用于制備東莨菪醇酯的方法
【專利說明】
[00011 本申請為申請日為2009年1月9日，申請號為200980101777.4,發明名稱為"用于制 備東莨菪醇酯的新方法"的發明專利申請的分案申請。
技術領域
[0002]本發明涉及用于制備東莨菪醇酯（scopine esters)以及它們的季鹽的新方法。尤 其是，本發明涉及一種用于制備噻托溴銨的方法、包括噻托溴銨的藥物組合物以及這樣的 組合物在治療呼吸障礙中的應用。
【背景技術】
[0003]首先披露在歐洲專利申請EP418716中的噻托溴銨（1)是一種對毒蕈堿性受體具有 特異性的高度有效的抗膽堿能藥，并且它目前被批準用于治療呼吸障礙，諸如哮喘或包括 慢性支氣管炎和肺氣腫的慢性阻塞性肺病(coro)。
[0004
[0005」μ華tty關釹以1K〈慨兄廠衍汀介|」M1史用升且因此對于開發一種用于商業制備噻托溴 銨的工業方法來說是特別必要的，該工業方法確保制備的產物不僅具有良好的經濟產率而 且還具有優越的純度。
[0006]用于制備噻托溴銨的方法首先在EP418716中報道。該合成噻托溴銨的方法描述 了，在第一步驟中，東莨菪醇(2)與二(2-噻吩基）乙醇酸甲酯(4)進行酯交換反應以形成二 (2-噻吩基）乙醇酸東莨菪醇酯（3)，在該申請中我們將其稱作噻托銨堿（tiotropium base)。然后用甲基溴使酯(3)季銨化以形成噻托溴銨。然而，使用諸如鈉金屬的危險試劑用 于酯交換步驟以形成噻托銨堿(3)。此外，用于制備噻托銨堿(3)的產率很低，其中HPLC純度 為約45-50%-殘留的雜質為二(2-噻吩基）乙醇酸(5)。報道的方法還是不方便的，因為噻托 銨堿(3)需要在季銨化作用之前被分離并純化以獲得噻托溴銨(1)。
[0007]
[0008] 在美國專利US6486321、US6506900、US6610849和US6747153中報道的可替換方法 描述了從托品醇鹽酸鹽(tropenol hydrochloride)開始制備噻托溴銨。然而，這些方法是 不方便的，因為它們是涉及許多合成步驟的復雜步驟并且在合成途徑以后需要環氧化反應 以形成東莨菪醇酯部分。
[0009] 在美國專利US6747154中報道的可替換方法描述了經由在二(2-噻吩基）乙醇酸與 季銨化的衍生的東莨菪醇甲基溴之間的直接偶聯反應來制備噻托溴銨。雖然這是短的、直 接的合成，但該方法需要使用昂貴的偶聯劑諸如羰基二咪唑、羰基二-1，2,4-三唑、乙基二 甲基氨基丙基碳二亞胺或二環己基碳二亞胺。此外，該方法存在其它缺點，因為反應在低的 (零度以下的）溫度下進行，因此必須采用諸如氫化鋰的危險試劑，并且純化的產物的產率 是有限的。
[0010] 本發明的發明人對通過最方便且最短的途徑來制備高純度的噻托銨 (tiotropium)以及相關的化合物感興趣，該途徑避免使用危險和/或環境不適合的試劑。 [0011]在如上所述的現有技術中報道的方法對于商業制備純產物來說是并不是非常有 效的或者非常不方便，并且需要可替換的方法。
[0012]發明目的
[0013] 因此，本發明的一個目的是提供一種用于制備噻托溴銨（1)、噻托銨堿(3)以及相 關化合物的有效的、簡單的且無危險的方法。
[0014] 定義
[0015] 對于本發明來說，"烷基"基團被定義為單價飽和烴，該單價飽和烴可以是直鏈的 或支鏈的，或者可以是或包括環狀基團。烷基基團可以可選地被取代，并且在其碳骨架中可 以可選地包括一個或多個雜原子N、0或S。優選地，烷基基團是直鏈的或支鏈的。優選地，烷 基基團沒有被取代。優選地，烷基基團在其碳骨架中并不包括任何雜原子。烷基基團的實例 是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、叔丁基、正戊基、環戊基、環己基和環庚基基 團。優選地，烷基基團是Cl-12烷基基團，優選Cl-6烷基基團。優選地，環烷基基團是C3-12環烷基 基團，優選C5-7環烷基基團。
