專利名稱：制備含有17α-羥基-20-氧代孕甾烷側鏈的甾族化合物的新方法
技術領域：
本發明涉及從含有23，24-二降-17(20)去氫膽甾烷-22-酸結構的甾族化合物制備通式(Ⅰ)的17α-羥基-20-氧代孕甾烷衍生物的新方法，
其中，R1代表羥基或氧代基;虛線任意地代表一個或多個另外的價鍵。本發明還涉及用于合成上述通式(Ⅰ)化合物的新中間體。
在甾族化合物生產中，17α-羥基-20-氧代孕甾烷衍生物用作合成由其開發的糖皮質激素的氫化可的松激素和抗炎的皮質甾類藥物(潑尼松、曲安西龍、地塞米松、倍他米松，等等)以及促孕的17α-羥基孕酮-17-酯衍生物(17α-羥基孕酮己酸酯、氯地孕酮乙酸酯，等等)和抗雄激素物質的藥物環丙孕酮乙酸酯。
用作藥物生產的中間體的17α-羥基-20-氧代孕甾烷衍生物可由如下方法制備一方面，通過轉化由薯蕷皂甙元和在結構上有關的茄解定，甾族生物堿的化學分解得到的3β-乙酸基-5，16-孕二烯-20-酮制備(N.ApplezwelgSteroid Drugs Vol.1，Page56，McGraw Hill Corporation，New York，1962);另一方面，通過由含雄甾烷骨架的17-氧代甾族化合物合成有孕甾烷側鏈的結構來制備(J.Fried and J.A.EdwardsOrganic Reactions in Steroid Chemistry，Vol.2，Page127，Van Nostrand Reinhold Company，Newyork，1972)。
人們知道，通過天然甾醇側鏈的部分微生分解可以制備17(20)-去氫-23，24-二降膽甾烷酸(美國專利說明書4，132，408)、9α-羥基-3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-膽甾二烯-22-酸[M.G.Wovcha et al.Biochim.Biophys Acta 531，308(1978);歐州公開專利說明書0，011，235;A.Jekkel et al.J.Gen Microbiol.135，1727(1989)]和3β-羥基-23，24-二降-5，17(20)-膽甾二烯-22-酸(匈牙利專利說明書190，665(1980))。
天然的甾醇，特別是那些植物來源的天然甾醇，例如由大豆得到的β-谷甾醇和菜油甾醇(campesterin)的混合物或由木材加工的付產物得到的甾醇混合物可以大量買到。因此，其目的是要從通過上述甾醇混合物的微生物分解可經濟地得到的17(20)-去氫-23，24-二降膽甾烷酸衍生物制備用于合成藥物的含有孕甾烷骨架的中間體。
9α-羥基-3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-膽甾二烯-22-酸是特別用于合成氫化可的松和抗炎皮質甾類藥物的優越的原料，因為通過用氯磺酸分裂出它的9α-羥基它可以轉化成3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-膽甾三烯-22-酸(英國專利說明書，2，199，325);另外，存在于后者衍生物的9(11)-位的雙鍵有可能很有利地形成是皮質甾類特征的11β-羥基，以及引入氟或氯到潑尼松龍骨架的9α一位上作為取代基，以增強抗炎作用[V.vanRheenen and K.P.ShephardJ.Org.Chem.44，1582(1979);G.R.Allen and M.J.WeissJ.Am Chem.Soc 81，4968(1959)]。
存在于抗炎皮質甾類及促孕藥物中的1，2一位的雙鍵可以被引入到17(20)-去氫-23，24-二降膽甾烷酸中，例如，用單形節細菌屬以微生物的方法，可使3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-膽甾三烯-22-酸脫氫得到3-氧代-23，24-二降-1，4，9(11)，17(20)-膽甾四烯-22-酸(匈牙利專利說明書200，203)。
意想不到地是，在我們的研究過程中已觀察到，在吡啶介質中，在過渡金屬含氧酸鹽如仲鉬酸銨或鎢酸鈉的存在下，17(20)-去氫-23，24-二降-膽甾烷酸與過氧化氫反應選擇性的得到至今在文獻中未知的17α，20-環氧衍生物。另外，還觀察到由這樣得到的新的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸制備的酰基疊氮衍生物在熱的作用下重排，并且在含水酸的作用下分解成17α-羥基-20-氧代孕甾烷衍生物。
因此，本發明涉及制備含有17α-羥基-20-氧代孕甾烷側鏈的甾族化合物的新方法，其包括a)在含水有機溶劑中，就地制備的通式(Ⅱ)的新的17α，20-環氧孕甾烷基-20-異氰酸酯與無機或有機酸反應，
