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕-α-甲基丙酰胺；N-〔2-(2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-((2-(4-氯苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-氟苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-((2-(2-氟苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕丙酰胺；N-〔2-((2-(4-甲基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-乙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基〕丁酰胺；N-〔2-((2-(4-正丙基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-異丙基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-((2-(4-甲氧基苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕丙酰胺；N-〔2-((2-(3-乙氧基苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；
N-〔2-((2-(3-正丙氧基苯基)-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-((2-(4-叔丁氧苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕甲酰胺；N-〔2-((2-(3-正丁氧苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基))乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-丙酰基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-新戊基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(1-溴乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕正丁酰胺；N-〔2-(1-戊酰基-2-甲基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-丁酰基-2-乙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-苯甲酰基-2-正丙基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-氯代苯甲酰基)-2-正丁基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-溴代苯甲酰基)-2-乙基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4-二氯代苯甲酰基)-2-異丙基-5-甲氧基-6-氟代吲哚-3-基〕乙基〕〕-α-甲基丙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4-二氟代苯甲酰基)-2-苯基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-碘苯甲酰基)-2-苯基-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；
N-〔〔2-〔1-(2-甲基苯甲酰基)-2-苯基-5-甲氧基-6-碘代吲哚-3-基〕乙基〕〕丙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-2-(4-氯代苯基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕甲酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-2-(3-氟代苯基)-5-甲氧基-6-溴代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔2-(1-新戊酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(1-氯乙酰基-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(4-氯代苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4-二氯苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2-甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，6-二甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔〔2-〔1-(2，4，6-三甲基苯甲酰基)-5-甲氧基-6-氯代吲哚-3-基〕乙基〕〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6-氟-7-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕丙酰胺；N-〔2-(5-甲氧基-6，7-二氟代吲哚-3-基)乙基〕異丁酰胺；N-〔2-(2-甲基-5-甲氧基-6，7-二氯代吲哚-3-基)乙基〕正丁酰胺；還有一些類似物。
