專利名稱：丙二酸酯的碳烷基化方法
技術領域：
本發明涉及丙二酸二烷基酯的C-單烷基化或C-二烷基化的方法，該方法使用烷基鹵或有相鄰鹵原子的亞烷基二鹵化物，并用碳酸鉀(鉀堿)作鹵化氫的接受劑。
DE4326917公開了一種制備環丙烷-1,1-二羧酸酯的方法，該方法使用丙二酸二烷基酯和具有相鄰鹵原子的亞烷基二鹵化物(以下簡稱為亞烷基二鹵化物)并用碳酸鉀作為鹵化氫的接受劑，以二甲基甲酰胺或二甲基乙酰胺作溶劑。該方法中，a)使用亞烷基二氯化物，b)所用碳酸鉀有85％或85％以上的粒度為＜0.1mm且70％或70％以上為＜0.05mm者，c)將反應中的水分在反應過程中共沸蒸除，d)反應溫度升到90-160℃,e)丙二酸二烷基酯與亞烷基二氯化物和碳酸鉀的摩爾比選自1∶(2.5-3.5)∶(1.0-1.4)。
該方法比以往已知方法有重大改進。因此，即便是用廉價的可買到的亞烷基二氯化物也可生成理論收率80％以上的產物，而按照D.A.White在Synthetic Communications,1977,p599中所述的方法即便是用相應的亞烷基二溴化物也得不出這一結果。所得到的是可用于電解法制備氫氧化鉀的氯化鉀而不是難處理的溴化鉀。對于5-6小時的反應時間，該反應的時空收率比上述D.A.White法好得多，該法需22小時，比按照J.Heiszman等在Synthesis Communications 1987,p738中所述的用亞烷基二氯化物、以苯作溶劑、使用相轉移催化劑的情況也好得多，該法需時20小時。
現已發現，如果丙二酸二烷基酯與烷基鹵或亞烷基二鹵化物在碳酸鉀存在下在惰性溶劑中反應，待50-80％的丙二酸二烷基酯已參與反應時才加入相轉移催化劑，有利于丙二酸二烷基酯的C-烷基化。
如果使用烷基鹵和未取代的丙二酸二烷基酯，得到單取代或二取代的衍生物，這取決于丙二酸二烷基酯與烷基鹵與碳酸鉀的摩爾比。為制備C-單取代的丙二酸二烷基酯，所用物質比例最好為1∶(1.5-3.0)∶(0.4-0.6)，特別是1∶(2.0-2.5)∶(0.45-0.5)。反應根據下列平衡式進行
此處，R指烷基。為制備二烷基化衍生物，摩爾比為1∶(2.5-4.5)∶(1.0-1.5)，特別是1∶(2.5-3.0)∶(1.1-1.3)是有利的。如果用亞烷基二鹵化物作原料，作為二烷基化衍生物的特殊情況，得到含有環丙烷的化合物
此處，R和R’分別指烷基或氫。此種情況下，摩爾比為1∶(2.5-3.5)∶(1.0-1.4)，有利的是1∶(2.5-3.0)∶(1.0-1.4)，是可取的。
C-單烷基化的丙二酸二烷基酯可用本發明的方法轉變成二烷基取代的衍生物。按照本方法可制備具有不同烷基取代基的二取代的丙二酸二烷基酯。
令人驚奇的是，按照本發明的方法，反應時間可以大大地縮短-就所述制備環丙烷-1,1-二羧酸酯而言可被縮短至3小時-并且時空收率相應地增加。
許多用作原料的丙二酸二烷基酯可在商業上買到。適宜的丙二酸二烷基酯的例子是具有C1-4烷基的丙二酸二烷基酯，如優選的是丙二酸二甲酯(DMM)和丙二酸二乙酯(DEM)，以及丙二酸二異丙酯和丙二酸二正丁酯。優選的烷基鹵或亞烷基二鹵化物是氯化物。適宜的烷基氯和亞烷基二氯化物通常有高達12個、特別是高達6個碳原子。例如，特別要提及的是甲基氯(只能在超大氣壓下反應)、乙基氯、異丙基氯、烯丙基氯、異戊基氯、2-氯己烷、1-氯辛烷、1,2-二氯乙烷、1,2-二氯丙烷、2,3-二氯丁烷和1,2-二氯環己烷。
所用碳酸鉀是不含結晶水的、通過例如在球磨機或pinned-diskmill中研磨成細粒的通常產品。特別適宜的是85％或85％以上的碳酸鉀的粒度為0.1mm以下且70％或70％以上的為0.05mm以下者。
可以便利地相伴使用的適宜的惰性溶劑，特別是二甲基甲酰胺(DMF)、二甲基乙酰胺(DMA)和N-甲基-2-吡咯酮(NMP)。用量以丙二酸二烷基酯的重量為基礎計算，為其重量的3-4倍。
