一種酸敏型多糖類新材料的制備方法
【技術領域】
[0001]本發明涉及一種酸敏高聚物，更具體地，涉及一種可降解的酸敏感改性葡聚糖及其制備方法和應用。
【背景技術】
[0002]近幾十年來，腫瘤化療發展成為癌癥治療的主要途徑之一，但多數抗癌藥物(如紫杉醇)的水溶性較差，而能溶于水的抗癌藥物(如質子化阿霉素等)也普遍存在血液半衰期過短、對健康組織及細胞毒副作用大等問題。因此，發展用于抗癌藥物高效傳輸的藥物載體具有重要的意義。
[0003]而聚合物膠束，具有較低的臨界膠束濃度，并且能有效增長藥物的體循環時間，利用腫瘤細胞內獨特的Ph環境釋放藥物，作為藥物載體有其獨特的優勢。
[0004]實驗制備的縮醛化葡聚糖，設計高聚物的化學合成方法，應用合成的可生物降解的縮醛化的糖類高分子材料包覆化療藥物，在酸性條件下水解釋放運載的藥物，解決化療藥物溶解性低，無非靶向性等問題。另外，納米給藥系統充分發揮納米藥物載體的優勢，在增加藥物穩定性，實現藥物傳輸的可控性，提高藥物的生物利用度、降低毒副作用、改善臨床治療效果等方面，提供了無法比擬的優越性。
【發明內容】
[0005]本發明的目的在于提供一種可將運載藥物靶向釋放的、可降解的酸敏感改性葡聚糖。
[0006]為達到本發明的目的，本發明首先提供一種可降解的酸敏感改性葡聚糖，所述的葡聚糖包含縮醛結構。
[0007]所述的葡聚糖的分子量大于5000g/mol。
[0008]所述的縮醛結構是通過二甲氧基丙烯修飾所得。
[0009]更進一步提供一種上述的酸敏感改性葡聚糖的制備方法，包括以下步驟:
將葡聚糖與二甲氧基丙烯，在對甲苯磺酸的吡啶鹽的催化下，并且在徹底干燥無水的二甲基亞砜中反應，二甲氧基丙烯對對葡聚糖的側羥基進行酸敏修飾，制得相應的縮醛聚合物。
[0010]根據需求提供一種上述的酸敏感改性葡聚糖在制備藥物載體中的應用。
[0011]根據需求提供一種藥物載體，包含上述的酸敏感改性葡聚糖。
[0012]為了更進一步解釋本發明的酸敏感改性葡聚糖，本發明進行以下解釋。
[0013]一種可降解的酸敏感多糖類納米藥物載體材料(即為可降解的酸敏感改性葡聚糖)，其疏水段由縮醛結構組成，具有生物可降解性和酸敏感性；所述酸敏基團縮醛結構來源于二甲氧基丙烯，它經P-甲苯磺酸吡啶鹽活化后與葡聚糖的活性羥基反應來實現酸敏修飾，可在腫瘤細胞等組織微酸性環境中水解。
[0014]為了形成在微酸環境中釋放藥物的智能型系統，本發明引入一種酸敏感連接段作為功能基團，可對酸性pH作出響應。因此，本發明將縮醛(Acetal)結構作為酸響應基團，其基礎分子一一二甲氧基丙烯，與聚合物葡聚糖(Dextran，可簡寫為DEX)的羥基發生反應，形成縮醛結構，其在堿性條件下穩定，在人體微酸環境的PH值范圍內會水解成親水段。此夕卜，引入該縮醛結構的多糖DEX是可生物降解的，保證了體系的降解性。以可生物降解的天然葡聚糖為反應底物進行修飾，對其羥基進行縮醛化反應，該縮醛結構為聚合物中的疏水段，反應性酸敏內核在酸性條件下迅速由疏水性變為親水性，此過程可以用于包載疏水性藥物，提高藥物的生物利用度，并利用酸敏性達到藥物控釋的目的。
[0015]與現有技術相比，本發明具有一下有益效果:
(1)本發明可降解的酸敏感多糖類高分子聚合物(即可降解的酸敏感改性葡聚糖)載體材料由天然高分子葡聚糖制成，無毒且具有優良的生物相容性和生物可降解性，而且控制縮醛結構的比例來控制藥物載體的血液循環時間；
(2)本發明可降解的酸敏感多糖類高分子聚合物載體材料具有顯著的質子響應性，其PKa值處于體內弱酸性生理環境的pH值范圍內，適用于大部分有低pH值要求的部位或組織；
(3)本發明可降解的酸敏感多糖類高分子聚合物載體材料在水中能夠形成納米級微囊，既可利用其包負藥物，而且有利于該納米結構在人體內的細胞吸收和被動聚集；
(4)本發明可降解的酸敏感多糖類高分子聚合物載體材料所形成的納米結構可以在質子濃度(即pH值)的影響下實現對藥物的智能控釋。
【附圖說明】
[0016]圖1為實例2中的縮醛化葡聚糖與葡聚糖的紅外光譜對比圖。
[0017]圖2為實例2中的縮醛化葡聚糖的IH-NMR測試圖譜。
[0018]圖3為實例2.1中縮醛化葡聚糖(Ac-DEX，其中DEX的分子量為5000g/mol，含有30.8個重復單元)的發生縮醛的羥基與反應時間的關系圖。
[0019]圖4為實例2.3中不同反應時間下的發生成環和非成環結構的羥基在中反應羥基的百分數。
[0020]圖5為實例2.2中不同反應時間下，縮醛化葡聚糖中成環的結構與非成環的結構之間參與反應的羥基的數目的關系。
[0021]圖6為實例3.2中載藥納米粒子的動態光散射柱狀圖。
[0022]圖7為實例4中載藥納米粒子在不同pH條件下的熒光圖譜。
【具體實施方式】
[0023]下面結合附圖和具體實施例進一步詳細說明本發明。除非特別說明，本發明采用的試劑、設備和方法為本技術領域常規市購的試劑、設備和常規使用的方法。
[0024]本發明提供了可生物降解的酸敏感多糖類高分子聚合物及其藥物載體的制備方法。所得材料的化學結構和分子量采用核磁共振氫譜(可簡寫為1H-NMR)、紅外光譜(可簡寫為IR)來測定計算。
[0025]實施例1
可降解的酸敏感多糖類高分子聚合物的制備(縮醛化葡聚糖的制備): 將Ig (0.2mmol)葡聚糖真空干燥至少0.5小時后，用20ml干燥的二甲基亞砜溶解。另稱取32.8mg(0.131mmol)對甲苯磺酸卩比啶鹽用2ml干燥的二甲基亞砜溶解。上述操作均在手套箱中操作。在干燥氬氣的保護下，將7.2mL(77.9mmol)2-甲氧基丙烯溶液加至葡聚糖溶液中，然后加入對甲苯磺酸吡啶鹽溶液。封閉裝置，反應2小時后，加入2.3mL (Hmmol)三乙胺停止反應。將反應液逐滴加入200mL的純水中，充分靜置有沉淀析出。10000r/min離心1min得沉淀，用三乙胺溶液(pH=8)渦旋再次洗滌離心。將沉淀冷凍干燥得到白色粉末。
[0026]實施例2