本發明方法中應用的化合物是本領域已知的，或者可按照已知工藝描述的方法制備出來。指導制備化學式I化合物的代表性出版物包括美國專利U.S.Patent Nos.4,087,444；4,614,807和4,997,845。所有這些專利，這里列為參考。
本發明中采用的褪黑激素激動劑，在治療雄性哺乳動物良性前列腺增生中是有用的。前列腺疾病是男人們最普遍的一種疾病。在80歲以前的男性人口中，80％以上患有良性前列腺增生癥，有25％的人需要在一定時間手術，以緩解最普遍的癥狀，排尿障礙。良性前列腺增生的病因，尚不完全明確，但一般認為是受雄性激素及其代謝產生的影響，尤其是睪甾酮的影響。褪黑激素治療良性前列腺增生的機理雖不清楚，但是在人類前列腺中，存在著褪黑激素受體的證據近來已被提出(EP565291 A1 931013)。
如上所述，褪黑激素激動劑治療哺乳動物良性前列腺增生是有用的。這種治療方法包括給需要治療的哺乳動物(主要是人)服用足夠量的一種或幾種褪黑激素激動劑，以達到所需的治療效果。有各種用藥途徑，包括口服，直腸用藥，皮膚吸收，皮下、靜脈、肌內用藥或鼻飼。口服和透皮吸收是優選的。不論什么途徑給藥，都要采用一定的藥物組合物，這些藥物組合物是通過制劑藥科學中已知的技術來制備的。
在制備這些藥物組合物時，將一種或幾種活性成分與載體混合，或被載體稀釋，或被包裝在這些載體中，包裝藥物的載體被做成膠囊、小藥囊、紙片或其它容器形式。當載體用作稀釋劑時，這些載體可能是固體、半固體或液體材料，它們是作為活性成分的載體、賦形劑或介質。制成的藥物組合物可以是片劑、丸劑、粉劑、錠劑、小藥囊、扁囊劑、酏劑、懸浮劑、乳劑、溶液、糖漿劑、氣霧劑(作為固體，或者在液態介質中)、包含例如直至10％活性成分的軟膏，軟的和硬的明膠膠囊、栓劑、無菌注射液和無菌的包裝粉末。
適合作為載體、賦形劑和稀釋劑的一些例子包括乳糖、葡萄糖、蔗糖、山梨糖醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯樹膠、磷酸鈣、藻酸鹽、西黃蓍膠、明膠、硅酸鈣、微晶纖維素、聚乙烯吡咯烷酮、纖維素、水、生理鹽水溶液、糖漿、甲基纖維素、羥基苯甲酸甲酯和丙酯，滑石、硬酯酸鎂、和礦物油、在制劑過程中還可能加入潤滑劑、濕潤劑、乳化劑和懸浮劑、防腐劑、甜味劑或香味劑。藥物組合物可采用已知的工藝制成適當的劑型，以便病人用藥后，能快速、持續或者延緩釋放有效成分。
藥物組合物優選地被制成單位形式，每個單位劑量含有0.1-100mg活性成分，而更通常是含有10～50mg活性成分。“單位劑量”這個術語是指分離的單個單位。適合于人類的其它哺乳動物用藥的統一劑量，每個單位含有計算好了的活性物質的量，以便產生所需的治療和預防效果，每個單位中活性物質與一種或幾種適合的藥物稀釋劑、賦形劑或載體結合在一起。
應用于本發明方法中的化合物在0.1mg/天到約100mg/天劑量范圍內，對預防和治療良性前列腺增生是有效的。因此，這里所用的術語“有效劑量”是指每天的劑量范圍為0.1-100mg活性成分。對于成年人，劑量范圍是每天10-50mg活性成分，用單一的劑量單位或分成幾個劑量單位是優選的。
對于某些病人，治療良性前列腺增生所需褪黑激素激動劑的量，可能大于100mg/天。這些病人，多數是年紀大的，其松果體腺不再能分泌它的主要荷爾蒙，褪黑激素。
下面制劑的例子，可以用任何一種褪黑激素激動劑作為活性成分。這些例子是用來說明本發明，無論如何不能用來限制本發明的范圍。
例1適合于治療或預防良性前列腺增生的明膠硬膠囊，是用下面成分制成的量(mg/膠囊)(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺 100干燥淀粉200硬脂酸鎂10將上述成分混合填入硬明膠膠囊中，每個膠囊重量為310mg。
例2適合于治療或預防良性前列腺增生的片劑，是用下列成分制備的量(mg/片)(-)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺 5纖維素(微晶體) 400
二氧化硅 10硬脂酸5將上述各成分調合在一起，壓成片劑，每片重420mg。
例3適合于治療或預防良性前列腺增生的氣霧劑溶液，含有下列化合物重量(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氟代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺 0.25乙醇 29.75噴射劑22(一氯二氟甲烷)70.00將活性化合物同乙醇混合，并將此混合物加到部分噴射劑22中，冷卻到-30℃，再轉移到裝填機中。取出所需要的量裝入不銹鋼容器中，用剩余部分噴射劑稀釋。然后將閥門安裝于容器上。
