專利名稱：非對映選擇性合成核苷的方法中所使用的中間產物的制備方法
技術領域：
本發明涉及非對映選擇性制備旋光順式核苷以及核苷類似物和衍生物的方法，其中可以高旋光純度并可立構控制合成要求順式核苷或核苷類似物或衍生物的給定對映體。本發明還涉及可用于本發明方法的新中間體。
核苷及其類似物和衍生物是重要的一類治療藥劑，如大量核苷對逆病毒，如人免疫缺陷病毒(HIV)，乙型肝炎病毒(HBV)和人T-淋巴病毒(HTLV)具有抗病毒活性(PCT public-ation WO89/04662和European Patent Publication0349242A2)。核苷中3′-疊氮基-3′-脫氧胸苷(AZT)，2′，3′-二脫氧胞苷(DDC)，2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷和2-羥甲基-4-(鳥嘌呤-9′-基)-1，3-二氧雜環戊烷具有抗病毒活性(European Patent Publication 0382526A2和European Patent Publication 0377713A2)。
大多數核苷和核苷類似物和衍生物中含至少2個手性中心(式(A)中示為)并以兩對旋光異構體存在(即順式構型2個和反式構型2個)。但一般只有順式異構體具有有效的生物活性。
不過相同順式核苷的不同對映體具有不同的抗病毒活性，可見于M.M.Mansuri et al.，“Preparation of The Geomet-ric I somers of DDC，DDA，D4C and D4T AsPotential Anti-HIV Agents”，Bioorg.Med.Chem.Lett.，1(1)，pp.65-68(1991)，因此用通常的手段比較經濟地立構選擇性合成生物活性順式核苷對映體是一項重要的目標。
大多數制備旋光核苷及其類似物和衍生物的已知方法均是改性天然(即旋光)核苷，其中采用還原法，如脫氧或自由基引發還原而變換堿基或變換糖，可見于C.K.Chu et al.，“GeneralSynthesis of 2′，3′-Dideoxynucleosides And 2′，3′-Didehydro-2′，3′Dideoxynucleosides”，J.Org.Chem.，54，pp.2217-2225(1989)。這些轉化法需要多步驟，包括引入保護基和脫保護基并且常常是收率低，而且其中以初始核苷的旋光性開始并一直保持，因此這些方法制成的核苷僅限于天然核苷對映體的特定類似物。另外這些方法要求獲得天然核苷，這通常又是昂貴的原料。
其它制備旋光核苷的已知方法僅限于向堿基加糖的糖基化法，其中得到的肯定是順式和反式異構體的異頭混合物，這要求進行煩瑣的分離并且導致所需生物活性順式核苷的收率低。而改進的旨在只產出順式核苷的糖基化法要求將2′-或3′-取代基加到糖中，其中因2′-或3′-取代基僅用于控制一種構型(2′-或3′-取代基對4′-取代基呈反式構型時)的順式核苷合成，所以需要多步驟才能將旋取代基引入適當構型中，而且糖基化后必須除去2′-或3′-取代基，這又要求增加步驟，可見于L.Wilson和D.Liotta，“A Genenal Method ForControlling Stereochemistry In The Synthesis of2′-Deoeyribose Necleosides”，Tetrahedron Lett.，31，pp.1815-1818(1990)。此外，為獲得旋光純核苷產品，初始糖必須是旋光純的，這又要求一系列耗時的合成和提純步驟。
本發明即可克服現有技術的這些困難和缺陷，其中提出式(I)旋光順式核苷(1，3-氧硫雜環戊烷，2，4-二氧戊環和1，3-二硫戊環)或核苷類似物和衍生物制備方法
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；
R1為氫或酰基；和R2為嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物。
本發明方法包括用式(IIa)或(IIb)中間產物使要求嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物糖基化步驟
其中R3為取代羰基或羰基衍生物，而L為離去基。糖基化用式(III)路易斯酸完成
其中R5，R6，R7和R8定義如下，所得中間產物還原而得式(I)核苷或核苷類似物或衍生物。
本發明方法優點是不用昂貴的原料，煩瑣的加保護基和脫保護基或加入并去除2′-或3′-取代基的步驟即可制成式(I)核苷(或其類似物或衍生物)，而且收率高，純度高和旋光特異性高，并且通過-選取適當原料還可容易地控制核苷的立體異構構型。
以構型和非對映選擇性方式制備旋光化合物的本發明方法中，采用以下定義R2為嘌呤或嘧啶堿基或其類似物或衍生物。
嘌呤或嘧啶堿為天然核苷中發現的，其類似物為與該天然堿類似的堿，表現在其結構類似于該天然堿(原子種類及其排序)，但又具有其它性能或缺乏天然堿的某些功能，其中包括氮原子取代CH基所得類似物，如5-氮嘧啶(如5-氮胞嘧啶)或相反(如7-脫氮嘌呤，如7-脫氮腺嘌呤或7-脫氮鳥嘌呤)或兩者(如7-脫氮-8-氮嘌呤)，而這些堿或類似物的衍生物指加環取代基，脫環取代基或用本專業已知的常見取代基，如鹵素，羥基，氨基，C1-6烷基改性的堿，總之，這些嘌呤或嘧淀堿，其類似物和衍生物是本專業人員眾所周知的。
“核苷類似物或衍生物”指1，3-氧硫雜環戊烷，2，4-二氧戊環或1，3-二硫戊環，已以下述方法之一或其組合加以改性堿改性，如加取代基(如5-氟胞嘧啶)或用等排基取代一個基(如7-脫氮腺嘌呤)；糖改性，如用任何基團，包括氫取代C-2和C-3羥基(如2′，3′-二脫氧核苷)；變換糖基與堿基的位置(如糖中N-位常連的嘧啶堿基可例如連在N-3或C-6位并且常連在N-9位的嘌呤可例如連在N-7位)；變換堿基與糖基的位置(如堿基可連在糖中C-2位，如異DDA)或變換糖-堿連接方式的構型(如順式或反式構型)。
R3為氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1-30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30胺(伯，仲或叔)，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3
；C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
；氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1-10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如
；硫代羰基的同系物，如-
或偶氮甲堿的同系物，如
優選取代羰基/羰基衍生物為烷氧羰基，如甲氧羰基，乙氧羰基，異丙氧羰基，叔丁氧羰基和氧羰基；羧基，二乙基碳化二亞胺；吡咯烷酰胺；甲基酮和苯基酮，更優選取代羰基/羰基衍生物為酯和羧基，最優選為酯。
R4為手性輔助基，用以標明了外消旋混合物化學解析所用非對稱分子，其中可有一個手性中心，如甲基芐基胺，或幾個手性中心，如醇。手性輔助劑的目的是，一旦引入原料，就可簡單分離所得非對映混合物，可見于例如J.Jacques et al.，Enantiom-ers，Racemates And Resolutions，pp.251-369，John Wiley & Sons，New York(1981)。優選的手性助劑為手性醇，如(d)-醇和(l)-醇，以及手性胺，如(+)-降麻黃堿和(-)-降麻黃堿。
R5，R6和R7分別選自氫，C1-20烷基(如甲基，乙基，叔丁基)，必要時由鹵素(F，Cl，Br，I)，C6-20烷氧基(如甲氧基)或C6-20芳氧基(如苯氧基)取代；C7-20芳烷基(如芐基)，必要時由鹵素，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代(如對甲氧芐基)；C6-20芳基(如苯基)，必要時由鹵素，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代；三烷基甲硅烷基；鹵素(F，Cl，Br，I)。
R8選自鹵素(F，Cl，Br，I)；C1-20磺酸酯，必要時由鹵素取代(如三甲磺酸酯)；C1-20烷基酯，必要時由鹵素取代乙如三氟乙酸酯)；多價鹵化物(如三碘化物)；或(R5)(R6)(R7)Si的三取代甲硅烷基(R，R和R如上)；飽和或不飽和硒酰C6-20芳基；取代或非取代C芳基亞磺酰基；取代或非取代C1-20烷氧烷基和三烷基甲硅烷氧基。
L為“離去基團”，即可在有或無路易斯酸存在下與適當嘌呤或嘧啶堿反應時去除的原子或基團，適宜離去基包括酰氧基，烷氧基，如烷氧羰基，如乙氧羰基；鹵素，如碘，溴，氯或氟；酰氨基；疊氮基；異氰酸根合；取代或非取代飽和或不飽和硫羥，如硫甲基或硫苯基；取代或非取代飽和或非飽和硒基，亞硒基或硒酰基化合物，如苯基硒或烷基硒。
適宜離去基團還可為-OR，其中R為取代或非取代飽和或不飽和烷基，如C1-6烷基或烯基；取代或非取代脂族或芳族酰基，如C1-6脂肪酰基，如乙酰基和取代或非取代芳酰基，如苯甲酰基；取代或非取代飽和或不飽和烷氧或芳氧羰基，如碳酸甲酯和碳酸苯酯；取代或非取代磺酰咪唑；取代或非取代脂族或芳族氨基羰基，如氨基甲酸苯酯；取代或非取代烷基亞氨酸酯，如三氯乙酰氨酸酯；取代或非取代飽和或不飽和膦酸酯，如二乙基膦酸酯；取代或非取代脂族或芳族亞磺酰基或磺酰基，如甲苯磺酸酯；或氫。
本文中“烷基”為取代(用鹵素，羥基或C6-20芳基)或非取代直鏈，支鏈或環狀C1-20，優選C1-5烴基。
“烯基”和“炔基”指取代(用鹵素，羥基或C6-20芳基)或非取代直鏈，支鏈或環狀并含至少一個不飽和鍵的C1-20，優選C1-5烴基(如烯丙基)。
“烷氧基”指經氧原子與鄰近元素共價結合的取代或非取代C1-30，優選C1-6烷基(如甲氧基和乙氧基)。
“胺”指經氮原子與鄰近元素共價結合的C1-30，優選C1-12烷基，芳基，烯基，炔基或芳烷基(如吡咯烷)，包括伯，仲，叔胺和季胺鹽。
“硫羥”指經硫原子與鄰近元素共價結合的C1-30，優選C1-6烷基，芳基，芳烷基，烯基或炔基(如硫甲基)。
“芳基”指可由至少一個雜原子(如N，O或S)并含至少一個苯型環的C6-15碳環基(如苯基和萘基)。
“芳烷基”指經烷基與鄰近原子結合的芳基(如芐基)。
“烷氧烷基”指經烷基與鄰近基團結合的烷氧基(如甲氧甲基)。
“芳氧基”指經氧原子共價結合的取代(用鹵素，三氟甲基或C1-5烷氧基)或非取代芳基(如苯氧基)。
“酰基”指來自羧酸并代替-OH基的取代(用鹵素(F，Cl，Br，I)，C6-20芳基或C1-6烷基)或非取代的基，同于其相關酸，酰基可為脂族的芳族的，可被取代(用鹵素，C1-5烷氧烷基，硝基或O2)或未被取代，不管其分子中另一部分結構如何，官能團性能仍基本保持不變(如乙酰基，丙酰基，異丁酰基，新戊酰基，己酰基，三氟乙酰基，氯乙酰基和環己酰基)。
本發明方法的關鍵特征是用取代羰基或羰基衍生物作為R3，而不是象現有技術中那樣用保護的羥甲基。出人意料的是，將式(III)路易斯酸加入甲硅烷基化嘌呤或嘧淀堿和步驟3所得手性輔助糖化合物的混合物中時，取代羰基或羰基衍生物并不象本專業人員已期望的那樣會在路易斯酸中裂開。相反，在式(IV)中間產物中的取代羰基/羰基衍生物會迫使嘌呤或嘧啶堿基(R2)加入相對于取代羰基/羰基衍生物基呈順式的構型中。沒有與C4′連接的取代羰基或羰基衍生物(如在用羥甲基時)，第4步驟所述偶合過程會形成順式和反式異構體的混合物。
本發明方法的另一關鍵特征是選擇路易斯酸，式(I)化合物制備過程中所用路易斯酸如下式(III)
其中R5，R6，R7和R8如上。這些路易斯酸可就地生成或用本專業任何已知方法制得(如見于A.H.Schmidt，“Bromotrimethyisilane and Iodotrimethylsilane-Versatile Reag-ents for Organic Synthesis”，Aldrichimica Acta，14，pp.31-38(1981)。本發明中優選路易斯酸為碘三甲基硅烷和三甲基甲硅烷基triflate。優選R5，R6和R7為甲基或碘，更優選為甲基。優選R8為碘，氯，溴或磺酸酯，更優選為碘和三氟甲磺酸酯。
本發明優選方法中，如流程1和2所示，式(II)糖的順式和反式異構體分級結晶分開并選出要求構型異構體。
所選順式或反式異構體可用化學法，如用手性輔助劑，酶法或本專業已知的任何其它方法解析。純非對映體可在路易斯酸存在下偶合到甲硅烷基化嘌呤或嘧啶堿上而得順式構型的旋光核苷，再還原成式(I)核苷。
流程1A和1B示出了適用于任何1，3-氧硫雜環戊烷，2，4-二氧戊環或1，3-二硫戊環的優選方法。
流程1A
流程1B
流程1A和1B中各步簡述如下步驟1式(IV)初始羰基糖可按本專業任何已知方法制得(可見于例如J.M.Mc Intosh et al.，“2-Mercaptoaldeh-yde Dimers and 2，5-Dihydrothiophenes from 1，3-Oxathiolan-5-ones”，Can。J.Chem.，61，pp.1872-1875(1983))，該初始化合物中的羰基可用適當還原劑，如二硅戊基甲硼烷(disiamylborane)化學選擇還原而得式(V)順式和反式異構體，其中順式異構體一般少于反式異構體。
步驟2式(V)中間體中的羥基易于用本專業已知的任何方法轉化成離去基而得式(II)新中間體(可見于例如下W.Gre-ene，“Protective Groups In Organic Synthesis”，pp.50-72，Joho Wiley & Sons，New York(1969))。
步驟3式(II)的順式(流程1A)或反式(流程1B)異構體用手性輔助劑(R4)化學解析。適宜手性輔助劑為高旋光純度可易于得到鏡像的物質，如d-或l-醇。所得式(VI)非對映體易于分級結晶分開。另一方面，該順式或反式異構體又可酶法或用本專業的其它方法解析(可見于例如Jacques et al.，“Enantiomers，Racemates And Resolutiohs”，pp.251-369，John Wiley & Sons，New York(1981))。非對映體(VI，VII或I)的旋光純度可經手性HPLC法，特殊的轉動測定法和NMR技術確度。一般來說，若要求相反的對映體，可用初始手性輔助劑鏡像獲得。例如，若手性輔助劑d-醇制得(+)對映體核苷，則其鏡像l-醇可制成(-)對映體。
步驟4前述甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物可在式(III)路易斯酸，如碘三甲基硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基triflate(TMSOTF)存在下用所得純非對映體糖基化而得式(VII)順式構型核苷，該核苷為旋光性的并且基本上無相應反式異構體(即含少于20％，優選不多于10％，更優選不多于5％反式異構體)。嘧啶堿的優選甲硅烷基化劑為叔丁基二甲基甲硅烷基triflate，1，1，1，3，3，3-六甲基二硅氮烷和三甲基甲硅烷基triflate。高碳叔丁基據信可通過弱化路易斯酸和甲硅烷基化嘧啶堿之間的相互作用而提高收率。步驟4中的優選試劑混合方法是先將式(VI)的手性輔助糖加入甲硅烷基化嘌呤或嘧啶堿中，然后將式(III)的路易斯酸加入該混合物中。
步驟5步驟4所得順式核苷可用適當還原劑還原而除去手性輔助劑并得到式(I)特定立體異構體，其絕對構型對應于式(VII)核苷中間體。如流程1所示，步驟2中所得順式(流程1A)或反式(流程1B)異構體可制成順式最終產物。
流程2A和2B示出了流程1A和1B所示方法用于合成順式-2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷對映體的情況。雖然所示方法中應用特定試劑和原料，但本專業人員可以清楚地看出，可用類似的合適反應物和原料制得類似的化
流程2B
流程2A和2B中所示的各個步驟可簡略地敘述如下步驟1在合適的溶劑(優選叔-丁基甲基醚)中將巰基乙醛單體(最好得自二聚物，如2，5-二羥基-1，4-二噻烷)與二羥乙酸反應，特異性地得到式(VIII)反-羥基酸。
步驟2在吡啶和酰化催化劑(如4-二甲基氨基吡啶)存在下將式(VIII)酸與酰氯(如乙酰氯)反應，最好是在乙酸和酰化催化劑(如硫酸)存在下使式(VIII)的酸與酸酐，如乙酸酐反應，得到式(IX)順-和反-乙酸基酸非對映混合物。
利用任意組合的溶劑(優選苯和乙醚)對步驟2獲得的外消旋非對映酸混合物進行分級結晶，特異性地得到均為外消旋混合物的式(IX)順-或反-乙酸基酸。