其中，R1和虛線的定義同上，R2代表-NCO-基;或者b)在含水有機溶劑中，在40℃以上，通式(Ⅱ)的新的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷基疊氮與無機或有機溶劑反應，(Ⅱ)式中R1和虛線的定義同上，R2代表-CON3基;或者c)把通式(Ⅱ)新的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸轉化成活性衍生物，其中R1和虛線的定義同上，R2代表羧基;使用含有疊氮離子的鹽將該活性衍生物轉化成新的通式(Ⅱ)的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酰基疊氮，其中R1和虛線的定義同上，R2代表-CON3基;在溫度40℃以上，在含水有機溶劑中，使得到的產物與無機或有機酸反應;或者d)在含水有機溶劑中，在過渡金屬含氧酸鹽，或其過氧化物衍生物或其與叔胺或酰胺形成的過氧化物的絡合物作催化劑的存在下，有23，24-二降-17(20)-去氫-膽甾烷酸結構的通式(Ⅲ)的已知甾族化合物與過氧化氫反應，
其中R1和虛線的定義同上;然后，把這樣得到的新的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸，其中R1和虛線的定義同上，R2代表羧基，轉化成活性衍生物;用含疊氮離子的鹽將該活性衍生物轉化成通式(Ⅱ)的新的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酰基疊氮，其中R1和虛線的定義同上，R2代表-CON3基;在溫度40℃以上，在含水有機溶劑中，使得到的產物與無機或有機酸反應。
按照本發明方法的優選的實施方案，最好使用30%過氧化氫水溶液，在溫度20℃～100℃，在過渡金屬含氧酸鹽或其過氧化物衍生物作為催化劑的存在下，在與用作合成原料的17(20)-去氫-23，24-二降膽甾烷酸中的與羧基共軛的17(20)雙鍵轉化成α-環氧化物。合適的催化劑例如是鎢酸鈉或仲鉬酸銨。該轉化比較好地可以在含氮有機溶劑中進行，合適的是吡啶，N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺。在吡啶介質中在溫度40℃～80℃，當用鎢酸鈉作催化劑時，或在20℃-50℃用仲鉬酸胺作催化劑時形成環氧化物是很方便的。
用于反應中的過渡金屬含氧酸鹽的過氧化物衍生物，例如含過鎢酸或過鉬酸陰離子的鹽，可以在反應之前制備，或者在反應混合物中就地制備。過鎢酸鈉例如可以按照V.A.Lunenok-Burmakina等的方法制備[Zh.Fiz.Khim.43，2723(1969)]。過鎢酸鹽和過鉬酸鹽與各種含氮化合物例如與8-羥基喹啉、α、α′-聯吡啶或六甲基磷酸三酰胺的絡合物，也可用作形成環氧化物的活化劑。這樣的絡合物是例如H2M0O6·OP(NMe2)3(德國專利說明書1，815，998)和H2WO6×α，α′-聯吡啶[R.G.Beiles and E.M.BeilesZh.Neorg Khim.12，1399(1967)]。在這種情況下，形成環氧化物的反應在含水的、水可溶混的有機溶劑例如叔丁醇中進行。
用自身已知的方法可以從反應混合物中分離出由反應所產生的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸衍生物。
按照本發明的方法中作為中間體得到的新的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸可以用已知方法轉化成活性衍生物，優選的是混合酐在溫度-20℃-+20℃，在叔胺堿，最好三乙胺的存在下，17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸可以與例如氯甲酸甲基酯、乙基酯或異丁基酯反應得到混合的酸酐。
在按照本發明的方法中，在溫度45℃以下，用含疊氮陰離子的鹽，優選的是堿金屬疊氮化物，合適的是疊氮化鈉，中間體混合酸酐不用分離就可以直接轉化成相應的酰基疊氮衍生物。
按照本發明，也可以通過亞硝化17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酰肼衍生物，或通過17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酰氯與疊氮化鈉反應制備中間體酰基疊氮。
如果需要的話，在按照本發明的方法中作為中間體產生的酰基疊氮可以從反應混合物中分離出來。但是，更合適的是不用分離而使這些化合物反應。
在熱的作用下，即在40℃以上加熱，酰基疊氮中間體重排生成相應的異氰酸酯。然后，在反應條件下，在C1-5脂肪醇或二甲基甲酰胺中，在有機酸或無機酸或提供上述酸的試劑的作用下，最好用含水乙酸處理，該異氰酸酯分解成含有17α-羥基-20-氧代孕甾烷側鏈的甾族化合物衍生物。
在上述轉化過程中，可以用光譜法檢測反應混合物中的中間體異氰酸酯，但是，不能分離。
含有17α-羥基-20-氧代孕甾烷側鏈的合成產物的結構及分離的中間體的結構由紫外、紅外、1H-NMR和13C-NMR及質譜證明。
通過下面的非限定性的實施例詳細的說明本發明的方法。
