帕潘立酮半抗原的抗體及其用圖
【專利說明】
[0001] 相關申請的交叉引用
[0002] 本申請要求2012年8月21日提交的美國臨時申請61/691,634的權益。
技術領域
[0003] 本發明涉及免疫測定領域，并且具體地涉及結合至帕潘立酮的抗體，這些抗體可 用于檢測帕潘立酮的免疫測定中。
【背景技術】
[0004] 精神分裂癥為一種慢性且使人衰弱的精神疾病，影響了約0. 45% -1%的世界人 口（van Os, J. ;Kapur，S. "Schizophrenia" Lancet 2009,374,635-645)。治療的主要目 的是實現對精神癥狀的持續緩解、降低復發的風險和后果、以及改善患者機能和總體生活 質量。雖然許多患有精神分裂癥的患者能夠用可用的抗精神病藥物實現癥狀穩定性，但對 藥物的低遵從性是在每日施用的口服藥物下復發的常見原因。若干探索不依從性的后果的 石開宄（Abdel-Baki，A. ；Ouellet-Plamondon, C. ；Malla, A. "Pharmacotherapy Challenges in Patients with First-Episode Psychosis"Journal of Affective Disorders2012， 138, S3-S14)顯示不按處方服用其藥物的患有精神分裂癥的患者具有較高的復發率、入院 率和自殺率以及增加的死亡率。據估計，40%至75%患有精神分裂癥的患者難以遵從每日 口服治療方案（Liebe;rman，J·A·;St;roup，T·S·;McEvoy，J·P·;Swa;rtz，M·S·;Rosenheck，R· A. ；Perkins, D. 0. ；Keefe, R. S. E. ；Davis, S. M. ；Davis, C. Ε. ；Lebowitz, Β. D. ；Severe, J.； Hsiao, J. K. "Effectiveness of Antipyschotic Drugs in Patients with Chronic Schizophrenia" NewEngland Journal of Medicine 2005, 353 (12)，1209-1223) 〇
[0005] 治療藥物監測（TDM)是對藥物，包括抗精神病藥物的血清或血漿濃度的量化，目 的是治療監測和優化。這種監測允許例如識別未遵從其藥物方案、未達到治療劑量、在治療 劑量下無應答、具有次優耐藥性、具有藥代動力學藥物-藥物互相作用或具有導致不適當 的血漿濃度的異常代謝的患者。患者吸收、分布、代謝以及排出抗精神病藥物的能力存在相 當大的個體差異。這種不同可由并發疾病、年齡、伴隨藥物或遺傳特性引起。不同的藥物制 劑也可影響抗精神病藥物的代謝。TDM允許針對個體患者進行劑量優化，改善治療和功能結 果。TDM還允許處方臨床醫生確保對處方劑量的依從性且確保達到有效血清濃度。
[0006] 至今，用于確定抗精神病藥物的血清或血漿濃度的水平的方法涉及具有UV的 液相色譜（LC)或質譜檢測以及放射免疫測定的使用（參見例如，Woestenborghs等人， 1990 "On the selectivity of some recently developed RIA' s''，Methodological Surveys in Biochemistry and Analysis 20:241-246 ；Analysis of Drugs and Metabolites,Including Anti-infective Agents ；Heykants 等人，1994 "The Pharmacokinetics of Risperidone in Humans:A Summary''，J Clin Psychiatry 55/5， 增干丨J : 13-17 ;Huang 等人，1993 "Pharmacokinetics of the novel anti-psychotic agent risperidone and the prolactin response in healthy subjects", Clin Pharmacol Ther 54:257-268)。放射免疫測定檢測利培酮和帕潘立酮之一或二者。在美國專利8, 088, 594 中Salamone等人公開了使用檢測利培酮和帕潘立酮二者，但不檢測藥理學上非活性代謝 物的抗體，用于利培酮的競爭性免疫測定。針對特定免疫原開發了競爭性免疫測定中使用 的抗體。ID Labs Inc. (London, Ontario, Canada)出售針對另一種精神病藥物奧氮平的 ELISA，它也利用了競爭格式。使用說明指示測定被設計用于篩選目的并且旨在用于法醫或 研宄用途，并且具體地不旨在用于治療用途。使用說明推薦使用氣相色譜/質譜（GC-MS) 來確認所有陽性樣品，并且指示所使用的抗體檢測奧氮平和氯氮平（參見ID Labs Inc.， "Instructions For Use Data Sheet IDEL-F083"，修訂日期 2011 年8月 8 日）。這些方法 中的一些，即HPLC和GC/MS可能是昂貴且勞動密集型的，并且通常僅在具有適當設備的大 型或專業實驗室中執行。
[0007] 存在對用于確定抗精神病藥物的水平的其它方法的需要，具體地講是能夠在處方 臨床醫生辦公室（在這里可相應地以更加及時的方式調整對個體患者的治療）和缺乏LC 或GC/MS設備或需要快速測試結果的其它醫療設施中執行的方法。
【主權項】
1. 一種分離的抗體或其結合片段，所述分離的抗體或其結合片段結合至帕潘立酮，并 且所述分離的抗體或其結合片段： (i) 是響應于式I的化合物和免疫原性載體的綴合物而生成的；或