步驟3利用活化劑(如二環己基碳二亞胺)和酯化催化劑(如4-二甲基氨基吡啶)使式(IX)的順或反-乙酸基酸與合適的手性助劑(優選l-醇或d-醇)在合適的有機溶劑(如二氯甲烷)中反應，分別得到順-或反-酯非對映混合物。或者，利用本領域任何已知方法將式(IX)化合物轉化為酰氯。例如，在合適的溶劑(如二氯甲烷或N，N-二甲基甲酰胺)中與草酰氯反應。然后，利用酯化催化劑將酰氯與手性助劑在合適的有機溶劑中反應。
步驟4最好在低溫下，用任何組合溶劑(優選乙醚和石油醚(40-60℃))對上述順-或反-酯的非對映混合物進行分級結晶，分別專一性地得到式(X)的順-或反-乙酸基基酯。
步驟5將式(X)順-或反-乙酸基化合物與胞嘧啶或其它嘌呤或嘧啶堿或其類似物反應。于相容性有機溶劑，如含有位阻堿(優選2，4，6-可力丁)的二氯甲烷中，用六甲基二硅氮烷預先對嘌呤或嘧啶堿或其類似物進行甲硅烷基化較好，或用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate對其進行就地甲硅烷基化更好。然后向其中加入式(III)路易斯酸(優選磺代三甲基甲硅烷或三甲基甲硅烷基triflate)，從而以高度非對映選擇性方式得到式(XI)順式化合物。
步驟6于合適溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用還原劑(三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好)對式(XI)旋光順式核苷進行立體特異性還原，得到式(XII)化合物和醇。
流程3A、3B和4A、4B顯示了非對映選擇性合成式(I)化合物的另一種方法。在流程3A和3B中，是將在C4′帶有R3取代基的羰基-糖與手性助劑(R4)反應，得到兩種旋光手性助糖的非對映混合物。實際所產生的非對映體取決于所用的手性助劑為(+)或(-)。可對該旋光混合物進行化學選擇性還原，并將所產生的羥基轉化為離去基團，以得到四種手性助糖的非對映混合物，其中兩種為順式構型，兩種為反式構型(流程3B)。經分級結晶而得到單個非對映體。
或者，首先通過層析或分級結晶分離手性輔助糖的旋光混合物，并在還原后將所產生的羥基轉化為離去基團(流程3A)。再經分級結晶而得到任何所需非對映體。可調整溶劑以選擇順-或反-異構體。可按類似于流程1和2所述的方法對每一種分離的旋光的非對映體進行處理，以得到式(I)化合物。
流程3A和3B顯示了本發明的第二種方法，它可應用于任何1，3-氧硫雜環戊烷、2，4-間二氧雜環戊烷或1，3-二硫戊環。
流程3A
流程3B
流程3A所示的合成式(I)核苷所涉及的各個步驟可簡要敘述如下步驟1將按已知方法制得的式(IV)起始物與手性助劑反應(例如見T.W.Greene，“Protective Groups in Org-anis Synthesis”，John Wiley and Sons，New York(1981))，得到式(XIII)兩種非對映體的混合物。所產生的具體混合物將取決于所使用的手性助劑為(+)或(-)。
步驟2通過分級結晶或層析分離兩種式(XIII)非對映體的混合物，得到一種式(XIII)非對映體。
步驟2通過分級結晶或層析分離兩種式(XIII)非對映體的混合物，得到一種式(XIII)非對映體。
步驟3用合適還原劑(如二硅戊基甲硼烷)對單個式(XIII)異構體進行化學選擇性還原，產生兩種式(XIV)非對映體的混合物。
步驟4利用已知方法將兩種式(XIV)非對映體的羥基轉化為離去基團，得到兩種式(VI)非對映體的混合物。
步驟5通過分級結晶或層析從兩種式(VI)非對映體的混合物中分離出順-或反-式異構體。可調整溶劑以選擇順-或反-式異構體。
步驟6將單個的式(VI)非對映體與預先甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物反應。然后加入式(III)的路易斯酸[如碘代三甲基甲硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基triflate(TMSOTf)]。從而得到基本上不含反式異構體的順式構型的式(VII)核苷。
步驟7在合適的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用還原劑(三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好)立體選擇性還原旋光式(VII)順式核苷，得到式(I)化合物及醇。
或者，如流程3B所示，用合適的還原劑(如二硅戊基甲硼烷)對式(XIII)非對映體的混合物進行化學選擇性還原，得到4種式(XIV)非對映體的混合物。按已知方法將該四種式(XIV)非對映體混合物中的羥基轉化為離去基團，得到四種式(VI)非對映體的混合物。通過分級結晶或層析從四種式(VI)非對映體混合物中分離出順式或反式式(VI)異構體。可通過調整溶劑以選擇順式或反式異構體。將單個式(VI)非對映體與預先甲硅烷基化(或就地甲硅烷基化)的嘌呤或嘧啶堿或其類似物或衍生物反應。然后加入式(III)路易斯酸(如碘代三甲基甲硅烷(TMSI)或三甲基甲硅烷基triflate(TMSOTf))后得到順式構型的式(VII)核苷，再用還原劑將其還原后得到特定的式(I)立體異構體。
流程4A和4B顯示了流程3的方法在合成順-2-羥甲基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷的對映體中的應用。盡管使用了具體的試劑和起始物來說明該方法，但本領域熟練技術人員均可意識到，可使用合適的類似試劑和起始物來制備類似化合物。
流程4A
流程4B
流程4所示的合成式(I)核苷的方法中所涉及的各步驟可簡要敘述如下步驟1在相容性有機溶劑(如甲苯)中，將已知的式(XV)巰基乙酸與合適的醛R3CHO(其中R3為烷氧羰基如二羥乙酸酯較好，為羧基如二羥乙酸更好)(如見，J.M.Mc Intosh et al.，“Z-Mercaptoaldehyde Dimers and2，5-Dihydrothiophenes from 1，3-oxathiolan-5-ones”，Can.J.Chem.，61，pp.1872-1875(1983))反應，得到式(XVI)中間產物。
步驟2利用活化劑(如二環己基碳二亞胺)和酯化催化劑(如4-二甲基氨基-吡啶)使式(XVI)化合物與合適的手性助劑(優選l-醇或d-醇)在相容性有機溶劑(如二氯甲烷)中反應，得到式(XVII)化合物。
步驟3最好通過分級結晶分離式(XVII)非對映化合物(流程4A)，但也可在不進行分離的情況進一步處理(流程4B)。
步驟4在相容有機溶劑(如四氫呋喃)中，用合適的還原劑(如二硅戊基甲硼烷)還原式(XVII)化合物(A.Pelter etal.，“Borane Reagents”，Academic Press，p426(1988))，得到式(XVIII)化合物。
步驟5在吡啶和酰化催化劑(如二甲基氨基吡啶)存在下將式(XVIII)化合物與酰氯或酸酐(如乙酸酐)反應，得到式(X)化合物。
步驟6未被分離的式(X)非對映化合物(流程4A)最好在此時通過分級結晶分離(流程4B)，得到順式或反式的式(X)乙酸基化合物。
步驟7將順式或反式的式(X)乙酸基化合物與胞嘧啶或其它嘌呤或嘧啶堿或其類似物反應。在相容性有機溶劑(如含有位阻堿，最好是2，4，6-可力丁的二氯甲烷)中，用六甲基二硅氮烷預先(更好是用叔-丁基二甲基甲硅烷基triflate就地)將嘌呤或嘧啶堿或其類似物進行甲硅烷基化。然后加入路易斯酸(得自式(III)化合物的酸較好，為碘代三甲基甲硅烷或三甲基甲硅烷基triflate更好)，以高度非對稱選擇性方式得到順式的式(XI)化合物。
步驟8在合適的溶劑(如四氫呋喃或乙醚)中，用還原劑(三乙基硼氫化鋰較好，氫化鋁鋰更好)對旋光式(XI)順式核苷進行立體選擇性還原，得到式(XII)化合物)。
在本發明的非對映選擇性方法中，以下中間產物尤其重要
其中R3、R4和L的定義同前；反-5-羥基-氧硫雜環戊烷-2-羧酸；(1′R，2′S，5′R)-基-1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5R-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-5S-(N-4″-乙酰基胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′R，2′S，5′R)-基-5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-4R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯和(1′S，2′R，5′S)-基-4S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1′S，2′R，5′S)-基-4R-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯和(1′S，2′R，5′S)-基-4S-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；順-2(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷；順-和反-2-苯甲酰基-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷；順-2-(1′-吡咯烷并羰基)-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷；順-2-甲酯基-5-(5′-溴尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷；順-2-羧基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷；順-2-(1′-吡咯烷并羰基)-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷；順-2-苯甲酰基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷；
順-和反-異丙基5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯；順-異丙基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯；順-和反-叔-丁基5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯；順-步-丁基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸酯；順-和反-2-N，N-二乙基氨基羰基-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷；順-2-N，N-二乙基氨基羰基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷；順-和反-2-羰乙氧基-4-乙酸基-1，3-二氧戊環；順-和反-2-羰乙氧基-4-(胸腺嘧啶-1′-基)-1，3-二氧戊環；和順-和反-2-羰乙氧基-4-(N-4′-乙酰胞嘧啶-1′-基)-1，3-二氧戊環。
以下實施例是以使其可實施的方式說明本發明，但不應將其理解為是對本發明方法的整個范圍的限制。除特別說明，所有的〔α〕均在室溫下測得。
實施例11，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2-羧酸
向裝有Dean-Stark分水器和冷凝器的2l圓底燒瓶中加入二羥乙酸-水合物(50.0g，0.543mol)的200mlTHF溶液，然后向其中加入甲苯(700ml)、巰基乙酸(38ml，50.3g，0.543mol)和對-甲苯磺酸(1.0g)。將所得反應混合物回流3小時，直至24.0mlHO被共沸除去。冷卻反應混合物，并減壓除去溶劑后得到一種灰白色固體。通過重結晶(己烷-EtoAc)純化該物質后得到60.0g晶狀白色固體產物m.p.140-143℃；HNMR(DMSO)δ3.84(q，2H，JAB＝16.7Hz)，6.00(s，1H)。
實施例2反-5-羥基氧硫雜環戊烷-2-羧酸
將二噻烷-1，4-二醇(82.70g，0.54mol)和二羥乙酸-水合物(100.0g，1.09mol)在叔-丁基甲基醚(1.1l)中的懸浮液于氮氣環境下攪拌，并在Dean-Stark條件下加熱回流。繼續回流8小時，在此期間共收集15.3ml(0.85mol)水。過濾輕微渾濁的混合物，并在大氣壓力下蒸餾溶劑，直至剩余體積為600ml。加入環己烷(340ml)，將溶液冷卻至5℃，加入晶種，攪拌使其結晶。于0-5℃攪拌懸浮液2小時。過濾分離產物，用100ml叔-丁基甲基醚-環己烷(2∶1)洗滌并在室溫下過夜真空干燥后得到94.44g產物m.p.94.5℃；1H NMR(DMSO)δ2.85(dd，1H，J＝2.4，10.5Hz)，3.13(dd，1H，J＝4.3，10.5Hz)，5.47(s，1H)，5.84(brs，1H)，6.95(d，1H，J＝4.7Hz)。
實施例3反-5-乙酸基-1，3-氧羰雜環戊烷-2-羧酸
于室溫下將1滴濃H2SO4加至充分攪拌的反-5-羥基-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(7.0g，46.7mmol)的冰醋酸(40ml)和乙酸酐(15ml，15.9mmol)溶液中。所得透明溶液攪拌1小時后倒入碎冰和鹽水(20ml)中。用CH2Cl2(100ml)萃取該混合物，并用無水硫酸鎂干燥合并后的萃取物。減壓除去溶劑后得到8.5g(95％)淺黃色糖漿，它由反-和順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸按2∶1的比例組成。將該混合物溶于苯(20ml)，并靜置過夜，其間有白色晶體形成。加入少量的乙醚，過濾收集固體并用更多的醚洗滌后得到2g(22％)反-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸m.p.111.3℃；1H NMR(DMSO)δ2.03(s，3H)，3.21(d，1H，J＝12Hz)，3.32(dd，1H，J＝3，12Hz)，5.65(s，1H)，6.65(d，1H，J＝4Hz)；13CNMR(DMSO)δ20.91，36.51，78.86，99.15，169.36，170.04。
實施例4順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸
減壓濃縮實例3所得的濾液并將其重溶于乙醚。室溫下靜置該溶液后，順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸將以白色固體的形式緩慢結晶析出m.p.111.7℃；1H NMR(DMSO)δ1.96(s，3H)，3.25-3.33(m，2H)，5.74(S，1H)，6.69(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(DMSO)δ21.0，37.16，79.57，98.58，169.36，170.69。
實施例51，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2R-羧酸(1′R，′S，5′R)-基酯
于室溫及氬氣環境下，將草酰氯(11ml，123.6mmol)通過滴液漏斗在30分鐘內加至1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2-羧酸(12.2g，82.4mmol)的無水THF(20ml)和CH2Cl2(40ml)攪拌溶液中。所產生的溶液于65℃加熱30分鐘并真空濃縮后，得到一油狀產物(11.6g，90％)。將所得的酰氯粗品重溶于無水CH2Cl2(40ml)并冷卻至0℃。向該冷卻溶液中緩慢加入溶于CH2cl2(25ml)的(1R，2S，5R)-醇(12.8g，82.4mmol)。于室溫下過夜攪拌所產生的溶液。用CH2Cl2(200ml)稀釋反應混合物，并用水、NaHCO3飽和水溶液、鹽水洗滌該混合物，然后在無水Na2SO4上干燥。除去溶劑，將由此獲得的粗產物經一短的硅膠柱(100g，Merck)過濾(用EtOAc-己烷洗脫)。對適當的流出物進行濃縮后得到1，3一氧硫雜環戊烷-5-酮-2S-羥酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2R-羥酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的1∶1混合物(20g，84,7％)，它為一粘性油狀物一粘性油狀物1H NMR(CDCl3)δ0.77(3H)，0.91(6H)，1.00-1.15(2H)，1.40-2.10(6H)，3.56(1H)，3.82(1H)，4.80(1H)。5.62(1H)；13C NMRδ16.7，21.2，21.3，22.5，23.80，23.84，26.7，26.8，30.6，31.91，31.94，34.57，40.6，41.07，47.5，47.6，74.1，74.2，77.7，168.1，172.8。