例4適合于治療或預防良性前列腺增生的片劑，每片含有1mg活性成分，制作如下(+)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕酰胺1mg淀粉44mg纖維素(微晶體) 35mg聚乙烯吡咯烷酮(10％的水溶液) 4mg羧甲基淀粉鈉 4.5mg硬脂酸鎂 0.5mg滑 1mg共計90mg將活性成分、淀粉和纖維素通過No.45目美國篩，并充分混合。再將聚乙烯吡咯烷酮溶液同上述過篩粉末混合，然后通過No.14目美國篩。如此制得的顆粒，在50-60℃下干燥，并通過No.18目美國篩。然后把預先通過No.60目美國篩的羧甲基淀粉鈉、硬脂酸鎂和滑石粉加入到上述顆粒中去，混合后，通過制片機壓片、每片重90mg。
例5適合于治療或預防良性前列腺增生的膠囊，每個膠囊含10mg藥物，制備如下(-)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺 50mg淀粉59mg纖維素(微晶體) 59mg硬脂酸鎂 2mg共計 170mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂調和在一起、通過No.45目美國篩，裝入硬殼明膠膠囊，每個裝170mg。
例6適用于治療或預防良性前列腺增生的栓劑，每顆含20mg活性成分，制備如下(±)-N-〔2-乙基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺 20mg飽和脂肪酸甘油脂至 2,000mg將活性成分通過No.60目美國篩，懸浮于利用最少熱量預防熔化的飽和脂肪酸甘油脂中。再將此混合物灌入栓劑模型中，冷卻，每顆栓劑標稱容量2g。
例7適用于治療或預防良性前列腺增生的混懸劑，每5ml含有5mg活性成分，制備如下(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6-氯代吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺 5mg羧甲基纖維素鈉 50mg糖漿 1.25ml苯甲酸溶液0.10ml香料 參照有關標準顏料 參照有關標準純化過的水，可到 5ml將藥物成分通過No.45目美國篩后與羧甲基纖維素鈉及糖漿混合，得到流膏，再將苯甲酸溶液、香料和顏料加水稀釋后，加到流膏中、攪拌均勻。最后加入足夠的水，達到所需的體積。
例8適用于治療或預防良性前列腺增生的膠囊，每顆包括15mg藥物，制備如下(±)-N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基)-6，7-二氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺 15mg淀粉 164mg纖維素(微晶) 164mg硬脂酸鎂 22mg共計 365mg將活性成分、纖維素、淀粉和硬脂酸鎂調和在一起，通過No.45目美國篩，裝到硬殼明膠膠囊中，每顆重365mg。
權利要求
1.治療哺乳動物良性前列腺增生的方法，包括供給需要這種治療的哺乳動物有效劑量的褪黑激素激動劑。
2.權利要求1的方法，其中哺乳動物是人類。
3.權利要求1或2的方法，其中褪黑激素激動劑是選自下列化合物N-〔2-(取代的3-吲哚基)乙基〕酰胺；取代的N-〔2-(雜芳基)乙基〕胺；N-〔2-(取代的1-萘基)乙基〕酰胺；N-〔取代的1，2，3，4-四氫萘-2-基〕酰胺；或者N-〔(取代的1，2，3，4-四氫-9H-咔唑-4-基)甲基〕酰胺。
4.權利要求3方法，其中褪黑激素激動劑是N-〔2-(取代的3-吲哚基)乙基〕酰胺，化學式如下
其中R1是氫、C1-C4烷基或C1-C4烷氧基；R2是氫，或者是C1-C4烷基；R3是氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R4是氫，鹵乙酰基、C1-C5烷酰基、苯甲酰基、或被鹵素或甲基取代的苯甲酰基；R5和R6分別是氫或鹵素；R7是氫或C1-C4烷基。
5.權利要求4的方法，其中R1和R2獨立是C1-C4烷基。
6.權利要求5的方法，其中R1和R2是甲基。
7.權利要求6的方法，其中褪黑激素激動劑是N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯吲哚-3-基)乙基〕乙酰胺。
8.用于治療良性前列腺增生的藥物組合物包括有效劑量的褪黑激素激動劑與至少一種藥用載體，稀釋劑或賦形劑混合在一起。
9.權利要求8的制劑，其中褪黑激素激動劑是N-〔2-(取代的3-吲哚基)乙基〕酰胺，化學式如下
其中R1是氫、C1-C4烷基或者C1-C4烷氧基；R2是氫者C1-C4烷基；R3是氫、C1-C4烷基、苯基或取代的苯基；R4是氫，鹵乙酰基、C1-C5烷酰基、苯甲酰基、或者鹵素或甲基取代的苯甲酰基；R5和R6獨立是氫或鹵素；R7是氫，或C1-C4烷基。
10.權利要求9的制劑，其中褪黑激素激動劑是N-〔2-甲基-2-(5-甲氧基-6-氯吲哚-3-基)乙基〕-乙酰胺。
全文摘要
本發明提供了利用各種褪黑激素激動劑治療良性前列腺增生的方法。
文檔編號A61K31/403GK1191484SQ96195777
公開日1998年8月26日 申請日期1996年6月12日 優先權日1995年6月14日
發明者D·O·克拉克, W·H·霍爾丹, L·A·希普利 申請人:伊萊利利公司