反應中的水借助于夾帶劑有利地從反應混合物中除去。如果制備二烷基化的丙二酸酯，可用過量的烷基鹵或亞烷基二鹵化物作夾帶劑。這也適用于將烷基鹵轉變成單烷基化衍生物的情況，例如，通過用化學計算量的烷基鹵，并在縮合和相分離之后，循環使用與反應中的水分一同蒸出的烷基鹵。或者，也可加入一種常用惰性夾帶劑，如甲苯。
本發明方法的一個重要特征是在50％-80％的丙二酸二烷基酯進行轉化后，加入相轉移催化劑，反應完成。相轉移催化劑促進液相中的反應物與固體碳酸鉀間的相互作用，這可從放出的二氧化碳量的增加看出，這是通過加入相轉移催化劑引起的。適宜的相轉移催化劑為，例如，季銨鹽，如四烷基銨鹽，較好的是具有C1-C8烷基者，特別是具有C1-C4烷基者，和相應的氫氧化銨，如氫氧化四正丁基銨。鹽可以是，例如，鹵化物、硫酸氫鹽或硫酸鹽。例如，溴化四丁基銨(TBAB)、硫酸氫四丁基銨、溴化四辛銨，芐基三乙銨氯化物和甲基三辛銨氯化物是這類物質的典型代表。相應的鏻化合物，如氫氧化或溴化四正丁基鏻也適用。本發明中其他可用的相轉移催化劑是冠醚，特別是18-冠-6。以丙二酸二烷基酯的重量為基礎計算，所用相轉移催化劑的重量便利地為其重量的0.003-0.01倍。由于量較小，其處理不存在特殊問題，即使在后處理的相對較高溫度、發生分解的情況下，也不會產生大量的胺。
為實施本發明的方法，將有機反應物、碳酸鉀、溶劑和任選地惰性夾帶劑放入反應容器中，將混合物加熱至反應溫度，最好用攪拌。冷凝蒸出的共沸混合物，使相分離，除去包含反應水的相，有機相循環到反應容器中。反應進程通過測量出口處的氣體和用GC分析反應混合物來監控。
反應一下降，和50-80％、最好是60-70％的丙二酸二烷基酯已參與反應時，就加入相轉移催化劑，最好是在15-45分鐘逐步加入，之后反應再次開始，這可從劇烈放出的二氧化碳檢測到。相轉移催化劑可以水溶液的形式加入。在共計3-17小時后，反應最終完成。這樣，丙二酸二烷基酯的轉化率可以＞98％，例如在制備環丙烷-1,1-二羧酸二甲酯中。如果早在反應開始時就使用相轉移催化劑，在其他條件相同的情況下，僅得到93％的轉化率，且過量的碳酸鉀主要消耗于鹵化物分子間的脫氯化氫，生成不飽和的烯烴化合物。
本方法的產物是已知物質和有用的中間體，它們用于進一步合成，如在藥物和農作物領域中。
下列實施例用于進一步說明本發明，但不限制它們在權利要求書中所述的應用領域。
實施例1-環丙烷-1,1-二羧酸二甲酯將2.1molDMM、6.6molEDC、2.4mol其中87％重量百分比的微粒大小＜0.1mm且78％重量百分比的微粒大小＜0.05mm的碳酸鉀和6.5molDMF裝入反應容器中，該容器裝有攪拌器和連有冷凝器和相分離容器的蒸餾裝置。在攪拌下，將混合物加熱至110℃，用EDC將反應中的水分共沸蒸除。反應中的水分作為上層分出，EDC為下層，再循環到反應中。
1.5小時后，65％的DMM已轉化。在30分鐘內，加入0.008mol重量百分比濃度為50％的TBAB水溶液。放出的二氧化碳再次增加。進一步反應1小時，即自反應開始3小時后，DMM的轉化率達約98％。反應完成；剩余DMM的反應在隨后的后處理階段進行。
自反應混合物中蒸除過量的EDC，最初在110-120℃溫度內，DMM轉化率增至＞99％。然后用旋轉蒸發器(160℃,1mbar)分離高沸點的揮發組分和鹽。將餾出物，主要為DMF和所需產物環丙烷-1,1-二羧酸二甲酯，進行分餾。得到的所需產物的純度為99.3％(GC分析)，按所用DMM計算，收率約為理論量的83％。
將出口處反應中放出的氣體(主要為CO2和少量H2O,VC和EDC)通入氯化烴的焚燒裝置。該批反應的后處理階段蒸餾得到的有用物質EDC和DMF可用于下一批次。
對照實施例1方法如實施例1，但早在反應開始時即加入相轉移催化劑。在其他條件相同的情況下，消耗更多的碳酸鉀用于生成氯乙烯。3小時后，幾乎沒有了碳酸鉀，而已反應的DMM僅為93％。