將上述混合物(20g)溶于最小量的戊烷-石油醚(40-60℃)(1∶2，30ml)。所得溶液于-70℃冷卻10分鐘，通過過濾快速收集所形成的結晶化合物，并用更多的冷石油醚(10ml)洗滌。通過1H NMR和13C-NMR譜分析發現該結晶化合物(以12.5％的產率分離出)由一種異構體組成
m.p.78.5°；[α]D+31.7°(c，0.984，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(3H)，0.91(6H)，1.00-1.15(2H)，1.40-2.10(6H)，3.56(1H)，3.82(1H)，4.79(1H)，5.62(1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.7，21.2，22.5，23.8，26.7，30.0，32.0，34.6，41.1，47.6，77.7，168.1，172.9。
實施例65S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
于0℃氬氣環境下，將新配制的二硅戊基甲硼烷溶液(13.4mmol，0.5M于THF)通過套管加至式(XVII)羧酸基酯的1∶1混合物(1.28g，4.47mmol)的攪拌溶液中。將所得透明溶液于0℃攪拌15分鐘，于室溫攪拌18小時。用甲醇(5ml)終止反應，濃縮，并用二氯甲烷(20ml)稀釋。所產生的溶液用鹽水(5×2ml)洗滌后用無水硫酸鎂干燥。除去溶劑后得到-透明油狀物。對該物質進行硅膠層析(EtOAc-己烷，1∶2，v/v)后產生0.65g(50％)四種非對映體形式的所需乳醇1H NMR(CDCl3)δ0.71-2.09(m，18H)，3.01-3.09(m，1H)，3.24-3.33(m，1H)，4.66-4.83(m，1H)，5.53-5.59(m，1H)，5.88-6.09(m，1H)。
實施例75S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯，5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
可通過兩種方法制備出四種標題化合物的混合物。方法A將式(XVIII)乳醇(0.65g，2.25mmol)溶于無水吡啶(1.5ml)和二氯甲烷(5ml)。于0℃向該溶液中緩慢加入乙酰氯(0.5ml，7.0mmol)。將所產生的白色懸浮液于室溫下攪拌3小時，然后用飽和氯化銨水溶液(1ml)終止反應。用二氯甲烷(5×2ml)萃取混合物并濃縮合并的萃取物后得到一棕色粘合物質。再經柱層柱(EtOAc-己烷，1∶3v/v)后得到0.3g為淺黃色油狀物的四種乙酸酯1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，6H，J＝7Hz)，0.78(d，6H，J＝7Hz)，0.88-0.94(m，24H)，0.97-2.03(m，36H)，2.10(s，9H)，2.13(s，3H)，3.15(d，2H，J＝12Hz)，3.23-3.30(m，4H)，3.42(dd，1H，J＝4，12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.65-4.75(m，4H)，5.61(s，1H)，5.62(s，1H)，5.63(s，1H)，5.64(s，1H)，6.64(m，4H)。方法B于0℃將二環己基碳二亞胺(21.86g，0.106mol)的二氯甲烷(100ml)溶液加至含有反-和順-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(X)(18.5g，0.096mol)、(1R，2S，5R)-(-)-醇(16.5g，0.106mol)和4-二甲基-氨基吡啶(1.17g，9.63mmol)的二氯甲烷(200ml)溶液的500ml圓底燒瓶中。將所產生的白色稠淤漿于室溫下攪拌3小時，并加入甲醇(4.0ml)和冰醋酸(2.0ml)。攪拌10分鐘后，用己烷(200ml)稀釋反應混合物，并通過硅藻土過濾。除去溶液后得到32.5g粗產物。將其重溶于己烷(100ml)，經硅藻土過濾和濃縮后得到30.5g物質，再經柱層析(洗脫液100％己烷/5％EtOAc-己烷)進行一步純化后得到5.5g 5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的混合物(約1∶1)；10.28g主要含上述兩種非對映體以及5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的物質；7.6g上述四種非對映體的任意混合物；2.2g 5-S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5-R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′)-基酯的混合物(約1∶1)。
實施例85R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
按以下三種方法制備5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯方法A將實施例7所獲得的5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯的混合物(5.5g)溶于含有最小量的乙醚的石油醚(40-60℃)中，并在干冰-丙酮浴上冷卻。通過吸濾迅速收集白色固體沉淀物后，得到1.6g 5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯m.p.105.2℃；[α]D-60°(c，0.51，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(d，3H，J＝7Hz)，0.91(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.86-2.06(m，9H)，2.10(s，3H)，3.16(d，1H，J＝12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.74(dt，1H，J＝5，12Hz)，5.63(s，1M)，6.79(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.16，20.74，21.11，21.97，23.29，26.08，31.38，34.13，37.24，40.62，47.07，76.11，79.97，99.78，168.60，169.68。方法B將四種式(X)的非對映體的混合物(300mg)溶于含有最小量的乙醚的正戊烷中，并于-20℃靜置24小時。在保持冷卻的情況下迅速過濾所形成的白色針狀物，得到25mg物質。發現由此所分離出的物質在各個方面均與通過方法A或C所獲得的物質相同。方法C于0℃將二環己基碳二亞胺(1.362g，6.6mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加到含有反-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1.16g，6.04mmol)、(1R，2S，5R)-(-)-醇(1.038g，6.60mmol)和4-二甲基氨基吡啶(75mg，0.62mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液的50ml圓底燒瓶中。將所產生的白色淤漿于室溫下攪拌3小時，并加入甲醇(0.2ml)和冰醋酸(0.2ml)。攪拌10分鐘后用己烷(25ml)稀釋反應混合物，用硅藻土過濾，濃縮。將由此獲得的粗產物溶于己烷(25ml)，再經硅藻土過濾和濃縮后得到1.98g(100％)5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5-S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.85-0.92(m，12H)，0.95-2.19(m，18H)，2.10(s，6H)，3.15(d，2H，J＝12Hz)，3.42(dd，1H，J＝4，12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.74(dt，2H，J＝5，12Hz)，5.61(s，1H)，5.62(s，1H)，6.65(s，2H)將上述非對映異構體的混合物溶于含有最小量乙醚的石油醚(40-60℃)中，并在干冰-丙酮浴上冷卻。所產生的白色固體沉淀通過吸濾迅速收集(620mg)。在同樣條件下將該物質再次重結晶后得到450mg白色固體。已發現該物質在各方面均與用方法A或B所獲得的物質相同。
實施例95S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
于0℃將二環己基碳二亞胺(491mg，2.38mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加至含有反-5-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(IX)(416mg，2.2mmol)、(1S，2R，5S)-(+)-醇(372mg，2.38mmol)和4-二甲基氨基-吡啶(26mg，0.21mmol)的二氯甲烷溶液的50ml圓底燒瓶中。將所產生的稠淤漿于室溫下攪拌3小時，并加入甲醇(0.2ml)和冰醋酸(0.2ml)。攪拌10分鐘后用己烷(25ml)稀釋混合物，通過硅藻土過濾，濃縮。所得粗產物溶于己烷(25ml)，再經硅藻土過濾和濃縮后得到0.715mg(100％)兩種非對映體，即5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′R)-基酯和5R-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，6H，J＝7Hz)，0.85-0.92(m，12H)，0.95-2.19(m，18H)，2.10(s，6H)，3.15(d，2H，J＝12Hz)，3.42(dd，1H，J＝4，12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.72(dt，2H，J＝5，12Hz)5.61(s，1H)，5.62(s，1H)，6.65(s，2H)。
將上述非對映性乙酸基孟基酯混合物溶于含有最小量乙醚的石油醚(40-60℃)中，并在干冰-丙酮浴上冷卻。通過吸濾迅速收集白色固體沉淀(200mg)。在同樣條件下對該物質再次重結晶后得到130mg(34％，以每一對映體計)的5S-乙酸基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′R)-基酯m.p.104.2℃；[α]D+59.2°(c，1.02，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(d，3H，J＝7Hz)，0.91(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.86-2.06(m，9H)，2.10(s，3H)，3.16(d，1H，J＝12Hz)，3.44(dd，1H，J＝4，12Hz)，4.74(dt，1H，J＝5，12Hz)，5.63(s，1H)，6.79(d，1H，J＝4Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.16，20.74，21.11，21.97，23.29，26.08，31.38，34.13，37.24，40.62，47.07，76.11，79.96，99.78，168.60，169.68。
實施例105R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
采用下列二種方法制備5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯方法A在含少量二乙醚的石油醚中制備實施例1獲得的四種非對映體的混合物(12.28g)的飽和溶液，并在-20℃保持72小時，過濾分離得到白色結晶固體，得到1.6g 5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯m.p.110.2℃；[α]D-177°(c，0.7，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.88(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.97-2.02(m，9H)，2.12(s，3H)，3.22(d，1H，J＝11Hz)，3.29(dd，1H J＝4，11Hz)，4.74(dt，1H，J＝4，11Hz)，5.63(s，1H)，6.65(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.9，20.69，21.19，21.95，23.29，26.10，31.34，34.0，37.62，40.32，46.82，75.69，80.20，99.36，168.55，170.23。
方法B在0℃將二環己基碳二亞胺(118mg，0.572mmol)的二氯甲烷(5ml)溶液加入含順-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(100mg，0.52mmol)，(1R，2S，5R)-(-)-醇(85mg，0.54mmol)和4-二甲基-氨基吡啶(DMAP)(8mg，0.053mmol)的二氯甲烷(10ml)溶液的25ml圓底瓶中。在室溫下攪拌獲得的白色淤漿3小時，此間加入甲醇(0.1ml)和冰醋酸(0.1ml)。攪拌10分鐘后，用己烷(15ml)稀釋混合物，通過硅藻土過濾并濃縮。將獲得的粗產物溶于己烷(15ml)，通過硅藻土過濾，濃縮，獲得170mg(100％)5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯和5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯。
1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.88-0.94(m，12H)，0.97-2.03(m，18H)，2.10(s，3H)，2.13(s，3H)，3.23-3.30(m，4H)，4.65-4.75(m，2H)，5.63(s，1H)，5.64(s，1H)，6.64(m，2H)。
用石油醚(40-60℃)和少量二乙醚在室溫下對上述非對映體的混合物進行重結晶。過濾收集形成的白色晶體(95mg)。用二乙醚-石油醚對上述晶體再次重結晶，獲得74mg(78％，基于一種對映體)5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯。
實施例115S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在0℃將二環己基碳二亞胺(1.588g，7.7mmol)的二氯甲烷(7ml)溶液加入含順-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(1.36g，7mmol)，(1S，2R，5S)-(+)-醇(1.216g，7.7mmol)和4-二甲基氨基吡啶(85mg，0.7mmol)的二氯甲烷(16ml)的50ml圓底燒瓶中，在室溫下攪拌獲得的稠淤漿3小時。用甲醇(0.4ml)和冰醋酸(0.4ml)驟冷反應，攪拌混合物10分鐘。用己烷(25ml)稀釋獲得的混合物，通過硅藻土填料過濾，濃縮。將獲得的粗產物重新溶于己烷(25ml)，通過硅藻土過濾。減壓蒸除溶劑，獲得2.3g由5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯組成的白色固體(100％)。1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.88-0.94(m，12H)，0.97-2.03(m，18H)，2.10(s，3H)，2.13(s，3H)，3.23-3.30(m，4H)，4.65-4.74(m，2H)，5.63(s，1H)，5.64(s，1H)，6.64(m，2H)。
