3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪及其應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及新化合物3-[5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪及其制 備方法與作為制備神經氨酸酶抑制劑的應用。
【背景技術】
[0002] 禽流感病毒（avianinfluenzavirus，AIV)屬于甲型流感病毒，可以分為16個 H(HrH16)亞型和9個N(NrN9)亞型，在甲型流感病毒眾多亞型中，115和117為高致病性禽流 感病毒。至今發現能直接感染人的禽流感病毒亞型有H具、H7N2、H7N3、H7N7、H9N2、H1QN7、H7N9 以及2013年12月在我國江西發現了新禽流感H1(iN9亞型。這些亞型的癥狀表現各不一樣， 主要可以表現為呼吸道癥狀、結膜炎，甚至死亡。其中高致病性H5Ni亞型和2013年3月在 人體上首次發現的新禽流感H7N9亞型尤為引人關注。
[0003] 1997年，在香港首次發現能直接感染人類的H5Ni亞型。截止到2014年7月，全球 共報告了人感染高致病性H5Ni禽流感667例，其中死亡了 393例。病例分布于16個國家， 其中，我國發現了 45例，死亡30例。大多數人感染H5Ni禽流感病例為年輕人和兒童。2009 爆發的HM流感病毒，導致了全球性的高速傳播，對全球健康構成了嚴重的威脅。截止到 2014年12月世界衛生組織（WorldHealthOrganization，WHO)公布的流感確診131 萬多人，死亡14000多人。2013年3月，我國首次發現人感染H7N9禽流感病例，為全球首次 發現的新禽流感病毒亞型。截止2015年1月25日，世界衛生組織公布的H7N9禽流感確診 494人，死亡221人。
【發明內容】
[0004] 本發明的目的在于提供了化學結構如式I所示的3-[5-(1，2,4_三唑-1-基）噻 唑-2-基]苯并噁嗪或其鹽：
【主權項】
1. 化學結構式I所示的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪或其鹽：
式中R、R1選自：CfCJI基、C3~C4直鏈或C3~C4支鏈烷基；X1選自：氫、氘、甲基、 乙基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基、氟、氯、溴或碘；X2選自：氫、氘、甲基、乙基、 C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基；X3選自：氫、甲基、乙基、硝基；X4選自：氫、氘、甲基、 乙基、C3~C4直鏈烷基或C3~C4支鏈烷基；其鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、 磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽或富馬 酸鹽。
2. 權利要求1所述的3-[5-(1，2,4_三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪選自式II所 示的化合物：
式中R、X1、X2、X3、X4的定義如權利要求1所示。
3. 權利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪選自式III所 示化合物：
式中乂1、廣么乂4的定義如權利要求1所示。 4?權利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪選自IV所示 的化合物：
式中X\X3、X4的定義如權利要求1所示。
5.權利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪選自式V所 示的化合物：
式中X1、X3的定義如權利要求1所示。 6?權利要求1~5中任一項所述的3- [5- (1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪 選自下列化合物：3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-3,4-二氫-2H-苯并 [1，3]噁嗪、3-[4-叔丁基-5-(1，2，4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-硝基-3，4-二氫-2H-苯 并[1，3]噁嗪、3-[4_叔丁基-5-(1，2,4_三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-硝基-8-溴-3， 4-二氫-2H-苯并[1，3]噁嗪和3-[4-叔丁基-5-(1，2,4-三唑-1-基）噻唑-2-基]-6-硝 基 -8_鵬_3，4_二氛-2H-苯并[1，3]噁嘆。
7.權利要求1所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁嗪的制備方法； 其特征在于它的制備反應如下：
式中R、R1、X1~X4的定義如權利要求1所述。 8?權利要求1~6中任一項所述的3-[5-(1，2, 4-三唑-1-基）噻唑-2-基]苯并噁 嗪或其鹽在制備抗神經氨酸酶抑制劑中的應用。
【專利摘要】本發明涉及化學結構式Ⅰ所示的3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其鹽：式中R、R1選自：C1～C2烷基、C3～C4直鏈或C3～C4支鏈烷基；X1選自：氫、氘、甲基、乙基、C3～C4直鏈烷基或C3～C4支鏈烷基、氟、氯、溴或碘；X2、X4選自：氫、氘、甲基、乙基、C3～C4直鏈烷基或C3～C4支鏈烷基；X3選自：氫、甲基、乙基、硝基；其鹽選自：鹽酸鹽、氫溴酸鹽、硫酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、甲磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、蘋果酸鹽、乳酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽或富馬酸鹽。3-[5-(1,2,4-三唑-1-基)噻唑-2-基]苯并噁嗪或其鹽在制備抗神經氨酸酶抑制劑中的應用。
【IPC分類】C07D417-14, A61P31-16
【公開號】CN104628717
【申請號】CN201510112281
【發明人】胡艾希, 梁永東, 劉艾林, 葉姣, 謝選青, 肖夢武, 連雯雯
【申請人】湖南大學
【公開日】2015年5月20日
【申請日】2015年3月16日