一種制備苦馬豆素[(-)-Swainsonine]的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于化學合成領域，涉及具有抗癌活性天然產物苦馬豆素 [(-)-Swainsonine]的制備方法。
【背景技術】
[0002] 惡性腫瘤即癌癥，已成為僅次于血管疾病之后嚴重威脅人類健康的一類疾病。據 世界衛生組織統計，全球每年有1100萬人被確診為癌癥患者。目前，在治療癌癥的三種方 法(手術、放療、化療)中，化學藥物治療是發展最快、應用最廣的治療方法。但市售的大多數 抗癌藥物普遍具有相當程度的毒副作用、易產生耐藥性和體內半衰期短等缺點。因此，新型 抗腫瘤藥物的研究是當今生命科學中富有挑戰性且意義重大的研究領域。
[0003] 天然產物苦馬豆素[(-)-SwainS0nine]為1，2,8_三羥基-八氫吲哚里西啶生 物喊（1,2,8-trihydroxyoctahydroindolizdine),于1979年首次從澳大利亞灰苦馬豆 (Swainsonacanescens)中分離到，是一種具有很強活性的天然產物。我國西北農林科技 大學的曹光榮教授于1989年從黃花棘豆中也分離出了苦馬豆素，并證實了這種生物堿對 甘露糖苷酶有很強的抑制作用。隨后，我國的顧百群、王凱、趙寶玉、黃有德等學者從甘 肅棘豆、莖直黃芪、變異黃芪中也分離得到了苦馬豆素。直到2001年，我國學者童德文等 通過升華法和高效液相色譜分離法從甘肅棘豆中分離得到苦馬豆素純品，提取率分別為 0. 0014%和0. 0052%，含量非常低。
【主權項】
1. 一種制備苦馬豆素[(-)-Swainsonine]的方法，其特征在于，按下述合成路線，
其中，X表示0或2H，R1表示取代基；R2表示-CH=CH2 ;-CH=CHCH3 ; 所述的化合物苦馬豆素[(_)-Swainsonine]的合成包括從中間體1-10轉化,其合成方 法包括所述的步驟1-8 : 步驟1 :化合物1在一種酸和一種醇的二氯甲烷中反應2-20小時后經過濃縮，得到化 合物2,不需要分離純化； 步驟2 :化合物2與一種氧化劑在二氯甲烷中反應0. 5-10小時后，直接濃縮得到粗品 不經純化直接與ー種亞磺酰胺在ー種脫水劑存在下反應10-50小時，純化得到化合物3 ; 步驟3 :化合物3在一種有機溶劑中與ー種金屬試劑和ー種路易斯酸存在下反應1-20 小時后經過濃縮硅膠柱層析得到4類化合物； 步驟4 :化合物4 (R2=CH=CH2;R2=CH=CHCH3)與一種鹵代烴和ー種堿存在下在二氯甲烷 中反應1-30小時，經純化后得到化合物5 ; 步驟5 :化合物4(R2=CH=CH2;R2=CH=CHCH3)與一種還原劑在ー種醚類溶劑中反應1-8小 時，淬滅，濃縮后直接與ー種鹵代烴和ー種堿存在下反應10-60小時，濃縮后硅膠柱純化到 化合物6 ; 步驟6 :化合物5 (或者6)在ー種釕催化劑存在條件下在ー種有機溶劑中反應1-50小 時，經濃縮硅膠柱層析后得到化合物7 (或者8); 步驟7 :化合物7 (或者8)溶于ー種醇與水的混合溶劑中，加入一種氧化劑反應3~ 50h，經濃縮柱純化得化合物9 (或者10); 步驟8 :化合物9 (或者10)在氯化氫/甲醇中攪拌3小時濃縮后，溶于ー種醚類溶劑 中，加入ー種還原劑，攪拌2~20h，IM的氫氧化鈉堿化后，氯仿萃取，濃縮，離子交換柱層 析，得到目標化合物。
2. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述的酸是指對甲苯磺酸、樟 腦磺酸。
3. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟1中所述的醇是指甲醇、乙醇、叔丁 醇、正辛醇。
4. 按權利要求3所述的制備方法，所述的醇是指甲醇和乙醇。
5. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述的ー種氧化劑是指PCC、 DMP、DMS(V(OTC1)2。
6. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述的亞磺酰胺是指烷基亞磺 酰胺、芳基亞磺酰胺。
7. 按權利要求6所述的制備方法，所述的亞磺酰胺是指叔丁基亞磺酰胺。
8. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟2中所述的ー種吸水劑是指無水硫 酸鎂、無水硫酸鈉，分子篩、無水硫酸銅。
9. 按權利要求8所述的制備方法，所述的吸水劑是指無水硫酸銅。
10. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述的ー種有機金屬試劑是 指金屬鎂試劑、金屬鋅試劑、金屬鋰試劑。
11. 按權利要求10所述的制備方法，所述的ー種有機金屬試劑是指1-烯丙基溴化鎂試 劑和乙烯基鎂試劑。
12. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟3中所述的ー種路易斯酸是指氯 化鋅、氯化鎂、三氟化硼乙醚。
13. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4中所述的ー種鹵代烴是指烯丙 基鹵代烴。
14. 按權利要求13所述的制備方法，所述的鹵代烴是指烯丙基溴和烯丙基氯。
15. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟4中所述的ー種堿是指氫化鈉、叔 丁醇鉀、丁基鋰。
16. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟5中所述的ー種還原劑是指氫化 鋰鋁，硼烷二甲硫醚。
17. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟5中所述的ー種鹵代烴是指烯丙 基鹵，烯丙基酰氯。
18. 按權利要求17所述的制備方法，所述的ー種鹵代烴是指烯丙基溴和烯丙基酰氯。
19. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟6中所述的ー種有機溶劑是指甲 苯，二氯甲烷，三氯甲烷。
20. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟7中所述的ー種醇溶液是指甲醇， 乙醇，叔丁醇，正己醇。
21. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟7中所述的氧化劑是指四氧化鋨 /NMO,鋨酸鉀/NMO,高錳酸鉀/KOH。
22. 按權利要求1所述的制備方法，其特征在于，步驟8中所述的還原劑是指氫化鋰鋁、 硼烷二甲硫醚。
【專利摘要】本發明屬于化學合成領域，涉及具有抗癌活性苦馬豆素[(-)-Swainsonine]的制備方法。本發明所述制備苦馬豆素[(-)-Swainsonine]的技術路線，操作簡單，路線簡潔，收率較高，所用的試劑均為常用試劑。本發明方法制備苦馬豆素[(-)-Swainsonine]的成本能明顯降低，在實驗室中可方便實現10-100克級的制備，可適合大規模制備。
【IPC分類】C07D471-04
【公開號】CN104628719
【申請號】CN201310554338
【發明人】魏邦國, 司長梅, 林國強
【申請人】復旦大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2013年11月9日