在室溫下用石油醚(40-60℃)和少量的二乙醚對上述非對映體的混合物進行重結晶，獲得1.3g白色固體。用二乙醚-石油醚(40-60℃)對上述固體再次進行重結晶，得到900mg(78％，基于一種對映體)5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯。
m.p.110.2℃；[α]D+177°(c，1.0，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.75(d，3H，J＝7Hz)，0.89(d，3H，J＝7Hz)，0.92(d，3H，J＝7Hz)，0.98-2.02(m，9H)，2.12(s，3H)，3.22(d，1H，J＝11Hz)，3.29(dd，1H，J＝4，11Hz)，4.74(dt，1H，J＝11，4Hz)，5.63(s，1H)，6.65(d，1H，J＝3Hz)；13C NMR(CDCl3)δ16.9，20.69，21.19，21.95，23.29，26.10，31.34，34.09，37.62，40.32，46.82，75.79，80.20，99.36，168.55，170.23。
實施例125S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
在室溫下將三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷基酯(1.1ml，4.79mmol)加入到含2，4，6-可力丁(0.65ml，4.92mmol)的胞嘧啶(0.27g，2.5mmol)的CH2Cl2(2ml)懸浮液中。攪拌得到的混合物15分鐘，得到澄清的溶液。將5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(0.66g，1.99mmol)的二氯甲烷(1.5ml)溶液加入到混合物中并繼續攪拌5分鐘。滴加碘代三甲基甲硅烷(0.31ml，2.18mmol)，滴加完成時產生白色沉淀。攪拌反應混合物18小時。加入Na2S2O3的飽和水溶液(10ml)和CH2Cl2(30ml)以驟冷反應。分離有機層并用鹽水(2×10ml)洗滌。真空蒸除溶劑，得到粘性油狀物，將其懸浮在二乙醚(30ml)中，劇烈攪拌下往該懸浮液中加入NaHCO3的飽和水溶液(20ml)。產生白色沉淀，用己烷(10ml)稀釋獲得的懸浮液。過濾收集沉淀，得到0.57g(75％)白色固體，其′H NMR譜表明，該固體是比例為23∶1的預期核苷的順-和反-非對映體的混合物。
用乙酸乙酯-己烷-甲醇進行重結晶的方法以進-步提純上述產物。D-144°(c，1.02，CHCl3)；m.p.219℃(decomposed)；1H NMR(CDCl3)δ0.76(d，3H，J＝7Hz)，0.85-0.94(m，6H)，1.02-1.10(m，2H)，1.42-2.06(m，7H)，3.14(dd，1H，J＝6.6，12.1Hz)，3.54(dd，1H，J＝4.7，12.1Hz)，4.72-4.78(m，1H)，5.46(s，1H)，5.99(d，1H，J＝7.5Hz)，8.43(d，1H，J＝7.6Hz)；13C(CDCl3)δ16.1，20.7，21.9，23.2，26.4，31.4，34.0，36.3，40.7，47.1，76.7，78.4，90.3，94.6，141.8，155.4，165.6，169.8。
實施例135S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下，將2，4，6-可力丁(0.317ml，2.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.551ml，2.4mmol)依次加入胞嘧啶(133.3mg，1.2mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中。攪拌獲得的混合物15分鐘，產生澄清的溶液。加入5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(330mg，1mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.156ml，1.1mmol)。攪拌獲得的混合物3小時。用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌。蒸發溶劑，用乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO3飽和水溶液(2ml)溶解殘余物。繼續攪拌15分鐘，除去水層，離心分離有機相，得到白色固體，用己烷(3×5ml)洗滌，減壓干燥。將上述物質，即被大約3％5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯沾污的5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(380mg，100％)(正如其H NMR譜表明)用甲醇重結晶，得到5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯。D-58°(c，0.506，CHCl3)；m.p.235℃(decomposed))；1H NMR(CDCl3)δ0.80(3H)，0.92(6H)，1.06(2H)，1.37-2.10(7H)，3.11(1H)，3.55(1H)，4.77(1H)，5.47(1H)，5.79(1H)，6.49(1H)，8.37(1H)；13C NMR(CDCl3)δ6.8，21.3.22.5，23.9，26.8，32.0，34.6，37.0，40.7，47.4，77.3，79.3，90.9，95.3，142.9，155.1，164.9，170.1。
實施例145R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下，將2，4，6-可力丁(0.317ml，2.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.551ml，2.4mmol)依次加入到胞嘧啶(133.3mg，1.2mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中。攪拌獲得的混合物15分鐘，獲得澄清的溶液。加入5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(330mg，1mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.156ml，1.1mmol)。繼續攪拌3小時，用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌，濃縮。將殘余物溶解于乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO3飽和水溶液(2ml)中并在室溫下攪拌15分鐘，除去水層，離心分離有機相，獲得白色固體，用己烷(3×5ml)洗滌，然后真空干燥。產物5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(336.3mg，88％)含約6％5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(NMR)。用甲醇重結晶上述產物，獲得所需產物。[α]D+56°(c，1.08，CHCl3)；m.p.235℃(decomposed)；1HNMR(CDCl3)δ0.80(3H)0.91(6H)，1.00(2H)，1.37-2.10(7H)，3.11(1H)，3.55(1H)，4.77(1H)，5.47(1H)，5.79(1H)，6.49(1H)，8.37(1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.8，21.3.22.5，23.9，26.8，32.0，34.6，36.8，40.7，47.4，77.1，78.8，90.9，95.6，141.9，156.3，166.6，170.2。
實施例155R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下將2，4，6-可力丁(0.106ml，0.8mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯依次加入胞嘧啶(44mg，0.4mmol)的CH2Cl2(0.5ml)懸浮液中。在室溫下連續攪拌15分鐘，得到澄清的溶液。加入5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(110mg，0.33mmol)的CH2Cl2(0.3ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.052ml，0.36mmol)。在室溫下攪拌得到的混合物過夜，然后用CH2Cl2(10ml)稀釋。依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌混合物，并減壓濃縮。將殘余物溶解于乙醚-己烷(1∶1，5ml)和NaHCO3(1ml)飽和水溶液中，在室溫下繼續攪拌20分鐘。除去水層，離心收集懸浮在有機相中的白色固體。用己烷(3×5ml)洗滌上述固體，減壓干燥，得到被大約5％5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯沾污的65mg(51.2％)5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(正如1H NMR譜所表明)。用甲醇-二乙醚對粗產物進行重結晶，得到所需產物。m.p.210-211℃；[α]D+179°(c，0.66，CHCl3)；1H NMR(CDCl3)δ0.77(3H)0.92(6H)，1.00(2H)，1.37-2.10(6H)，3.14(1H)，3.55(1H)，4.76(1H)，5.46(1H)，5.88(1H)，6.46(1H)，8.38(1H)；13C NMR(CDCl3)δ16.8，21.3.21.8，22.5，23.9，26.7，31.9，34.7，38.7，40.9，47.4，76.4，80.8，100.0，169.1，170.8合并洗液和上清液，用1N鹽酸、水和鹽水洗滌，然后用Na2SO4干燥，蒸發溶劑，獲得53mg(48％)未反應的5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯。
實施例162R-羥甲基-5S-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
在室溫和氬氣氣氛下，將5S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-孟基酯(67mg，0.18mmol)的THF(1ml)溶液慢慢滴加到攪拌著的氫化鋁鋰(19mg，0.5mmol)的THF(2ml)懸浮液中。繼續攪拌30分鐘，然后用甲醇(3ml)驟冷反應，接著加入硅膠(5g)。攪拌得到的淤漿30分鐘，然后倒入填充有硅藻土和硅膠的短柱中，用乙酸乙酯-己烷-甲醇的1∶1∶1的混合物(50ml)洗脫。濃縮洗脫液，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)提純，得到膠狀固體。用甲苯對該固體進行共沸干燥，得到38mg(94％)所需產物。[α]D-122°(c，1.01，MeOH)；m.p.128-130℃；1H NMR(CD3OD)δ3.05(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)3.42(dd，1H，J＝5.3，11.9Hz)，3.76-3.89(m，2H)，5.19-5.21(m，1H)，5.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.20-6.23(m，1H)，7.01-7.16(brm，2H，exchangeable)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)；13C(CD3OD)δ38.5，64.1，88.0，88.9，95.7，142.8，157.9，167.7。
實施例172S-羥甲基-5R-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
在室溫和氬氣氣氛下將5R-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(102mg，0.27mmol)的THF(3ml)溶液慢慢加入攪拌著的氫化鋁鋰(20mg，0.54mmol)的THF(2ml)懸浮液中。繼續攪拌30分鐘，用甲醇(5ml)驟冷反應，接著加入硅膠(7g)，攪拌獲得的淤漿30分鐘，倒入填有硅藻土和硅膠的短柱中，并用乙酸乙酯-己烷-甲醇(50ml)的1∶1∶1混合物(50ml)洗脫。濃縮洗脫液，用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)提純，得到膠狀固體。用甲苯共沸干燥上述固體，得到50mg(82％)白色固體產物。D+125°(c，1.01，MeOH)；m.p.130-132℃；1H NMR(CD3OD)δ3.05(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)，3.42(dd，1H，J＝5.3，11.9Hz)，3.76-3.89(m，2H)，5.19-5.21(m，1H)，5.81(d，1H，J＝7.6Hz)，6.20-6.23(m，1H)，7.01-7.16(brm，2H，exchangeable)，7.98(d，1H，J＝7.5Hz)；13C(CD3OD)δ38.5，64.1，88.0，88.9，95.7，142.8，157.9，167.7。
實施例185R-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下往5-氟胞嘧啶(155mg，1.2mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中依次加入2，4，6-可力丁(0.317ml，2.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.551ml，2.4mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，獲得澄清的溶液。加入5R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(330mg，1mmol)的CH2Cl2(0.5ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(0.156ml，1.1mmol)。繼續攪拌3小時。用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO飽和水溶液、水和鹽水洗滌，然后濃縮。將殘余物溶于乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO飽和水溶液(2ml)并在室溫下攪拌15分鐘。除去水層，離心分離有機相，獲得白色固體。用己烷(3×5ml)洗滌固體，然后真空干燥。由此獲得的產物5R-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(350mg，88％)含大約6％的5S-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(NMR)。用甲醇/二氯甲烷/苯對上述產物進行重結晶，得到結晶產物D26+22°(c，0.19，MeOH)；m.p.