實施例1由3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-膽甾二烯-22-酸制備17α-羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮a)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4-膽甾烯-22-酸在60℃，將0.4ml30%H2O2加到343mg(1mmol)3-氧代-23，24-二降-4，17(20)-膽甾二烯-22-酸在含有5ml吡啶和0.4ml 0.5M Na2WO4溶液的混合物中的溶液中。大約15分鐘后反應結束。把冷卻的反應混合物倒入200ml0.25%冷亞硫酸鈉溶液中，然后用6M HCl溶液調節PH至3。過濾產生的沉淀，用H2O洗滌，用P2O6干燥，得到340mg標題化合物。MP.190-195℃(由丙酮重結晶后)。
元素分析計算值(C22H30O4(Mw＝358.48));C73.71%;H8.44%。實驗值C73.50%;H8.51%。
UVλmax(乙醇)241nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3200(br);νC＝O1725，1645;λC＝C1615。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.65(d，J＝1.7Hz，1H-4)，1.51(s，3H-21)，1.15，(s，3H-19)，0.90(s，3H-18)。
b)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4-膽甾烯-22-酰基疊氮在-20℃，將77μl(0.6mmol)氯甲酸丁酯加到195mg(0.54mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4-膽甾烯-22-酸在5ml二氯甲烷和85μl三乙胺的混合物中的溶液中。將該溶液攪拌1小時，在此期間將其逐漸升溫到15℃。然后，加入60mg疊氮化鈉和5mg溴化四丁基銨在1ml水中的溶液。在20℃再過半小時后，用二氯甲烷和水稀釋反應混合物。有機相用H2O、稀乙酸洗滌，再用水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空濃縮。將溶劑換成甲醇，從中結晶出標題化合物，MP.68-70℃。
元素分析計算值(C22H29N3O3(Mw383.50))C68，90%;H7.62%;N10.96%。實驗值C68.32%;H7.62%;N10.38。
UVλmax(乙醇)239nm。
IR(KBR，cm-1)ν疊氮2150;νC＝O1715，1670;νC＝O1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.73(d，J＝1.7Hz，1H-4)，1.63(s，3H-21)1.18(s，H-19)，0.96(s，3H-18)。
c)17α-羥基-4-孕甾烯-3，20-二酮將3ml二甲基甲酰胺和3ml20%的乙酸的沸騰的混合物加到153mg(0.4mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4-膽甾烯-22-酰基疊氮在200μl氯仿中的溶液中。反應混合物回流3小時，然后真空濃縮。生成的粗產物用硅膠柱色譜提純，用甲苯-丙酮(92∶8)洗脫，得到標題化合物。MP.218-221℃[220-222℃，按照H.J.Ringold et al.J.Am.Chem.Soc.78，816(1956)]。
元素分析計算值(C21H30O3(Mw＝330.47))C76.32%;H9.15%。實驗值C76.18%;H9.28%。
〔α〕D+94°(c＝1)，氯仿)(95°，按照上面引用的文獻)。
UVλmax(乙醇)240mn。
IR(KBr，cm-1)νOH3310(br)，νC＝O1705，1660;νC＝C1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.74(d，J＝1.7Hz，1H-4)，2.28(s，3H-21)，1.19(s，3H-19)，0.76(s，3H-18)。
實施例2由3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-膽甾三烯-22-酸制備17α-羥基-4，9(11)-孕甾二烯-3，20-二酮a)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酸在60℃，將10ml30%H2O2加到10.22g(30mmol)3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-膽甾三烯-22-酸在150ml吡啶和10ml0.5MNa2WO4溶液的混合物的溶液中。大約15分鐘后反應結束。將冷卻的反應混合物倒入2L 0.25%冷亞硫酸鈉溶液中，然后用6M HCl溶液調節PH至3，靜置2小時后，過濾生成的沉淀物，用H2O洗滌，用P2O5干燥，得到10.39g標題化合物。MP.202-205℃(從丙酮中重結晶后)。