(ii) 競爭與響應于式I的化合物和免疫原性載體的綴合物而生成的抗體所結合的表 位相同的表位， 式I : 其中 L1 為 OC (O) (CH J1^O(CH2)n; 其中η為2或3; L2 為 NHC (0)
L3為（CH2)mCO2H
其中m為0、1、2現3 ;麗提汆懺是卯呆L不存在，則m只可為0。
2. 根據權利要求1所述的抗體，其中所述抗體是響應于式I的化合物和免疫原性載體 的綴合物而生成的。
3. 根據權利要求1所述的抗體，其中所述抗體片段選自由Fv、F(ab'）、F(ab'）2、scFv、 微抗體和雙抗體片段組成的片段組。
4. 根據權利要求1所述的抗體，其中所述抗體為單克隆抗體。
5. -種包含權利要求1所述的抗體的測定試劑盒。
6. -種包含權利要求1所述的抗體的測定裝置。
7. 根據權利要求6所述的測定裝置，其中所述裝置為側流測定裝置。
8. -種產生結合至帕潘立酮的抗體的方法，所述方法包括： (i) 選擇用于抗體產生的宿主；以及 (ii) 用式I的化合物和免疫原性載體的綴合物接種所述宿主，其中所述宿主產生結 合至帕潘立酮的抗體， 式I : 其中
L1 為 OC (O) (CH2)n或 O (CH2)n; 其中η為2或3; L2 為 NHC (0)、
L3為（CH2)mCO2HgS
其中m為0、1、2或3 ;前提條件是如果不存在，則m只可為0。
9. 一種產生雜交瘤細胞系的方法，所述雜交瘤細胞系能夠產生結合至帕潘立酮的單 克隆抗體，所述方法包括： (i) 選擇用于抗體產生的宿主； (ii) 用式I的化合物和免疫原性載體的綴合物接種所述宿主； (iii) 將來自所述接種宿主的細胞系與持續分裂細胞融合以建立能夠產生結合至帕 潘立酮的單克隆抗體的融合細胞；以及 (iv) 克隆所述融合細胞以便獲得雜交瘤細胞系， 式I :
其中 L1 為 OC(O) (CH J1^O(CH2)n; 其中η為2或3; L2 為 NHC (0)
L3為（CH2)mCO2H
其中m為0、1、2或3 ;前提條件是如果L2不存在，則m只可為0。
10. -種檢測樣品中的帕潘立酮的方法，所述方法包括： (i) 使樣品與用可檢測標記物標記的權利要求1所述的抗體接觸，其中所述標記抗體 和存在于所述樣品中的帕潘立酮形成標記復合物；以及 (ii) 檢測所述標記復合物以便檢測所述樣品中的帕潘立酮。
11. 一種用于檢測樣品中的帕潘立酮的競爭性免疫測定方法，所述方法包括： (i) 使樣品與權利要求1所述的抗體和帕潘立酮或帕潘立酮的競爭性結合配偶體接 觸，其中用可檢測標記物標記所述抗體和所述帕潘立酮或其競爭性結合配偶體中的一者， 并且其中樣品帕潘立酮與所述帕潘立酮或其競爭性結合配偶體競爭結合至所述抗體；以及 (ii) 檢測所述標記以便檢測樣品帕潘立酮。
12. 根據權利要求11所述的方法，其中用所述可檢測標記物標記所述帕潘立酮或其 競爭性結合配偶體。
13. 根據權利要求11所述的方法，其中用可檢測標記物標記所述抗體。
14. 根據權利要求11所述的方法，其中在側流測定裝置上執行所述免疫測定，并且將 所述樣品施加至所述裝置。
15. 根據權利要求10或11所述的方法，所述方法還包括檢測除帕潘立酮之外的一種 或多種分析物的存在。
16. 根據權利要求15所述的方法，其中所述一種或多種分析物為帕潘立酮之外的抗 精神病藥物。
17. 根據權利要求16所述的方法，其中所述帕潘立酮之外的抗精神病藥物選自由下 列物質組成的組：利培酮、阿立哌唑、喹硫平、奧氮平、以及它們的代謝物。
18. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述帕潘立酮的檢測為患者對處方帕潘 立酮治療的遵從性的指示。
19. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述帕潘立酮的檢測用于確定患者是否 應從口服帕潘立酮方案轉變到可注射抗精神病藥方案。
20. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述帕潘立酮的檢測用于確定是否應增 大或減小口服或可注射帕潘立酮的劑量水平或給藥間隔以確保達到或維持有效或安全的 藥物水平。
21. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述帕潘立酮的檢測為通過提供達到最 小PK水平的證據而發起帕潘立酮治療的輔助手段。
22. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述帕潘立酮的檢測用于確定多種制劑 中或來自多種來源的帕潘立酮的生物等效性。
23. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述帕潘立酮的檢測用于評估復方用藥 和潛在藥物-藥物相互作用的影響。
24. 根據權利要求10或11所述的方法，其中所述帕潘立酮的檢測為患者應被排除或 被包括在臨床試驗中的指示且為對臨床試驗藥物要求的遵從性的后續監測的輔助手段。
【專利摘要】本發明公開了一種結合至帕潘立酮的抗體，該抗體可用于檢測樣品中的帕潘立酮，諸如在競爭性免疫測定方法中。該抗體可用于帕潘立酮的床旁檢測所使用的側流測定裝置中，包括在單個側流測定裝置中的阿立哌唑、奧氮平、喹硫平、利培酮和帕潘立酮的多重檢測。
【IPC分類】C07D487-04, C07K14-00, C07K16-44
【公開號】CN104736566
【申請號】CN201380054967
【發明人】E.赫伊霍倫科, B.桑卡蘭, T.R.德科里, T.圖布斯, L.科特, M.維里伊根, P.R.哈斯佩斯拉格
【申請人】奧索臨床診斷有限公司, 詹森藥業有限公司
【公開日】2015年6月24日
【申請日】2013年8月20日
【公告號】CA2882489A1, EP2888287A1, US20140057297, WO2014031603A1