216-218℃，1H NMR(CDCl3)δ0.78(d，3H，J＝7Hz)，0.91(t，6H，J＝7.3Hz)，1.00(m，2H)，1.39-2.04(m，7H)，3.12(dd，1H，J＝6.6Hz，6.1Hz)，3.52(dd，1H，J＝4.7Hz，6.1Hz)，4.79(dt，1H，J＝4.4Hz，4.3Hz)，5.46(s，1H)，5.75(bs，1H，exchangeable)，6.42(5t，1H，J＝5.0Hz)，8.10(bs，1H，exchangeable)，8.48(d，1H，J＝6.6Hz)；13C NMR(CDCl3-DMSO-d6)δ16.7，21.2，22.4，23.7，26.6，31.8，34.4，36.6，40.5，47.2，77.1，79.1，90.8，126.3(d，J＝33Hz)，137.1(d，J＝244Hz)，154.2，158.3(d，J＝15Hz)，170.1。
實施例195S-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在室溫和氬氣氣氛下，往5-氟胞嘧啶-(180.0mg，1.4mmol)的CH2Cl2(1ml)懸浮液中依次加入2，4，6-可力丁(0.46ml，3.5mmol)和三氟甲磺酸叔丁基二甲基甲硅烷基酯(0.67ml，2.9mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，獲得澄清的溶液。加入5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(414mg，1.25mmol)的CH2Cl2(0.6ml)溶液，接著加入碘化三甲基甲硅烷(0.18ml，1.27mmol)，攪拌1小時。用CH2Cl2(20ml)稀釋混合物，依次用NaHSO3飽和水溶液、水和鹽水洗滌。蒸發溶劑，將殘余物溶于乙醚-己烷(1∶1，10ml)和NaHCO3飽和水溶液，繼續攪拌15分鐘。除去水層，離心分離有機相，得到白色固體。用己烷(3×5ml)洗滌固體，真空干燥，用苯-二氯甲苯-甲醇對上述產物，即含大約7％5S-(5′-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(454mg，91％)(正如其1H NMR譜所表明)進行重結晶，得到標題化合物。D26-20°(c，0.072，MeOH)；m.p.220-222℃(decomposed)，1H NMR(CDCl3)δ0.80(d，3H，J＝7Hz)，0.90(t，6H，J＝7Hz)，1.0(m，2H)，1.39-2.04(m，7H)，3.12(dd，1H，J＝6.6 and 6Hz)，3.52(dd，1H，J＝5 and 6Hz)，4.8(dt，1H，J＝4.4 and 4.3Hz)，5.46(s，1H)，5.78(bs，1H，exchangeable)，6.42(t，1H，J＝5Hz)，8.1(bs，1H exchangeable)，8.5d，1H，J＝6.6Hz)；13C(CDCl3)δ16.2，20.7，21.9，23.3，26.2，31.4，34.0，36.3，40.1，46.8，76.7，78.7，90.5，125.9(d.J＝33Hz)，136.5(d，J＝242Hz)，153.7，158.2(d，J＝14Hz)，169.6。
實施例202S-羥甲基-5R-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
在室溫和氬氣氣氛下，往氫化鋁鋰液(10mg，0.54mmol)的THF(1ml)懸浮液中慢慢加入5S-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(54mg，0.135mmol的THF(2ml))溶液。攪拌反應混合物30分鐘，然后用過量甲醇(3ml)驟冷，接著加入硅膠(3g)。用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)對得到的淤漿進行提純，得到膠狀固體。用甲苯對上述固體進行共沸干燥，得到白色固體產物。[α]D26+114°(c，0.12，MeOH)；1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)，3.42(dd，1H J＝5.3，11.9Hz)，3.76(m，2H)，5.18(m，1H)，5.42(t，1H，J＝4.8Hz)，6.14(m，1H)，7.59(br m，1H，exchangeable)，7.83(br m，1Hexchanqeable)，8.20(d，1H，J＝7.66Hz)。
實施例212R-羥甲基-5S-(5′-氟胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
在室溫和氬氣氣氛下，往攪拌著的氫化鋁鋰(22mg，1.13mmol)的THF(2ml)懸浮液中慢慢加入5S-(5″-氟胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(91mg，0.23mmol)的THF(8ml)溶液。攪拌反應混合物2小時，加入甲醇(3ml)以驟冷，接著加入硅膠(5g)。攪拌得到的淤漿30分鐘，將混合物通過填充有硅藻土和硅膠的短填充柱，用乙酸乙酯-己烷-甲醇的1∶1∶1混合物(10×5ml)洗脫。濃縮洗脫液并用硅膠柱色譜法(乙酸乙酯-己烷-甲醇，1∶1∶1)提純，得到膠狀固體。用甲醇對上述固體進行共沸干燥，得到所需產物。[α]n26-119°(c，1.01，MeOH)，1H NMR(DMSO-d6)δ3.14(dd，1H，J＝4.3，11.9Hz)，3.42(dd，1H，J＝5.3，11.9Hz)，3.76(m，2H)，5.18(m，1H)，5.42(t，1H，J＝4.8Hz)，6.14(m，1H)，7.59(br m，1H，exchangeable)，7.83(br m，1H exchangeable)，8.20(d，1H J＝7.66Hz)。
實施例22順-2-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-5-(脲嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
在氬氣氣氛下，將三氟甲基磺酸三甲基甲硅烷基酯(TMSOTf)(107ul，0.552mmol)加入到攪拌著的含可力丁(73ul，0.552mmol)的脲嘧啶(31mg，0.276mmol)的二氯甲烷(1.5ml)懸浮液中。攪拌得到的混合物15分鐘，得到均相溶液。加入反-2-(N-甲基-N-甲氧基氨基羰基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷(50mg，0.23mmol)的二氨甲烷(1ml)溶液，接著加入碘代三甲基甲硅烷(TMSI)(33ul，0.23mmol)。反應進行2.5小時，然后用飽和的NaHCO3和Na2S2O3(1∶1)的溶液驟冷。攪拌獲得的混合物5分鐘，借助于更多的二氯甲烷將混合物轉移到分液漏斗中。除去水相，用飽和的Na2S2O3、水和鹽水洗滌有機層，然后用Na2SO4干燥。減壓蒸發溶劑，得到粗產物，用乙酸乙酯-乙烷(1∶1)研制，得到54mg(87％)標題化合物，為白色固體。
1H NMR(CDCl3)δ3.14(d of d，1H，J＝8.0，11.8Hz)，3.23(s，3H)，3.38(d of d，1H，J＝4.7，11.8Hz)，3.74(s，3H)，5.80(d，1H，J＝8.2Hz)，5.82(s，1H)，6.44(d of d，1H，J＝4.7，8.0Hz)，8.64(d，1H，J＝8.2Hz)，9.64(br s，1H)。
實施例23順-和反-2-苯甲酰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷
在65℃加熱苯甲酰甲醛-水合物(608mg，4.0mmol)和2，5-二羥基-1，4-二噻烷(304mg，2.0mmol)約5分鐘，直到反應物熔化。用二氯甲烷(40ml)稀釋反應混合物。在0℃往攪拌著的該溶液中加入吡啶(1.32ml，16.0mmol)，4-二甲基氨基吡啶(DMAP)(48mg)和乙酰氯(0.85ml，12.0mmol)。在室溫下攪拌反應混合物4.5小時，用鹽水(15ml)稀釋。分離出有機層，用碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，蒸發獲得的棕色液體(1.80g)。用己烷/乙酸乙酯(3∶1)作為洗脫劑，用硅膠柱色譜法對殘余物進行提純，得到反式和順式異構體(2.4∶1)(714mg，71％)。
1H NMR(CDCl3)δ2.0(s，3H)，2.14(s，3H)，3.15-3.25(m，1H)，3.35-3.45(m，1H)，6.42(s，1H)，6.51(s，1H)，6.7(m，1H)，6.9(m，1H)，7.4-7.5(m，2H)，7.55-7.65(m，1H)，7.9-8.0(m，2H)。
實施例24順-2-(1′-吡咯烷基羰基)-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷
往0℃的5-乙酰氧基-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(576mg，3.0mmol)、吡啶(0.533ml，6.60mmol)和二氯甲烷(20ml)的溶液中加入草酰氯(0.314ml，3.6mmol)。在0℃攪拌反應30分鐘，然后冷卻至-70℃，同時一次加入吡咯烷(0.5ml，6.0mmol)。在室溫下攪拌反應2小時，接著加入1NHcl(5ml)。分離出有機層，用碳酸氫鈉和鹽水溶液洗滌，干燥(硫酸鈉)，濃縮，獲得0.851g粗產物。用乙酸乙酯/己烷(9∶1)作洗脫劑，用硅膠柱色譜法對殘余物進行提純，得到616mg(84％)所需產物。
1NMR(CDCl3)δ1.80-2.00(m，4H)，2.11(s，3H)，3.20-3.35(m，2H)，3.40-3.55(m，4H)，5.76(s，1H)，6.60(m，1H)。
實施例25順-2-羰基甲氧基-5-(5′-溴尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
將雙-三甲基甲硅烷基-乙酰胺(4ml，16.2mmol)加入到5-溴尿嘧啶(1.5g，7.9mmol)的二氯甲烷(10ml)懸浮液中。攪拌反應30分鐘，得到澄清的溶液。然后加入2-羰基甲氧基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷(1.6g，7.8mmol，順∶反＝1∶2)的二氯甲烷溶液，接著加入TMST(1.1ml，7.7mmol)。
在室溫下攪拌反應18小時，然后依次用Na2S2O3和NaHCO3的飽和水溶液處理，得到白色懸浮液。過濾懸浮液以除去固體(未反應的堿)。濃縮濾液，用乙酸乙酯-己烷(1∶1)研制，得到白色固體，過濾，洗滌并干燥，得到0.98g(38％)產物。1H NMR(CDCl3)δ3.2(dd，1H，J＝7 and 12Hz)，3.47(dd，1H，J＝5 and 12Hz)，3.87(s，1H)，5.50(s，1H)，6.42(dd，1H，J＝5 and 7Hz)，8.72(s，1H)，9.19(br s，1H)。
實施例26順-2-羥甲基-5-(6′-氯尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
將TMSOTf(4.5ml，27.3mmol)加入到雙-O-甲硅烷基-6-氯尿嘧啶(9.5g，32.6mmol)和2-羰基乙氧基-5-乙酰氧基氧硫雜環戊烷(6.3g，27.4mmol)的1，2-二氯乙烷(40ml)懸浮液中。慢慢加熱得到的澄清溶液至60℃并在此溫度下保持1小時，在這期間出現粘稠的沉淀。冷卻反應至室溫，過濾收集白色沉淀，洗滌并干燥，得到3.5g(42％)僅順式核苷酯產物(1HNMR)。在氬氣氣氛下，往核苷酯產物(2.6g，8.5mmol)的THF(50ml)懸浮液中慢慢加入LiBH4(0.4g，18.6mmool)。攪拌反應5小時，然后用甲醇驟冷。除去溶劑，接著用柱色譜法(2∶2∶1，乙酸乙酯-己烷-甲醇，v/v)對得到的膠狀物進行提純，得到1.9g(85％)標題核苷。這兩種產物的總產率為64％，HPLC純度為96％；熔點為202-204℃。
mp 202-；1H NMR(DMSO-d6)δ3.09-3.30(1H)，3.38-3.47(1H)，3.60-3.72(2H)，4.45(1H)，5.05-5.09(1H)，5.27(1H)，5.59-5.62(1H)，6.71-6.76(1H)；13C NMR(DMSO-d6)δ32.6，63.2，64.2，84.7，87.9，94.4，106.6，128.6，164.4。
實施例275S-(N-4″-乙酰基胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