元素分析計算值(C22H28O4(Mw＝356.47))C74.13%;H7.92%。實驗值C74.17%;H7.98%。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3320(br);νC＝01750，1665;νC＝C1615。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.68(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.46(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.51(s，3H-21)，1.32(s，3H-19)，0.85(s，3H-18)。
b)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酰基疊氮在-20℃，將1.55ml(16mmol)氯甲酸乙酯加到5.35g(15mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酸在100ml二氯甲烷和2.1ml三乙胺的混合物中的溶液中。攪拌該溶液1小時，在此期間，將其逐漸升溫至15℃。然后加入1.46g(22.5mmol)疊氮化鈉和50mg溴化四丁基銨在15ml水中的溶液。在20℃再過半小時后，用水和二氯甲烷稀釋反應混合物。有機相用水、5%碳酸氫鈉溶液和水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，并真空中細心地濃縮。將溶劑換成丙酮，得到結晶的標題化合物，產量4.70g(82%)。在68-69℃，該結晶釋放氮，然后在165-170℃熔化。
元素分析計算值(C22H27N3O3(381.48))C69.27%;H7.13%;N11.02%。實驗值C69.52%;H7.41%;N10.90%。
UVλmax(乙醇)238nm。
IR(KBr，cm-1)ν疊氮2140;νC＝O1750，1670;νC＝C1615。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.76(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.49(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.63(s，3H-21)，1.35(s，3H-19)，0.93(s，3H-18)。
c)17α-羥基-4，9(11)-孕甾二烯-3，20-二酮把含有30ml水，6ml乙酸，15ml叔戊醇和10ml叔丁醇的沸騰的混合物倒入572mg(1.5mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22酰基疊氮在0.5ml氯仿中的溶液中，反應混合物回流 小時，然后真空濃縮，得444mg粗標題化合物，用硅膠柱色譜提純得到的粗產物，用甲苯-丙酮(92∶8)洗脫，得到純的標題化合物。
Mp.211-215℃[212-217℃，按照H.Reimann et alJ.OrgChem.26.866(1961)]元素分析計算值(C21H28O3(Mw328.45))C76.79%;H8.59%。
實驗值C76.79%;H8.80%。D+69.6°(c＝0.8，氯仿)(+69°，按照上面引用的文獻)。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3355(br)，νC＝O1705，1660;νC＝O1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.77(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.56(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，2.30(s，3H-21)，1.34(s，3H-19)，0.72(s，3H-18)。
實施例3由3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)膽甾三烯-22-酸制備17α-羥基-4，9(11)孕甾二烯-3，20-二酮a)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酸在30℃，將341mg(1mmol)3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-膽甾三烯-22-酸溶于5ml吡啶和0.5ml的17.3mg(NH4)6Mo7O24·4H2O的水溶液的混合物中，并加入0.5ml30%H2O2。攪拌反應混合物30分鐘，然后倒進100ml2%冷鹽酸溶液中。過濾固體物質，用稀HCl和H2O洗滌，然后用P2O5干燥，得到340mg標題化合物。該產物用光譜和色譜分析與實施例2a的產物相同。
