一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體及其制劑的制作方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體及其制劑，屬于藥物化學領域。
【背景技術】
[0002] 頭孢美唑鈉，化學名稱為：（6R，7S)-7-[[2-(氰甲基硫）乙酰]氨基]-7-甲 氧基-3-[ (1-甲基四唑-5-基）硫甲基]-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜雙環[4. 2. 0] 辛-2-烯-2-甲酸鈉鹽，中文別名：先鋒密林，先鋒美他醇。
[0003] 頭孢美唑鈉為第二代頭孢菌素，具有廣泛的抗革蘭氏陰性、陽性及厭氧菌的作用。 其抗革蘭氏陰性菌及厭氧菌的抗菌譜比第一代廣，也不同于第三代頭孢菌素，它對葡萄球 菌和其他革蘭氏陽性菌也有較強的抗菌作用。特別對大腸桿菌、肺炎桿菌及奇異變形桿菌 效果很好，對吲哚陽性變形桿菌也有效。對假單胞菌屬和不動桿菌屬耐藥。本品對β-內 酰胺酶穩定（包括耐青霉素及頭孢菌素的酶）。給健康人靜注lg，10分鐘時血藥濃度188 微克/毫升；靜滴Ig歷時1小時，滴完時為76微克/毫升；6小時血藥濃度分別為1. 9微 克/_升、2.7微克/毫升tl/2約1小時。在膽汁中有較尚濃度。在體內幾乎不被代謝， 6小時內有85%~90%原型藥物由尿中排出，尿藥濃度甚高。臨床用于敏感菌所致的敗血 癥、呼吸系統感染、膽道感染、腹膜炎、泌尿系統感染、子宮感染。同時也適用于對青霉素、頭 孢菌素及氨基糖甙類無效的感染。
[0004] 申請號為201010100852. X公開了一種頭孢美唑鈉的精制方法，頭孢美唑鈉化合 物通過酸堿反應，大孔樹脂和活性炭吸附，以達到純化目的，增加了生產步驟，導致總收率 降低，大孔樹脂吸附頭孢美唑后，用大量溶媒洗脫，后處理復雜，大大增加了生產成本。
[0005] 目前，頭孢美唑鈉國內各制劑生產廠家主要是依靠進口原料進行分裝制得，中國 也有廠家生產本品，但收率和產品純度都較低。兒童身體各方面仍處于生長階段，藥物中有 關物質引起的副作用會表現得尤為明顯，控制藥物中有關物質含量在小兒用藥方面顯得尤 為重要。如何提高小兒用頭孢美唑鈉的純度是目前亟待解決的問題，具有重大的社會效益 和經濟效益。

【發明內容】

[0006] 本發明采用以下技術方案：
[0007] -種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，該頭孢美唑鈉化合物實體的結構如式（I ) 所示，
[0008]
[0009] (I)。
[0010] 頭孢美唑鈉化合物通過以下步驟制備得到：
[0011] (1)將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0012] (2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩， 控溫冷凍后取出；
[0013] (3)去除有機相，固體融化后，0_5°c下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養晶，過濾，丙酮 洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。
[0014] 優選地，步驟（1)中，頭孢美唑鈉溶液濃度不超過0. 3g/ml。
[0015] 優選地，萃取劑為乙酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。
[0016] 優選地，步驟（2)中，所述萃取劑與步驟（1)中水的體積比為1:100~200。
[0017] 優選地，控溫冷凍溫度大于萃取劑的熔點。
[0018] 優選地，步驟（2)中，冷凍至水相部分或完全凍結后取出。
[0019] 本發明還提供一種包含上述小兒用頭孢美唑鈉化合物實體的制劑，為無菌粉針 劑。
[0020] 上述技術方案具有如下有益效果：冷凍過程中，溶劑水凝固成冰，體積膨脹增大， 使得密閉的耐壓容器中的內部壓力增加，從而提高了頭孢美唑鈉中的有機雜質在萃取劑中 的溶解度，降低了成品中的雜質含量；同時水凝固成冰的過程中，由于有機雜質在冰中被擠 出，進一步提高了萃取效率，降低雜質含量；通過該制備方法制得的頭孢美唑鈉相對于傳統 工藝，具有雜質少、純度高等優點。
【具體實施方式】
[0021] 下面進一步闡述本發明的【具體實施方式】：
[0022] 實施例1
[0023] (1)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30~40°C攪拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0024] (2)攪拌下向上述濾液中加入IOml乙酸乙酯，轉移至1000 ml耐壓容器中，確保充 滿且氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0025] (3)去除有機相，待冰融化后，轉移至結晶罐，0_5°C下，約1小時滴加5000ml丙酮， 慢速攪拌30min，繼續養晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單 雜 0· 33%，總雜 0· 54%。
[0026] 實施例2