在氬氣氣氛下往攪拌著的含2，4，6-可力丁的N-4-乙酰基胞嘧啶(68mg，0.4mmol)的二氯甲烷(0.5ml)懸浮液中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(155ul，0.8mmol)。攪拌得到的混合物15分鐘，得到均相溶液。往上述溶液中一次加入底物5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(110mg，0.335mmol)。在裝有冷凝器的分離燒瓶中，在氬氣氣氛下回流六甲基二硅胺烷(34ul，0.167mmol)和碘(42mg，0.167mmol)的二氯甲烷(0.5ml)溶液30分鐘。在冷卻至室溫后，借助于注射器將形成的紅紫色溶液加入到含底物和甲硅烷基化的堿的混合物中。
該反應混合物在室溫保持7小時，然后用飽和NaHCO3和Na2S2O3的1∶1混合溶液急冷。所得混合物攪拌5分鐘并隨后借助較多的二氯甲烷轉移至一個分液漏斗中。移去水相，有機層用飽和Na2S2O3、水、鹽水洗滌，并隨后用Na2SO4干燥。減壓下移去溶劑，得到153mg粗品。為了確定順-〔(1′S，2′R，5′S)-孟基-5S(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯〕與反-〔(1′S，2′R，5′S)-孟基-5R(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯〕兩產物異構體的比例，對粗品進行1H-NMR分析9于CDcl3中)，從胞嘧啶部分的C6質子信號判斷，順式〔δ8.70(d，J＝7.6Hz)〕與反式〔δ7.79(d，J＝7.6Hz)〕的比率為7∶1。
實施例28順-2-羧基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
把碘代三甲基硅烷(118ul，0.832mmol)加到由雙-三甲基甲硅烷基-尿嘧啶(122mg，0.475mmol)和反-2-羧基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷(76mg，0.396mmol)在二氯甲烷(2.5ml)中形成的、含可力丁(53ul，0.396mmol)的攪拌懸浮液中。所得混合物在氬氣氛中室溫下攪拌18小時，并隨后加入5ml 0.5M碳酸鈉溶液使之急冷，水相用1MHcl溶液酸化至PH為4，隨后用四氫呋喃(3×6ml)萃取。匯合的萃取液在MgSO4上干燥，并減壓移去溶劑。所得粗品用二氯甲烷研制，以得到一個白色懸浮液。離心分離出白色固體并真空干燥，得到27mg所需產物，其1H-NMR譜表明有少量尿嘧啶(約10％)存在，且異構體純度為≥95％。標題化合物呈現以下譜特征1H NMR(DMSO d6)δ2.26(d of d，1H，J＝4.9，12.3Hz)，3.49(d of d，1H，J＝5.2，12.4Hz)，5.57(s，1H)，5.71(d of d，1H，J＝2.2，8.0Hz；thissignal collapsed to a doublet on treatment with D2O(J＝8.2Hz))，6.29(t，1H，J＝5.2Hz)，8.07(d，1H，J＝8.2Hz)，11.41(br s，1H，exchanged with D2O)。
實施例29順-2-(1′-吡咯烷基羰基)-5-尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
在氬氣氛中，攪拌下將碘代三甲基硅烷(37ul，1當量)加入由順-2-(1′-吡咯烷基羰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷(64mg，0.26mmol)和雙-三甲基甲硅烷基尿嘧啶(80mg，1.2當量)溶于二氯甲烷(1.5ml)形成的溶液中。反應混合物在室溫下保持1小時20分鐘。用飽和Na2S2O3和NaHCO3(2ml)的1∶1混合溶液急冷反應混合物，隨后用二氯甲烷(4ml)稀釋。得到的混合物攪拌5分鐘并使用較多二氯甲烷使之轉移到一個分液漏斗中。水相移去，有機相用水、鹽水洗滌，并在無水Na2SO4上干燥。減壓移去溶液，并使由此得到的粗品作柱色譜(7％甲醇-乙酸乙酯)處理，得到74mg標題化合物1H NMR(CDCl3)δ1.85-2.00(m，2H)，2.00-2.15(m，2H)，3.25-3.70(m，6H)，5.61(s，1H)，5.80(d of d，1H，J＝2.3，8.2Hz)，6.44(d ofd，1H，J＝4.8，7.0Hz)，8.29(br s，1H)，8.88(d，1H，J＝8.1Hz)。
實施例30順2-苯甲酰基-5-(尿嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
在氬氣氛中，將三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(92ul，0.475mmol)攪拌下加到尿嘧啶(50mg，0.238mmol)于二氯甲烷(1.5ml)中形成的，含可力丁(63ul，0.475mmol)的懸浮液中。所得混合物攪拌15分鐘以得到均勻溶液。將2-苯甲酰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷的順式和反式混合物(50mg，0.198mmol，反∶順＝2.4∶1)以于二氯甲烷(1.5ml)中的溶液形式加入其中，隨后再加入碘代三甲基硅烷(28ul，0.198mmol)。反應進行22小時，隨后用飽和NaHCO3和Na2S2O3的1∶1混合溶液使之急冷。所得混合物攪拌5分鐘并用借助于較多二氯甲烷轉移到一個分液漏斗中。移去水相，有機層用飽和Na2S2O3、水、鹽水洗滌，并隨后用Na2SO4干燥。粗品的薄層色譜分析表明，仍有少量原料來反應。粗品用EtOAc研制，得到26mg(43％)白色固態的標題化合物；1H NMR(DMSO)δ3.19(d of d，1H，d of d，J＝6.8，12.1Hz)，3.60(d of d，1H，J＝5.1，12.2Hz)，5.77(d，1H，J＝8.2Hz)，6.38(d of d，1H，J＝5.2，6.9Hz)，6.81(S，1H)，7.52-7.64(m，2H)，7.66-7.76(m，1H)，7.94-8.04(m，2H)，8.22(d，1H，J＝8.1Hz)，11.44(br s，1H)。
實施例315S-(胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R，2′R，5′R)-基酯
將5S-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-氧硫雜環戊烷-2R-氧硫雜環戊烷羧酸(1′R，2′S，5′R)-基酯(順式異構體)和5R-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-氧硫雜環戊烷-2R-氧硫雜環戊烷羧酸(1′R，2′R，5′R)-基酯(反式異構體)的12∶1混合物(47mg，0.11mmol)溶于二氯甲烷(0.5ml)和2-丙醇(1ml)中。向該溶液中加入三氟乙酸(0.2ml)，所得混合物在60℃加熱2小時，然后在室溫下保持14.5小時。用二氯甲烷稀釋該反應混合物，并用飽和NaHCO3溶液、水、鹽水洗滌，隨后干燥(無水Na2SO4)。減壓移去溶劑，所得產品真空干燥，得到40mg(95％)標題化合物。該物質的H-NMR譜表明其純度為≥97％。基于兩種異構體中存在的胞嘧啶中C6氫產生的信號可知，順式〔(δ8.38(d，J＝7.3Hz)〕和反式〔(δ7.48(d，J＝7.3Hz)〕核苷的比率保持為12∶1。用甲醇進行分級結晶，得到大部分化合物，它的物理性質與本實施例報道的相同。
實施例325S-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
氬氣氛中、室溫下將二氯甲烷(0.5ml)中的5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(55mg，0.166mmol)以及碘代三甲基硅烷(0.026ml，0.166mmol)加到二氯甲烷(0.5ml)中的單甲硅烷基化的N-4-乙酰胞嘧啶(59mg，0.198mmol)中，該N-4-乙酰胞嘧啶的制法為，在催化量硫酸銨存在下，使N-4-乙酰胞嘧啶在1，1，1，3，3，3-六甲基二硅胺烷(HMDS)中回流過夜，隨后移去HMDS。持續攪拌19小時，薄層色譜表明，起始用的氧硫雜環戊烷幾乎完全消耗掉了。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉、硫代硫酸鈉的水溶液和鹽水洗滌，硫酸鈉上干燥，濃縮并干燥，得到70mg(100％)粗品。1H-NMR表明，其順式∶反式比為15∶1，并有約4.6％的未反應氧硫雜環戊烷。
1H NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，0.80-2.10(m，15H)，2.27(s，3H)，3.12-3.30(m，1H)3.52-3.78(m，1H)，4.78(m，1H)，5.51(s，0896H)，5.60(s，0.046H)，5.82(s，0.058H)，δ6.42(t，0.896H)，6.63(dd，0.046H)，6.68(d，0.058H)，7.47(d，0.954H)，7.77(d，0.058H)，8.70(d，0.896H)。通過甲醇結晶或用乙酸乙酯-乙醚混合物研制，可分離出大部分化合物。
實施例335S-(N-4″-乙酰胞嘧啶-1″-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
室溫下，氬氣氛中將2，6-盧剔啶(0.023ml，0.199mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷酯(0.038mmol，0.199mmol)加到于二氯甲烷(0.2ml)中的N-4-乙酰胞嘧啶(30.5mg，0.199mmol)中。該混合物攪拌20分鐘，將溶于二氯甲烷(0.3ml)和碘代三甲基硅烷(0.026ml，0.166mmol)的5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(55mg，0.166mmol)溶液逐次加入其中。連續攪拌2.5小時，薄層色譜分析表明，起始用的氧硫雜環戊烷已完全耗盡。用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和碳酸氫鈉水溶液、硫代硫酸鈉水溶液和鹽水洗滌，于硫酸鈉上干燥，濃縮并干燥得到70mg(100％)粗品。1H-NMR表明，順式∶反式比值為10∶1，沒有該譜可測得到的雜質。1H NMR(CDCl3)0.78(d，3H)，0.80-2.10(m，15H)，2.27(s，3H)，3.16(dd，0.91H)，3.25(d，0.09H)，3.63(dd，0.91H)，3.74(dd，0.09H)，4.78(m，1H)，5.51(s，0.91H)，5.82(s，0.09H)；δ6.42(t，0.91H)，6.68(d，0.09H)，7.47(d，1H)，7.77(d，0.09H)，8.70(d，0.91H)。
實施例34順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸異丙酯
順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(260mg，1.3528mmol)以及異丙醇(0.11ml，1.3528mmol)在二氯甲烷中(4ml)的溶液在0℃用在1ml二氯甲烷中的二環己基碳二亞胺(DCC)(279mg，1.3528mmol)以及4-二甲氨基吡啶(DMAP)(14mg，0.135mmol)處理。混合物在室溫下攪拌過夜，然后用乙醚稀釋并經Celite填料過濾，濃縮濾液，剩余物在硅膠上層析，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到無色油狀產品(263mg，83％)。1H NMR(CDCl3)δ1.26(6H，d)；2.10，2.11(3H，s)；3.13-3.46(2H，m)；5.05(1H，m)；5.60，5.61(1H，s)；6.63(0.54H，m)；6.78(0.46H，d)。
實施例35順式5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸異丙酯
室溫下氬氣氛中，將2，4，6-可力丁(0.23ml，1.74mmol)和三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷酯(0.4ml，1.74mmol)加到胞嘧啶(96.7mg，0.87mmol)于二氯甲烷中(0.8ml)形成的懸浮液中，攪拌混合物25分鐘，并將順∶反比為1.2∶1的5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸異丙酯(168mg，0.717mmol)溶于二氯甲烷(0.8ml)的溶液和碘代三甲基硅烷溶液(0.114ml，0.788mmol)逐次加入其中。持續攪拌1小時，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，在硫酸鈉上干燥并濃縮。剩余物用乙醚-己烷(1∶7)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)研制。移去水層，剩余的混合物作離心分離。