b)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)膽甾二烯-22-酸在30℃，將按德國專利1，815，998描述的方法制備的1866mg(5mmol)H2M0O6·OP(NMe2)3一點一點地加到1022mg(3mmol)3-氧代-23，24-二降-4，9(11)，17(20)-膽甾三烯-22-酸在50ml叔丁醇中的溶液中。攪拌反應混合物45分鐘，然后倒進500ml冷水中。調節該漿液的PH到3，過濾出固體物質，用水洗滌，然后用P2O5干燥，得到985mg(92%)的標題化合物。該產物用光譜和色譜分析與實施例2a的產物相同。
c)17α-羥基-4，9(11)-孕甾二烯-3，20-二酮在-30℃，將1.3ml氯甲酸異丁酯加到3.57g(10mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酸在70ml二氯甲烷和1.4ml三乙胺的混合物中的溶液中。攪拌該溶液0.5小時，在此期間，其逐漸升溫到5℃。加入1.0g(15.4mmol)疊氮化鈉和30mg溴化四丁基銨在10ml水中的溶液。在20℃再過半小時后，用二氯甲烷和水稀釋反應混合物。有機相用水和稀乙酸洗滌，然后細心地真空濃縮，直至疊氮化物開始結晶。向該溶液中加入100ml乙醇，50ml甲醇和100ml10%乙酸的沸騰的混合物。將得到的反應混合物回流3小時，然后真空濃縮。用二氯甲烷稀釋該漿液，用水洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發，得到3.1g目的化合物，其用光譜和色譜分析，與實施例2c的產物相同。
實施例4制備異丁氧基羰基3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酸酯在-20℃將138μl氯甲酸異丁酯加到357mg(1mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酸在10ml二氯甲烷和150μl三乙胺的混合物中的溶液中。攪拌該溶液1小時，在此期間其逐漸升溫到20℃。用二氯甲烷和水稀釋反應混合物。冷的有機相用水、稀碳酸氫鈉和乙酸溶液洗滌，然后再用水洗，用無水硫酸鈉干燥，并用真空細心蒸發，得到421mg無色油狀標題化合物。
IR(純試樣，cm-1)C＝O1805，1765，1675;C＝C1610。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.75(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.48(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，4.07(d，2H，OCH2)，1.71(s，3H-21)，1.37(s，3H-19)，1.00(d，6H，異丙基)，0.69(s，3H-18)。
13C-NMR198.8(C-3)，123.7(C-4)，169.5(C-5)，36.5(C-8)，144.1(C-9)，40.6(C-10)，117.7(C-11)，41.1(C-13)，49.8(C-14)，24.2(C-15)，76.6(C-17)，13.8(C-18)，25.8(C-19)，61.8(C-20)，15.3(C-21)，166.0(C-22)和6個另外的CH234.9，33.9，33.4，32.4，31.5，28.8和異丁氧基羰基148.6，75.6，27.3，18.4。
實施例5a)制備3-氧代-17α，20-環氧-4，9(11)-孕甾二烯-20-異氰酸酯將76mg(0.2mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酰基疊氮在500μl二氘-四氯乙烷中加熱至100℃，加熱3分鐘，然后冷卻到10℃。該溶液的光譜數據如下IR(純試樣，cm-1)νNCO2260;νC＝O1665;νC＝C1610。
1H-NMR(δ)5.64(d，J＝1.7Hz，1H-4)，5.37(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.61(s，3H-21)，1.25(s，3H-19)，0.78(s，3H-18)。
13CNMR198.8(C-3)，123.7(C-4)，169.5(C-5)，36.6(C-8)，144.2(C-9)，40.7(C-10)，117.7(C-11)，39.9(C-13)，50.4(C-14)，23.9(C-15)，78.6(C-17)，14.4(C-18)，25.9(C-19)，70.8(C-20)，21.7(C-21)，124.2(異氰酸酯)，和6個另外的CH234.3，34.0，33.4，32.5，31.6，30.4。
