阿伐那非的制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明涉及藥物阿伐那非的制備方法領域，具體涉及有機合成路線的設計及其原 料藥和中間體的制備新工藝。
【背景技術】
[0002] 阿伐那非（avanafil)的化學名是：（S)-4-[(3-氯-4-甲氧基芐基）氨 基]-2-[2-(羥甲基）-1-吡咯烷基]-N- (2-嘧啶基甲基）-5-嘧啶甲磺酰胺，是由日本 田邊三菱制藥株式會社授權美國Vivus公司開發的用于治療男性勃起功能障礙的藥物， 于2012年4月27日經美國FDA批準在美國上市，商品名為Stendra。制劑規格：片劑， 50mg，100mg，200mg。該藥是一種口服速效的高選擇性磷酸二酯酶-5 (TOE-5)抑制劑，不受 膳食影響，起效快，副作用小。其結構式如下：
【主權項】
1. 阿伐那非的制備方法，包括以下反應步驟： 將4-(3-氯-4-甲氧基苯氨基）-5-乙氧基羰基-2-甲硫基噻嘧啶以堿液水解得到化 合物III;
② 化合物III在縮合劑、縛酸劑存在下與2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽發生酰胺化反應得到 化合物IV;所述縮合劑為
③ 化合物IV與m-CPBA在縛酸劑存在下0°C以下發生氧化反應得到化合物V;
④ 化合物V與L-脯氨醇在縛酸劑存在下發生縮合反應得到目標產物阿伐那非。
2. 如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟①所述水解之后過濾水 解液，調節水解液pH=2. 5-3. 5,析晶過濾洗滌干燥得化合物III。
3.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟②所述化合物III、2-氨 基甲基嘧啶鹽酸鹽、縮合劑的摩爾比為I :1-2 :2-3,所述縮合劑為EDCL與HOBt的混合或者 EDCL與DMAP的混合，其中，EDCL與HOBt、或者EDCL與DMAP的摩爾比為1:1。
4. 如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟②反應完全，過濾，將濾 液倒入飽和碳酸氫鈉水溶液中，攪拌，過濾，得到化合物IV。
5. 如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在干，步驟③化合物IV與m-CPBA摩 爾比I:1-1. 5。
6. 如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟③反應完全后，加入飽和 Na2S2O4水溶液洗滌，再以飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干燥，過濾，旋蒸去除溶劑，得 到化合物V。
7. 如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在干，步驟④化合物V與L-脯氨醇 摩爾比1:1-2。
8.如權利要求1所述阿伐那非的制備方法，其特征在于，步驟④反應完全后，加入乙 酸乙酯稀釋反應液，飽和碳酸氫鈉溶液洗滌，有機層飽和食鹽水洗滌，有機層無水硫酸鈉干 燥，過濾，濃縮，得到目標產物。
【專利摘要】本發明公開了一種阿伐那非的制備方法，其是將化合物Ⅱ以堿液水解得到化合物Ⅲ；化合物Ⅲ在縮合劑、縛酸劑存在下與2-氨基甲基嘧啶鹽酸鹽發生酰胺化反應得到化合物Ⅳ；化合物Ⅳ與m-CPBA在縛酸劑存在下0℃以下發生氧化反應得到化合物Ⅴ；化合物Ⅴ與L-脯氨醇在縛酸劑存在下發生縮合反應得到目標產物阿伐那非。本發明阿伐那非的制備方法工藝原料易得，室溫反應條件溫和，經濟環保，操作簡便，同時，各步驟反應以及后處理均不涉及到大量有毒溶媒的使用，相對于現有技術，本發明結晶的方法可以避免柱層析純化工藝中大量硅膠及溶媒的使用，符合國家大力提倡的清潔環保要求，另外很大程度上也降低了工藝成本，易于實現工業生產。
【IPC分類】C07D403-14
【公開號】CN104628709
【申請號】CN201510062086
【發明人】曹明成
【申請人】合肥創新醫藥技術有限公司
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年2月5日