用己烷兩次洗滌固體，洗液與離心液匯合，用1N HCl、水和鹽水洗滌，干燥并濃縮以得到實際上純態的未反應原料(64mg，38％，順∶反＝1∶9)。干燥白色固體，得到順∶反比值為12∶1的產物混合物(122.6mg，60％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.30(t，6H)，3.11(dd，1H)，3.52(dd，1H)，5.11(m，1H)，5.45(s，1H)，5.82(d，1H)，6.47(dd，0.92H)，6.72(m，0.08H)，7.49(d，0.08H)，8.32(d，0.92H)。
實施例36順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸叔丁酯
溶于二氯甲烷(4ml)中的順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(176mg，0.915mmol)和叔丁醇(0.095ml，0.915mmol)溶液在0℃用溶于二氯甲烷(1ml)的DCC(207mg，1mmol)和DMAP(11mg，0.09mmol)處理。混合物于室溫下攪拌過夜，然后用乙醚稀釋并經Celite填料過濾。濃縮濾液，剩余物用硅膠柱層析，用乙酸乙酯-乙烷洗脫，得到無色油狀產物(175mg，77％)。1H NMR(CDCl3)δ1.46(9H，d)；2.07，2.09(3H，s)；3.10-3.44(2H，m)；5.50，5.52(1H，s)；6.60(0.42H，m)；6.74(0.58H，d)。
實施例37順式5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸叔丁酯
室溫下氬氣氛中，將2，4，6-可力丁(0.187ml，1.4mmol)和三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷酯(0.325ml，1.4mmol)加入到于二氯甲烷(0.6ml)的胞嘧啶(78.6mg，0.7mmol)懸浮液中。攪拌該混合物25分鐘，并將于二氯甲烷(0.6ml)中的順式和反式(1∶1.4)5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸叔丁酯混合物(146.5mg，0.59mmol)和碘代三甲基硅烷(0.092ml，0.65mmol)逐次加入。持續攪拌1小時，反應混合物用二氯甲烷稀釋，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，于硫酸鈉上干燥并濃縮。剩余物用乙醚-己烷(1∶1，7ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)研制。移去水層，其余混合物進行離心分離。其固體用己烷洗滌兩次，洗液與離心液匯合，用1N Hcl、水和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到實際上純態的未反應原料(77mg，52.6％，順∶反＝1∶11)。使白色固體干燥，得到順∶反比值為16∶1的產物混合物(82.6mg，46.4％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.50，1.52(s，9H)，3.12(dd，0.94H)，3.20(dd，0.06H)，3.52(dd，0.94H)，3.72(dd，0.06H)，5.37(s，0.94H)，5.75(s，0.06H)，5.82(d，1H)，6.44(dd，0.94H)，6.71(d，0.06H)，7.49(d，0.06H)，8.38(d，0.98H)。
實施例38順式和反式2-N，N-二乙基酰胺基羰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷
將二氯甲烷(2ml)中的順式和反式5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(119mg，0.62mmol)和二乙胺(0.07ml，0.68mmol)溶液在0℃用在二氯甲烷(1ml)中的DCC(140mg，0.68mmol)和DMAP(7.6mg，0.06mmol)處理。反應混合物室溫下攪拌過夜，然后用乙醚稀釋，并經Celite填料過濾。濃縮濾液，剩余物用硅膠柱層析，用乙酸乙酯-己烷洗脫，得到無色油狀產物(84.5mg，55％)。
1H NMR(CDCl3)δ1.10，1.40(6H，t)；2.07，2.10(3H，s)；3.15-3.56(6H，m)；5.80，5.87(1H，s)；6.58(0.53H，m)；6.83(0.47H，d)。
實施例39順式2-N，N-二乙基酰胺基羰基-5-(胞嘧啶-1′-基)-1，3-氧硫雜環戊烷
室溫下氬氣氛中，將2，4，6-可力丁(0.108ml，0.82mmol)和三氟甲磺酸叔丁基-二甲基甲硅烷酯(0.188ml，0.82mmol)加到于二氯甲烷(0.4ml)中的胞嘧啶(45.5mg，0.41mmol)懸浮液中。攪拌該混合物25分鐘，并向其中逐次引入在二氯甲烷(0.4ml)中的順式和反式(1.12∶1)2-N，N-二乙基酰胺基羰基-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷混合物(84mg，0.34mmol)和碘代三甲基硅烷溶液(0.053ml，0.375mmol)，持續攪拌1小時，用二氯甲烷稀釋反應混合物，用飽和硫代硫酸鈉水溶液、水和鹽水洗滌，于硫酸鈉上干燥并濃縮。剩余物用乙醚-乙烷(1∶1，7ml)和飽和碳酸氫鈉水溶液(1.5ml)研制。移去水層，其余混合物作離心分離。固體用乙烷洗滌兩次，洗液與離心液匯合，用1NHcl、水和鹽水洗滌，干燥并濃縮，得到實際上純態的未反應原料(17mg，20％，僅有反式)。使白色固體干燥，得到順式∶反式比例為24∶1的混合產品(47.5mg，47.5％)。
1H NMR(DMSO-d6)δ1.04(t，3H，J＝7Hz)，1.12(t，3H，J＝7Hz)，3.17(dd，1H，J＝5Hz，9Hz)，3.30(m，4H)，3.53(dd，1H，J＝5Hz，9Hz)，5.74(d，1H，J＝7Hz)，5.96(s，1H)，6.28(t，0.96H，J＝5Hz)，6.62(m，0.04H)，7.16(b.s.，NH)，7.22(b.s.，NH)，7.60(d，0.04H)，8.46(d，0.96H，J＝7Hz)。
實施例401，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
室溫下氬氣氛中，向5S-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(2.01g，6.08mmol)和三乙基硅烷(9.67ml，60.05mmol)的混合物中加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(1.17ml，6.04mmol)。室溫下攪拌反應混合物12小時，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，于無水硫酸鈉上干燥，真空蒸發至干，得到粗品。隨后用硅膠柱作層析，己烷-乙酸乙酯作洗脫劑，得到無色油狀產物(1.33g，80.5％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.75-2.10(m，15H)，2.97-3.20(m，2H)，4.20-4.40(m，2H)，4.72(dt，1H)，5.45(s，1H)[α]D+104°(c 1.16，CHCl3)。
實施例414R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和4S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
將于20ml苯中的1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(0.500g，1.84mmol)和過氧化苯甲酰混合物加熱回流6小時。真空移去有機溶劑，剩余物用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，于無水硫酸鈉上干燥，真空蒸發至干，得到苯甲酸酯粗品。隨后用己烷-乙酸乙酯作洗脫劑進行層析，得到固態的苯甲酸酯(0.21g，30.3％)。在THF-MeOH-H2O(4ml/5ml/2ml)中的苯甲酸酯(0.200g，0.531mmol)和碳酸鉀(0.073g，0.532mmol)混合物在0℃攪拌7小時，真空移去有機溶劑。剩余物用H2O(7ml)稀釋，用乙醚(10ml)萃取，用Hcl水溶液酸化，并用二氯甲烷萃取。二氯甲烷層置于硫酸鈉上干燥，并真空蒸發至于，得到粗品。隨后用乙烷-乙醚作洗脫劑層析，得到周體產物(67mg，43.7％)。
1H NMR(CDCl3)δ0.75-2.10(m，15H)，4.03-4.83(m，2H)，5.52-5.75(m，2H)。
實施例424R-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和4S-氯-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯
室溫下氬氣氛中，向5ml二氯甲烷中的4R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-4R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯和4S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-4R-羧酸(1′S，2′R，5′S)-基酯(40mg，0.138mmol)以及甲基三氟甲磺酰氯(18.24ul，0.239mmol)的混合物中加入三乙胺(57.99ml，0.416mmol)。室溫下攪拌該反應混合物2小時，然后用二氯甲烷稀釋，用飽和碳酸氫鈉水溶液洗滌，于無水硫酸鈉上干燥，真空蒸發至干，得到粗品。隨后用乙烷-乙醚作洗脫劑進行層析，得到C4上差向的兩種非對映體產品(18mg，42.3％，14.6mg，34.2％)。
1H NMR CDCl3)δ0.75-2.05(m，15H)，4.55(m，1H)，4.69(m，1H)，5.75(m，1H)，5.80(m，1H)；δ0.75-2.10(m，15H)，4.33(m，1H)，4.78(m，1H)，5.56(s，1H)，5.68(m，1H)。
實施例43順式2-乙氧羰基-4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環
將2-乙氧羰基-4-乙酰基-1，3-二氧戊環的順式和反式(2.5∶1)混合物(406mg，2.16mmol)、85％間-氯過苯甲酸CmcPBA)(68mg，3.81mmol)和碳酸鈉(389mg，3.67mmol)在10ml干燥二氯甲烷中形成的混合物在室溫、氬氣氛下攪拌16小時。所得懸浮液用二氯甲烷和水稀釋，并攪拌10分鐘。移去水相，有機相逐次用飽和硫代硫酸鈉、水、鹽水洗滌，然后于無水硫酸鎂上干燥。減壓移去溶劑，由此得到的粗品進行閃蒸柱層析(30％EtOAc-己烷)，得到標題化合物(11％產率)，它具有下列譜特征；1H NMR(CDCl3)δ1.31(t，3H，J＝7.2Hz)，2.07(s，1H)，4.15(d of d，1H，J＝4.5，9.1Hz)，4.21-4.29(m，3H)，5.42(s，1H)，6.39(d of d，1H，J＝2.4，4.5Hz)；13C NMR(CDCl3)δ14.05，20.97，29.69，71.34，94.04，99.80，167.19，170.11。
實施例44反式2-乙氧羰基-4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環
將2-乙氧羰基-4-乙酰基-1，3-二氧戊環的順式和反式(2.5∶1)混合物(406mg，2.16mmol)、85％mCPBA(68mg，3.81mmol)和碳酸鈉(389mg，3.67mmol)在10ml干燥二氯甲烷中形成的混合物在室溫、氬氣氛中攪拌16小時。所得懸浮液用二氯甲烷和水稀釋，并攪拌10分鐘。移去水相，有機相逐次用飽和硫代硫酸鈉、水、鹽水洗滌，然后于無水硫酸鎂上干燥。減壓移去溶劑，由此得到的粗品進行閃蒸柱層析(30％EtOAc-乙烷)，得到標題化合物(49％產率)，它具有以下譜特征；1H NMR(CDCl3)δ1.29(t，3H，J＝7.2Hz)，2.09(s，1H)，4.12(d of d，1H，J＝0.9，9.1Hz)，4.19-4.31(m，3H)，5.53(s，1H)，6.48(d of d，1H，J＝0.9，3.9Hz)。
實施例45順式和反式2-乙氧羰基-4-(胸腺嘧啶-1′-基-1，3-二氧戊環