b)17α-羥基-4，9(11)孕甾二烯-3，20-二酮將含有10ml異丙醇和10ml50%乙酸的沸騰的混合物加到實施例5a中制備的3-氧代-17α，20-環氧-4，9(11)-孕甾二烯-20-異氰酸酯的溶液中，回流該反應混合物3小時，然后真空濃縮，并用實施例2c中所述方法提純，得到標題化合物，其光譜和色譜分析結果與實施2c的產物相同。
實施例6由3-氧代-23，24-二降-1，4，9(11)，17(20)-膽甾四烯-22-酸制備17α-羥基-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮
a)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-1，4，9(11)-膽甾三烯-22-酸在60℃，把3ml30%H2O2加到2.705g(8mmol)3-氧代-23，24-二降-1，4，9(11)，17(20)膽甾四烯-22-酸在50ml吡啶和3ml0.5M Na2WO4溶液的混合物中的溶液中，大約15分鐘后反應結束。將冷卻的反應混合物倒入500ml0.25%冷的亞硫酸鈉溶液中，然后用6M HCl溶液調節PH到3。過濾生成的沉淀物，用水洗滌，用P2O5干燥，得到2.70g標題化合物。MP.193-195℃(用丙酮重結晶后)。
元素分析計算值(C22H26O4(354.45))C74.55%;H7.39%。
實驗值C74.59%，H7.38%。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3325(br);νC＝O1750，1665;νC＝C1620。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)7.35(1H-1)，6.05(1H-2)，5.97(1H-4)，(AMXm，J1，2＝10，J2，4＝2，J1，4～0Hz)，5.47(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.49(s，3H-21)，1.34(s，3H-19)，0.85(s，3H-18)。
b)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-1，4，9(11)-膽甾三烯-22-酰基疊氮在-20℃，將145μl(1.1mmol)氯甲酸異丁酯加到355mg(1mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-1，4，9(11)-膽甾三烯-22-酸在10ml二氯甲烷和150μl三乙胺的混合物中的溶液中。攪拌該溶液1小時，在此期間，其逐漸升溫到15℃，然后，加入250mg疊氮化鈉和15mg溴化四丁基銨在1.5ml水中的溶液。在20℃再過半小時后，用二氯甲烷和水稀釋反應混合物。有機相用水、稀乙酸和水洗滌，然后用無水硫酸鈉干燥，真空中細心濃縮。將溶劑換成丙酮，得到結晶的標題化合物，產量281mg(74%)。在62-65℃該結晶釋放氮，然后在154-158℃熔化。
元素分析計算值(C22H25N3O3(379.46))C69.64%;H6.64%;N11.07%。實驗值C69.84%;H6.76%;N11.09。
UVλmax(乙醇)238nm。
IR(KBr，cm-1)ν疊氮2155;νC＝O1715，1660;νC＝C1620，1605。
1H-NMR(CDCl3，δ)7.17(1H-1)，6.28(1H-2)，6.07(1H-4)，(AMXm，J1，2＝10，J2，4＝1，7，J1，4～0Hz)，5.49(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，1.61(s，3H-21)，1.42(s，3H-19)，0.93(s，3H-18)c)17α-羥基-1，4，9(11)-孕甾三烯-3，20-二酮在-15℃，將145μl(1.1mmol)氯甲酸異丁酯加到355mg(1mmol)3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-1，4，9(11)膽甾三烯-22-酸在15ml二氯甲烷和140μl三乙胺的混合物中的溶液中。攪拌該溶液1小時，在此期間，其逐漸升溫到15℃。然后加入150mg疊氮化鈉和15mg溴化四丁基銨在1.5ml水中的溶液。在20℃再過半小時后，用二氯甲烷和水稀釋反應混合物。有機相用水和稀乙酸洗滌，然后不用干燥在真空中細心濃縮，直到疊氮化物開始結晶，向該溶液中加入10ml乙醇、5ml甲醇和10ml50%乙酸的沸騰的混合物。將得到的反應混合物回流3小時，冷卻并用100ml二氯甲烷稀釋。用水洗滌有機層，用無水硫酸鈉干燥并蒸發，得到323mg粗產物，將其用硅膠柱色譜提純，用甲苯-丙酮(92∶8)洗脫，得到標題化合物。MP.228-231℃[226-230℃，按照H.Reimann et al.J.Org.Chem.26，866(1961)]元素分析計算值(C21H26O3(326.43))C77.27%;H8.03%。