[0027] (1)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30~40°C攪拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0028] (2)攪拌下向上述濾液中加入5ml氯仿，轉移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且氣 泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍3h后取出；
[0029] (3)去除有機相，待冰融化后，轉移至結晶罐，0_5°C下，約1小時滴加5000ml丙酮， 慢速攪拌30min，繼續養晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單 雜 0· 41%，總雜 0· 70%。
[0030] 實施例3
[0031] (1)稱取頭孢美唑鈉粗品100g，加水1000ml，升溫至30~40°C攪拌至全部溶解， 加入IOg活性炭，攪拌脫色，過濾；
[0032] (2)攪拌下向上述濾液中加入IOml乙醚，轉移至1000 ml耐壓容器中，確保充滿且 氣泡去除，密封容器，振蕩，控溫-18°C冷凍8h后取出；
[0033] (3)去除有機相，待冰融化后，轉移至結晶罐，0_5°C下，約1小時滴加5000ml丙酮， 慢速攪拌30min，繼續養晶lh，抽濾，用乙醇洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。最大單 雜 0· 37%，總雜 0· 65%。
[0034] 實施例4
[0035] 將上述實施例制備得到的頭孢美唑鈉，分別在A級層流下采用氣流分裝機在氮氣 保護下將原藥按照1.0 g/瓶分裝在滅菌小瓶中，控制環境溫濕度為20~24°C，濕度小于 40%，得到注射用頭孢美唑鈉無菌粉針制劑。
[0036] 實施例5 (對比例）
[0037] 按照申請號為201010100852.X實施例1制備頭孢美唑鈉。最大單雜0.72%，總雜 1. 13%〇
[0038] 以上詳細描述了本發明的較佳具體實施例。應當理解，本領域的普通技術人員無 需創造性勞動就可以根據本發明的構思作出諸多修改和變化。因此，凡本技術領域中技術 人員依本發明的構思在現有技術的基礎上通過邏輯分析、推理或者有限的實驗可以得到的 技術方案，皆應在由權利要求書所確定的保護范圍內。
【主權項】
1. 一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，該頭孢美唑鈉化合物實體的結構 如式（I)所示，2. 如權利要求1所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述頭孢美唑鈉 化合物通過以下步驟制備得到： (1) 將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾； (2) 攪拌下濾液中加入萃取劑，轉移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫 冷凍后取出； (3) 去除有機相，固體融化后，0-5°C下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養晶，過濾，丙酮洗 滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。3. 如權利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（1)中， 頭孢美唑鈉溶液濃度不超過0. 3g/ml。4. 如權利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述萃取劑為乙 酸乙酯、氯仿、乙醚或以上幾種混合。5. 如權利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（2)中， 所述萃取劑與步驟（1)中水的體積比為1:100~200。6. 如權利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述控溫冷凍溫 度大于萃取劑的熔點。7. 如權利要求2所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，其特征在于，所述步驟（2)中， 冷凍至水相部分或完全凍結后取出。8. -種包含如權利要求1至7中任意一項所述的小兒用頭孢美唑鈉化合物實體的制 劑，其特征在于，所述制劑為無菌粉針劑。
【專利摘要】本發明提供一種小兒用頭孢美唑鈉化合物實體，結構式如下：通過以下步驟制備得到：(1)將頭孢美唑鈉粗品溶于水，加活性炭，攪拌脫色，過濾；(2)攪拌下濾液中加入萃取劑，轉移至并充滿耐壓容器中，去除氣泡后密封振蕩，控溫冷凍后取出；(3)去除有機相，固體融化后，0-5℃下，緩慢滴加丙酮，慢速攪拌，養晶，過濾，丙酮洗滌，真空干燥，得到頭孢美唑鈉成品。通過該制備方法制得的頭孢美唑鈉相對于傳統工藝，具有雜質少、純度高等優點。
【IPC分類】A61K9/14, A61P31/04, C07D501/12, C07D501/57, A61K31/546
【公開號】CN104910193
【申請號】CN201510280292
【發明人】陳宇東, 厲達中
【申請人】浙江長典醫藥有限公司
【公開日】2015年9月16日
【申請日】2015年5月28日