氬氣氛中，向含2，6-盧剔啶(82ul，0.706mmol)的于二氯甲烷(1ml)中的胸腺嘧啶(44.5mg，0.353mmol)懸浮液中攪拌下加入三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(136ul，0.706mmol)。所得混合物攪拌15分鐘以得到一個均勻溶液。向該溶液中順序加入于二氯甲烷(1ml)中的底物4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環-2-羧酸乙酯(60mg，0.294mmol)和碘代三甲基硅烷(42ul，0.294mmol)的溶液。室溫下反應混合物攪拌5小時，然后用半飽和的Na2S2O3溶液(2ml)急冷，隨后用二氯甲烷(5ml)稀釋。所得混合物攪拌5分鐘，然后借助較多二氯甲烷轉移到一個分液漏斗中。移去水相，有機層用飽和Na2SO3、水、1MHcl、鹽水洗滌，然后干燥(Na2SO4)。減壓移去溶劑得到粗品。將該物質懸浮于二氯甲烷(約1.5ml)中，然后用EtOAc-己烷的1∶1混合物(約6ml)研制，得到25mg白色固態的順式核苷；
1H NMR(DMSO d6)δ1.23(t，3H，J＝7.1Hz)，1.78(d，3H，J＝1Hz)，4.15-4.30(m，4H)，4.38(d of d，1H，J＝2.3，9.8Hz)，5.33(s，1H)，6.33(d of d，1H，J＝2.3，5.8Hz)，7.52(d，1H，J＝1.1，Hz)，11.42(br s，1H)。研制液濃縮并作柱層析(70％EtOAc-乙烷)，得到兩種核苷的1∶1混合物；1H NMR(CDCl3)δ1.33(t，1.5H，J＝7.2Hz)，1.35(t，1.5H，J＝7.2Hz)，1.91-1.99(two overlapping d，3H)，4.16(d of d，0.5H，J＝1.9，9.7Hz)，4.20-4.38(m，3H)，4.53(d of d，0.5H，J＝5.8，9.7Hz)，5.30(s，0.5H)，5.72(s，0.5H)，6.44(d of d，0.5H，J＝3.3，5.4Hz)，6.60(d of d，0.5H，J＝2.0，5.8Hz)，7.10(d，0.5H，J＝1.3Hz)，7.75(d，0.5H，J＝1.3Hz)，9.40(br s，0.5H)，9.43(br s，0.5H)。
實施例46順式和反式2-乙氧羰基-4-(N-4′-乙酰胞嘧啶-1′-基)-1，3-二氧戊環
氬氣氛中，向干燥CH2Cl2(1.5ml)中的N-乙酰胞嘧啶(66mg，0.430mmol)懸浮液中逐次攪拌加入2，6-盧剔啶(100ul，0.859mmol)和三氟甲磺酸三甲基甲硅烷基酯(166ul，0.859mmol)。所得混合物攪拌25分鐘，得到一個均勻溶液。向該溶液中加入于CHcl(1ml)中的2-乙氧羰基-4-乙酰氧基-1，3-二氧戊環的順式和反式(4∶1)混合物，隨后加入碘代三甲基硅烷(51ul，0.358mmol)。使反應進行16小時，然后用飽和硫代硫酸鈉急冷。所得混合物用CH2cl2稀釋，并逐次用飽和硫代硫酸鈉、水、鹽水洗滌，于無水硫酸鎂上干燥。減壓移去溶劑，得到粗品，用閃蒸柱層析法提純(2％MeOH-EtOAc)，得到標題化合物，它為順式和反式異構體(3∶1)的混合物(44％)；1H NMR(CDCl3)δ1.34(t，3H，J＝7.0Hz)，2.28(s，0.75H)，2.29(s，0.25H)，4.21-4.35(m，3H)，4.36(d of d，0.75H，J＝5.2，9.9Hz)，4.59(d of d，0.25H，J＝5.2，9.9Hz)，5.39(s，0.75H)，5.77(s，0.25H)，6.24(d of d，0.75H，J＝2.8，5.1Hz)，6.39(d of d，0.25H，J＝1.7，5.1Hz)，7.49(2overlapping doublets，1H)，7.79(d，0.25H，J＝7.6Hz)，8.40(d，0.75H，J＝7.6Hz)，9.95(br s，1H)。
實施例47(±)-順和反-5-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸
于室溫下，向乙酸酐(0.6251，6.62mol)和甲磺酸95ml，77mmol)的攪拌溶液中分批加入順-5-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(250g，1.67mol)。所得透明溶液于室溫下攪拌60分鐘后，緩慢加至0.03M碳酸氫鈉的攪拌水溶液中(2.5l)，繼續攪拌60分鐘。加入氯化鈉(750g，12.83mol)后繼續攪拌30分鐘。澄清后用乙酸異丙酯(1×1.25l，3×0.625l)萃取。合并后的萃取物減壓濃縮至1.25l，加入二甲苯(2.5l)后，再次減壓濃縮混合物至1.25l。重復加入二甲苯/再濃縮步驟，將所得懸浮液冷卻至室溫并攪拌18小時。通過真空過濾收集固體，用二甲苯(2×0.25l)洗滌，并于40-45℃真空干燥，得到標題化合物(265g，83％)，通過1H NMR譜比較證明該化合物為實施例3和4化合物的65∶35混合物。
實施例485R-乙酰氧基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸，與1S，2R-α-(1-氨基乙基)苯甲醇形成的鹽(1∶1)
a)于室溫及氮氣環境下，將1S，2R-α-(1-氨基乙基)苯甲醇(125.9g，0.83mol)的乙酸異丙酯(0.5l)溶液加至(±)-順-/反-5-乙酰氧-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(實施例47；400g，2.08mol)的乙酸異丙酯(4.2l)攪拌溶液中。攪拌所得溶液10分鐘，用真實樣品(0.4g)信其結晶，并于室溫下繼續攪拌4小時。其懸浮液于15-18℃攪拌17小時，真空過濾收集固體，經乙酸異丙酯(1×0.4l，1×0.2l)洗滌、45℃真空干燥后得到標題化合物(205.9g，28％)。D+34°(MeOH)，mp 151-2°(decomp)，δ(DMSO-D6)0.91(d，3H，J＝6.8Hz)，2.05(s，3H)，3.04(d，1H，J＝11Hz)，3.32(dd，1H，J＝4.2Hz)，3.40(dq，1H，J＝6.8，2.4Hz)，4.97(d，1H，J＝2.4Hz)，5.34(s，1H)，ca，6.4(br，1H)，7.2-7.4(m，5H)，ca，8.3(br，3H)。
b)于25-30℃將1S，2R-α-(1-氨基乙基)-苯甲醇(177mg，1.17mmol)的乙酸異丙酯(1ml)溶液加至(±)-反-5-乙酰氧-1，3-氧硫雜環戊烷-2-羧酸(500mg，2.60mmol)的乙酸異丙酯(6ml)攪拌溶液中，并繼續加入乙酸異丙酯(0.5ml)，5分鐘后開始結晶。懸浮液于25-30℃攪拌18小時后，真空過濾收集固體，經乙酸異丙酯(1ml)洗滌并于40℃真空干燥后得到標題化合物(353mg，40％)，通過將其H NMR譜與(a)中的比較而使其得以證實。
實施例49(-)-反式-5-乙酰氧基-1，3-氧碳雜環戊烷-2-羧酸
于室溫下將5M鹽酸溶液(126ml，0.63mol)加至實施例48化合物(180g，0.52mol)的氯化鈉飽和水溶液(414ml)中的懸浮液中。混合物于室溫下攪拌30分鐘后冷卻至10℃，并于該溫度下繼續攪拌30分鐘。再經真空過濾收集固體、用蒸餾水(2×90ml)洗滌和于33℃真空干燥后，得到標題化合物(81.3g，81％)。
實施例505R-乙酰氧-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸(1′R2′S，5′R)-基酯
a)將N，N-二甲基甲酰胺(32ml)和二氯甲烷(240ml)的攪拌混合物冷卻至-5℃，并在30分鐘內向其中加入草酰氯(66.5g，0.52mol)的二氯甲烷(120ml)溶液，將所形成的懸浮液于-5-0℃攪拌30分鐘。分批加入實施例49化合物(80g，0.42mol)，產生的黃色溶液于0℃攪拌45分鐘。將該溶液在60分鐘內加至(1R，2S，5R)-(-)-醇(65.2g，0.425mol)在二氯甲烷(200ml)和吡啶(84ml，1.04mol)中的冷卻(-5℃)攪拌溶液中，所得懸浮液于0-5℃繼續攪拌2小時。
反應混合物用2M鹽酸(1×240ml，1×160ml)洗滌，合并后的含水酸性洗滌液用二氯甲烷(160ml)反萃取。合并有機相，澄清并真空濃縮至約240ml。加入2，2，4-三甲基戊烷(400ml)，真空濃縮溶液至240ml。蒸餾時產物開始結晶。進一步加入2，2，4-三甲基戊烷(400ml)，并濃縮混合物至約700ml，然后冷卻攪拌溶液至5℃，并老化60分鐘。經真空過濾收集固體，用2，2，4-三甲基戊烷(2×80ML)洗滌和33℃真空干燥后得到標題化合物(93.2g，68％)，通過比較它與實施例8化合物的1HNMR譜使其得以證實。
b)將草酰氯(102g，0.80mol)在20分鐘內加至N，N-二甲基甲酰胺(63ml)和二氯甲烷(840ml)的冷卻(-10℃)攪拌混合物中，所形成的懸浮液于-10℃--6℃攪拌15分鐘。加入實例B化合物(140g，0.728mol)，所產生的淺黃色溶液于-8℃攪拌20分鐘，在50分鐘內加入(1R，2S，5R)-(-)醇(126g，0.80mol)以及吡啶(140ml，1.73mol)。所得懸液于-9℃攪拌18小時后，加入1M鹽酸(280ml)。用二氯甲烷(140ml)萃取分離的酸性水相，并用1M鹽酸(280ml)洗滌合并的有機相。水相用二氯甲烷(140ml)反萃取，合并的有機相用碳酸氫鈉(5.6g)和氯化鈉(28g)的水(266ml)溶液洗滌。用二氯甲烷(140ml)反萃取水相，澄清有機相并于大氣壓下通過蒸餾濃縮至560ml。加入2，2，4-三甲基戊烷(700ml)，真空濃縮溶液至700ml。重復加入2，2，4-三甲基戊烷/再濃縮步驟，將所產生的溶液冷卻至17℃(于34℃和23℃用真實產物(0.7g)結晶)。懸浮液于17℃攪拌2小時，真空過濾收集固體，再經2，2，4-三甲基戊烷(2×70ml)洗滌和于43℃真空干燥后得到標題化合物(332g，14％)，通過比較它與實例8化合物的′H NMR譜而使其得以證實。
我們在此提供了大量的本發明實施方案，但本領域普通技術人員均可對這些實施方案作出許多變動和改進。因此，本發明的范圍是由下面的權利要求，而不是由上述具體實施例限定。
權利要求
1.制備式(XIII)中間產物的方法
其中W為S，S＝O，SO2或O；X為S，S＝O，SO2或O；R3為被氫，羥基，三烷基甲硅烷基，三烷基甲硅烷氧基，C1 -30烷基，C7-30芳烷基，C1-30烷氧基，C1-30伯、仲或叔胺，C1-30硫羥，C6-20芳基，C1-20烯基，C1-20炔基取代的羰基；被C1-6烷基或C6-20芳基取代的1，2-二羰基，如CH3-
；C1-6烷基或C6-20芳基取代的酸酐，如CH3-
；氮上用氫，C1-20烷基或C1-10烷氧基或C1 -10二烷基氨基或碳上用氫，C1-20烷基或C1-20烷氧基取代的偶氮甲堿；用羥基，C1-20烷氧基或C1-20硫羥取代的硫代羰基(C＝S)；羰基的同系物，如
；硫代羰基的同系物，如
或偶氮甲堿的同系物，如
R4為手性助劑；它包括將手性助劑與式(IV)中間產物偶聯的步驟
2.根據權利要求1的方法，其中式(XIII)中間產物中R4選自(d)-醇和(l)-醇。
3.根據權利要求1的方法，其中中間產物選自(1’R，2’S，5’R)；-基-1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2S-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)；-基-1，3-氧硫雜環戊烷-5-酮-2R-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)；-基-5S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)；-基-5R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)；-基-5S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1’S，2’R，5’S)；-基-4R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯和(1’S，2’R，5’S)；-基-4S-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2R-羧酸酯；(1’R，2’S，5’R)-基-5R-羥基-1，3-氧硫雜環戊烷-2S-羧酸酯。
全文摘要
本發明涉及高度非對映選擇性地生產具有高旋光純度的順式－核苷及其類似物和衍生物的方法以及用于該方法中的中間體。
文檔編號C07D407/04GK1229080SQ9812238
公開日1999年9月22日 申請日期1998年12月3日 優先權日1991年5月21日
發明者T·曼素爾, H·金, A·H·L·蔡 申請人:生物化學藥物有限公司