實驗值C77.46%;H8.24%。D-21°(c＝1，氯仿)。
UVλmax(乙醇)240nm。
IR(KBr，cm-1)νOH3350(br);νC＝01705，1665;νC＝C1615。
1H-NMR(CDCl3，δ)7.18(1H-1)，6.29(1H-2)，6.09(1H-4)，(AMXm，J1，2＝10，J2，4＝1.8，J1，4～0Hz)，5.56(dd，J＝5.8和1.8Hz，1H-11)，2.30(s，3H-21)，1.42(s，3H-19)，0.74(s，3H-18)。
實施例7由3β-羥基-23，24-二降-5，17(20)-膽甾二烯-22-酸制備3β，17α-二羥基-5-孕甾烯-20-酮a)3β-羥基17α，20-環氧-23，24-二降-5-膽甾烯-22-酸在60℃，將0.8ml30%H2O2加到518mg(1.5mmol)3β-羥基-23，24-二降-5，17(20)-膽甾二烯-22-酸在7ml吡啶和0.4ml0.5M Na2WO4溶液的混合物中的溶液中。約15分鐘后反應結束。將冷卻的反應混合物倒入100ml2%冷HCl溶液中。過濾沉淀物，用水洗滌，用P2O5干燥，得到標題化合物。Mp.173-175℃(用甲醇重結晶后)。
元素分析計算值(C22H32O4(360.50))C73.30%;H8.95%。
實驗值C73.18%H9.01%。
IR(KBr，cm-1)νOH3440，2620(br)νC＝O1725。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.26(d，J6，7＝4.6Hz;1H-6)，3.38(m，1H-3)，1.52(s，3H-21)，0.94(s，3H-19)，0.88(s，3H-18)。
b)3β-羥基-17α，20-環氧-23，24-二降-5-膽甾烯-22-酰基疊氮在-20℃，將135μl(1.4mmol)氯甲酸乙酯加到361mg(1mmol)3β-羥基-17α，20-環氧-23，24-二降-5-膽甾烯-22-酸在10ml二氯甲烷和140μl三乙胺的混合物中的溶液中。攪拌該溶液1小時，在此期間，其逐漸升溫到15℃。然后加入200mg疊氮化鈉和15ml溴化四丁基銨在1.5mg水中的溶液。在20℃再過半小時后，用二氯甲烷和水稀釋反應混合物。有機相用水、稀乙酸洗滌，并再用水洗，然后，用無水硫酸鈉干燥，真空濃縮。將溶劑換成甲醇，得到結晶的標題化合物。MP.87-88℃。
元素分析計算值(C22H31N3O3(385.51))C68.54%H8.11%N10.90%。實驗值C68.24%;H8.16%;N10.66%。
IR(KBr，cm-1)νOH3360(br);ν疊氮2140;νC＝O1705。
1H-NMR(CDCl3，δ)5.32(d，J6，7＝4.6Hz，1H-6)，3.51(m 1H-3)，1.62(s，3H-21)，0.99(s，3H-19)，0.91(s，3H-18)。
c)3β，17α-二羥基-5-孕甾烯-20-酮將含有3ml異丙醇和3ml25%乙酸的沸騰的混合物加到77mg(0.2mmol)3β-羥基-17α，20-環氧-23，24-二降-5-膽甾烯-22-酰基疊氮在200μl氯仿中的溶液中。回流反應混合物7小時，然后真空濃縮。用硅膠柱色譜提純得到的粗產物。用甲苯-丙酮(9∶1)洗脫，得到標題化合物。MP.267-271℃[271-273℃，按照P.Hegner et al.Helv.Chim.Acta，24，828，(1941)]。
元素分析計算值(C21H32O3(322.48))C75.86%;H9.70%。
實驗值C75.78%;H9.75%。
IR(KBr，cm-1)νOH3340(br);νC＝O1710。
1H-NMR(DMSO-d6，δ)5.27(d，J6，7＝4.6，1H-6)，3.27(m，1H-3)，2.09(s，3H-21)，0.94(s，3H-19)，0.50(s，3H-18)。
權利要求
1.制備通式(Ⅰ)的17a-羥基-20-氧代-孕甾烷衍生物的新方法，
其中，R1是羥基或氧代基；虛線任意地代表1個或多個其他的價鍵，該方法包括a)在含水有機溶劑中，就地制備的通式(Ⅱ)的新的17a，20-環氧孕甾烷基-20-異氰酸酯與無機或有機酸反應，