實施例2-正丁基丙二酸二乙酯加入6.0molDMF、2.5mol正丁基氯(n-BuCD、0.95mol實施例1那樣的碳酸鉀和2mol丙二酸二乙酯(DEM)。在攪拌下，將反應混合物加熱至110-120℃，反應中的水分用n-BuCl共沸蒸除。共沸混合物冷凝后，蒸出的反應中的水分在下層，n-BuCl為上層，循環使用。為維持足夠的高蒸餾效果，在反應中再計量加入2moln-BuCl。反應2小時后，在30分鐘內，計量加入0.008mol重量百分比濃度為50％的TBAB水溶液。
共計反應6小時后，用GC分析測得DEM的轉化率達到92％。分離出剩余的n-BuCl后，轉化率增至93.5％。類似于實施例1進行進一步的后處理。得到所需產物的純度＞99％(GC分析)，以DEM的轉化為基礎計算，收率為理論量的85％。該批反應的后處理中蒸餾得到的有用物質n-BuCl、DEM和DMF可用于下一批次。
實施例3-正丙基丙二酸二乙酯加入6mol NMP、1.2mol正丙基氯(n-PrCl)、2.4mol實施例1那樣的碳酸鉀和2molDEM。用類似實施例2的方法進行反應，反應共計17小時。在2小時和7小時后，各計量加入0.008mol重量百分比濃度為50％的TBAB水溶液。在整個反應時間內計量加入4.8moln-BuCl。
得到的所需產物的純度＞99％(GC分析)，基于DEM計算，收率約為理論量的78％。該批反應的后處理中蒸餾得到的有用物質n-PrCl、單-正-丙基丙二酸二乙酯和NMP可用于下一批次。
實施例4-乙基丙二酸二乙酯加入6mol DMF、0.95mol實施例1那樣的碳酸鉀和2molDEM。類似實施例2，反應在110-120℃下共進行6小時。此時間內，加入5mol1-氯乙烷。用低溫恒溫器將冷凝器調至約1℃，冷凝的共沸混合物的上層為1-氯乙烷，循環到反應中。反應2.5小時后，加入相轉移催化劑(0.008mol重量百分比濃度為50％的TBAB水溶液)。
6小時后，DEM的轉化率為理論量的98％。將反應混合物進行蒸餾后處理后，得到的所需產物的純度＞99％(GC分析)。基于DEM的轉化計，收率約為理論量的86％。
權利要求
1．丙二酸二烷基酯的C-烷基化方法，其中，丙二酸二烷基酯與烷基鹵或1,2-亞烷基二鹵化物在作為鹵化氫接受劑的碳酸鉀存在下在惰性溶劑中反應，待50-80％的丙二酸二烷基酯已參與反應后，方加入相轉移催化劑。
2．如權利要求1的方法，其中的丙二酸二烷基酯是丙二酸二甲酯或丙二酸二乙酯。
3．如權利要求1或2的方法，其中所用碳酸鉀有85％或85％以上重量百分比的細粒是小于0.1mm且70％或70％以上重量百分比的細粒是小于0.05mm。
4．如權利要求1-3任一項的方法，其中的烷基鹵和1,2-亞烷基二鹵化物是氯化物。
5．如權利要求1-4任一項的方法，其中的相轉移催化劑是四烷基銨鹽或氫氧化四烷基銨、四烷基鏻鹽或氫氧化四烷基鏻或冠醚。
6．如權利要求5的方法，其中的相轉移催化劑是溴化四正丁基銨、硫酸氫四正丁基銨、溴化四正丁基鏻或18-冠-6。
7．如權利要求1-6任一項的方法，其中所用惰性溶劑為二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺或N-甲基-2-吡咯烷酮。
8．如權利要求1-7任一項的方法，其中反應是在90-160℃溫度下共沸蒸餾除去反應中水分的情況下進行。
全文摘要
本發明涉及丙二酸二烷基酯的C－烷基化方法,該方法中,丙二酸二烷基酯與烷基鹵或1,2－亞烷基二鹵化物在作為鹵化氫接受劑的碳酸鉀存在下在惰性溶劑中進行反應,待50—80%丙二酸二烷基酯已參與反應后,方加入相轉移催化劑。相轉移催化劑可以是,例如,四烷基銨鹽或氫氧化四烷基銨、四烷基鏻鹽或氫氧化四烷基鏻或冠醚。
文檔編號C07C69/74GK1222502SQ9812263
公開日1999年7月14日 申請日期1998年11月23日 優先權日1997年11月24日
發明者J·梅茨, C·奧斯特霍爾特 申請人:希爾斯股份公司