[0016] "烯基"基團被定義為包括至少一個碳-碳雙鍵的單價烴，該單價烴可以是直鏈的 或支鏈的，或者可以是或包括環狀基團。烯基基團可以可選地被取代，并且在其碳骨架中可 以可選地包括一個或多個雜原子N、0或S。優選地，烯基基團是直鏈的或支鏈的。優選地，烯 基基團沒有被取代。優選地，烯基基團在其碳骨架中并不包括任何雜原子。烯基基團的實例 是乙烯基、烯丙基、丁-1-烯基、丁-2-烯基、環己烯基以及環庚烯基基團。優選地，烯基基團 是C2-12烯基基團，優選C2-6烯基基團。優選地，環烯基基團是C3-12環烯基基團，優選C5-7環烯基 基團。
[0017] "炔基"基團被定義為包括至少一個碳-碳三鍵的單價烴，該單價烴可以是直鏈的 或支鏈的，或者可以是或包括環狀基團。炔基基團可以可選地被取代，并且在其碳骨架中可 以可選地包括一個或多個雜原子N、0或S。優選地，炔基基團是直鏈的或支鏈的。優選地，炔 基基團沒有被取代。優選地，炔基基團在其碳骨架中并不包括任何雜原子。炔基基團的實例 是乙炔基、炔丙基、丁-1-炔基和丁-2-炔基基團。優選地，炔基基團是(： 2-12炔基基團，優選 C2-6炔基基團。優選地，環炔基基團是C3-12環炔基基團，優選C5-7環炔基基團。
[0018] "芳基"基團被定義為單價芳香烴。芳基基團可以可選地被取代，并且在其碳骨架 中可以可選地包括一個或多個雜原子N、0或S。優選地，芳基基團沒有被取代。優選地，芳基 基團在其碳骨架中并不包括任何雜原子。芳基基團的實例是苯基、萘基、蒽基、菲基、噻吩基 和呋喃基基團。優選地，芳基基團是C 4-14芳基基團，優選C6-1Q芳基基團。
[0019] 對于本發明來說，在基團的組合稱作一個部分，例如，芳烷基、芳烯基、芳炔基、烷 芳基、烯芳基或炔芳基的情況下，最后提及的基團包含通過其將該部分連接至分子的剩余 部分的原子。芳烷基基團的典型實例是芐基。
[0020] "烷氧基"基團被定義為烷基、烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳稀 基、-0-芳炔基、-0-烷芳基、-0-烯芳基或-0-炔芳基基團。優選地，"烷氧基"基團是-0-烷基 或-0-芳基基團。最優選地，"烷氧基"基團是-0-烷基基團。
[0021] "鹵素"基團是氟基、氯基、溴基或碘基。
[0022] 對于本發明來說，可選取代的基團可以被-F、-Cl、 -Br、- I、-CF3、_CCl3、_CBr3 ν-ΟΙ 3 、 -OH 、 -SH 、 _冊2 、 _CN 、 -NO〗 、 -⑶ OH 、 -Ra-〇-Rb 、 -Ra_S_Rb 、 -Ra_N (Rb) 2 、 _Ra_N (Rb) 3+ 、 _Ra_P (Rb) 2、-Ra-Si (Rb) 3、-Ra-C〇-Rb、-Ra-C〇-〇Rb、-R a〇-C〇-Rb、-Ra-C〇-N (Rb) 2、-Ra-NRb-C〇-Rb、-Ra0_ C〇-〇Rb、-Ra〇-C〇-N (Rb) 2、-Ra_NRb-C〇-〇Rb、-Ra-NR b-C〇-N (Rb) 2、-Ra_CS-RbS-Rb 中的一種或多 種取代。在該上下文中，_Ra-獨立地是化學鍵、Ci-Cn)亞烷基、C2-C 1Q亞烯基或C2-C1Q亞炔基基 團。-Rb獨立地是氫、未取代的Ci-C 6烷基或未取代的C6-Ciq芳基。優選地，可選取代的基團可 以用未取代的Q-C4烷基、未取代的&-C4烷氧基、羥基、鹵素或未取代的鹵代烷基中的一種 或多種取代。當計算在被可選的取代基取代的母體基團中的碳原子的總數時，并不考慮可 選的取代基。優選地，取代的基團包括1、2或3個取代基，更優選1或2個取代基，并且甚至更 優選1個取代基。
[0023]對于本發明來說，化合物是"基本上純的"，條件是它包括通過HPLC的小于1%，優 選小于0.5%，優選小于0.3%，優選小于0.2%，優選小于0.1 %的雜質。

【發明內容】

[0024]本發明的第一個方面提供了一種用于制備東莨菪醇酯I或其季鹽II的方法：
[0025]
[0026] 包括東莨菪醇或其鹽與合適的羧酸酯妒⑶成3的酯交換反應;其中R1和R2獨立地表 示