其中，R1和虛線的定義同上；R2代表-NCO基；或者b)在溫度40℃以上，在含水有機溶劑中，通式(Ⅱ)的新的17a，20-環氧-23，24-二降-膽甾烷酰基疊氮化物與無機或有機酸反應，其中R1和虛線的定義同上，R2代表-CON3基；或者c)轉化通式(Ⅱ)的新的17a，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸成為活性衍生物，(Ⅱ)式中的R1和虛線的定義同上，R2代表羧基，用含疊氮離子的鹽將該活性衍生物轉化成通式(Ⅱ)的新的17a，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酰基疊氮，其中R1和虛線的定義同上，R2代表-CON3基；在溫度40℃以上，在含水有機溶劑中，使得到的產物與無機或有機酸反應；或者d)在含水有機溶劑中，在過渡金屬含氧酸或其過氧化物衍生物或其與叔胺或酰胺形成的過氧化物的絡合物作催化劑的存在下，含有23，24-二降-17(20)-去氫-膽甾烷酸結構的通式(Ⅲ)的已知甾族化合物與過氧化氫反應，
其中R1和虛線的定義同上；然后，把這樣得到的新的17a，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸，其中R1和虛線的定義同上，R2代表羧基，轉化成活性衍生物；用含疊氫離子的鹽將該活性衍生物轉化成通式(Ⅱ)的新的17a，20-環氧-23，24-二降-膽甾烷酰基疊氮，其中R1和虛線的定義同上，R2代表-CON3基；在溫度40℃以上，在含水有機溶劑中，將得到的產物與無機或有機酸反應。
2.按照權利要求1的方法a)中的方法，包括使用含水乙酸，在C1-5脂肪醇或二甲基甲酰胺中進行17α，20-環氧孕甾烷基-20-異氰酸酯衍生物的轉化。
3.按照權利要求1的方法b)中的方法，包括在溫度40℃和所用溶劑混合物的沸點之間，用含水乙酸，在C1-5脂肪醇或二甲基甲酰胺中進行17α，20-環氧-23，24-二降-膽甾烷酰基疊氮衍生物的轉化。
4.按照權利要求1的方法c)中的方法，包括轉化通式(Ⅱ)的17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸成為混合的酐，其中R1、R2和虛線的定義同權利要求1，然后，不用分離，任意地將混合的酐與堿金屬疊氮化物反應，并且類似的不用分離，任意地轉化這樣得到的通式(Ⅱ)的17α，20-環氧-23，24-二降-膽甾烷酰基疊氮成為通式(Ⅰ)的相應的化合物。
5.按照權利要求3的方法，包括使用氯甲酸C1-4烷基酯作為形成混合的酐的反應物。
6.按照權利要求1的方法d)的方法，包括當制備有17α，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸結構的合成中間體時，使用含氮有機溶劑，最好是吡啶，二甲基甲酰胺或六甲基磷酸三酰胺，并且在0℃-100℃之間進行反應。
7.按照權利要求1的方法d)或權利要求6中的方法，包括使用Mo、O2-4離子或WO2-4離子或含用過氧化氫氧化的其衍生物的鹽，最好是仲鎂酸銨或鎢酸鈉作為催化劑。
8.通式(Ⅱ)的新的合成中間體，
其中，R1代表羥基或氧代基;R2是-COOH、COOCOOC1-4烷基、-CON3或-NCO基;虛線任意地代表一個或多個另外的價鍵。
9.3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4-膽甾烯-22-酸。
10.3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酸。
11.3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-1，4，9(11)-膽甾三烯-22-酸。
12.3β-羥基-17α，20-環氧-23，24-二降-5-膽甾烯-22-酸。
13.3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4-膽甾烯-22-酰基疊氮。
14.3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-4，9(11)-膽甾二烯-22-酰基疊氮。
15.3-氧代-17α，20-環氧-23，24-二降-1，4，9(11)-膽甾三烯-22-酰基疊氮。
16.3β-羥基-17α，20-環氧-23，24-二降-5-膽甾烯-22-酰基疊氮。
全文摘要
本發明涉及由有23，24-二降-17(20)-去氫-膽甾烷-22-酸結構的甾族化合物制備通式(I)的17a-羥基-20-氧代孕甾烷衍生物的新方法。按照本發明的方法，有23，24-二降膽甾烷-22-酸結構，在17(20)位含雙鍵的甾族化合物衍生物轉化成17a，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酸，后者轉化成活性酸衍生物，然后其與含有疊氮離子的鹽反應生成17a，20-環氧-23，24-二降膽甾烷酰基疊氮衍生物，并且得到的疊氮衍生物在含水介質中與無機或有機酸反應。
文檔編號C07J7/00GK1058970SQ9110503
公開日1992年2月26日 申請日期1991年6月19日 優先權日1990年6月19日
發明者A·托羅, G·安布斯, I·帕蘭吉, N·梅基, G·霍瓦西, F·斯德肯伊, E·伊爾科, A·杰基爾, I·莫拉維斯克, K·康克佐 申請人:格德昂·理查德化學工廠股份公司