色烯的對映選擇性氫化方法
【專利摘要】在具有手性配體的Ir催化劑的存在下，通過不對稱氫化色烯化合物來制備對映體色烷的方法。所述方法包括對映體雌馬酚的對映選擇性制備。優選的Ir催化劑具有手性膦噁唑啉配體。可以獲得具有高立體有擇性純度的對映體色烷。
【專利說明】色烯的對映選擇性氫化方法
[0001]本申請是申請日為2006年8月I日的第200680036577.1號發明名稱為“色烯的對映選擇性氫化方法”的中國專利申請的分案申請。
【背景技術】
[0002]異黃酮及其許多衍生物具有廣泛的重要生物學性質，包括雌激素作用。在大豆中發現的異類黃酮(isoflavaniod)，例如染料木黃酮和黃豆苷元作為可能有效治療激素依賴性癥狀和疾病的膳食植物雌激素也引起了興趣。在檢驗大豆異黃酮(通常稱為植物雌激素)的雌激素活性的影響時，不僅需要考慮攝入的異黃酮及其結合物，而且還需要考慮在體內可能由其產生的生物學活性代謝物。大豆中的異黃酮黃豆苷元可以被轉化為相應的色烷(chromane) S-(-)雌馬酚，該化合物具有高于其前體的雌激素活性(參見 K.D.R.Setchell, N.M.Brown, E.Lydeking-Olsen.J.Nutrition, 2002, 132/12, pp3577_3584)。這種還原代謝轉化是在被稱為“雌馬酚制造者”(equol producer)的一部分人群中發現的產生雌馬酹腸微生物群落(gut microflora)作用的結果。1932年首次從妊娠母馬的尿中分離并隨后在羊血漿中鑒定了雌馬酚(源自在紅苜蓿種中發現的芒柄花黃素(formonenetin))。1982年首次在人尿中鑒定了它。雌馬酹是手性中心，因此可以存在兩種對映體形式。近期確定s-(-)雌馬酚是由人攝入的異黃酮通過代謝還原產生的對映體(參見 Setchell KDR, Clerici C, Lephart ED, Cole SJ, Heenan C，Castellani D, Wolfe
B,Nechemias L-Z, Brown N, Baraldi G, Lund TD, Handa RJ, Heubi JE)。雌激素受體-β的潛在配體S-雌馬酚是由腸道細菌群落產生的大豆異黃酮代謝物的唯一的對映體形式(American Tournal of Clinical Nutrition2005;81:1072-1079)。
[0003]已公開了基于黃豆苷元的轉移氫化來制備外消旋(±)雌馬酚(7-羥基-3-(4，-輕苯基)-色滿)的簡便方法(K.ffahala, J.K.Koskimies, M.Mesilaakso, A.K.Salakka, T.K.Leino, H.Adlercreutz.J.0rg.Chem., 1997, v62, p7690_7693)，以及最近J.A.Katzenellenbogen 等(Bioorganic&Medicinal Chem., 2004, 12, ppl559_1567)。已知通過使用β_環糊精柱手性色譜解析(±)雌馬酚來從外消旋混合物中分離對映體S-和R-雌馬酚的步驟(參見PCT公開W003/23056，公開于2004年I月29日，納入本文作為參考)。然而，該方法具有某些生產率的限制，可能不適于制備商業量的對映選擇性雌馬酚。
[0004]因此，仍需要開發成本有效的方法來合成商業量的對映選擇性雌馬酚和相關的對映選擇性色烷。

【發明內容】

[0005]本發明涉及以高純度和產率合成對映選擇性雌馬酚的方法。本發明通過未官能化的環烯，特別是色烯的對映選擇性氫化來實現。
[0006]本發明還涉及對映選擇性地制備對映體色烷(化合物(I))的方法:
[0007]
【權利要求】
1.對映選擇性地制備S-雌馬酚的方法，所述方法包括如下步驟: a)提供選自下列的色烯:
2.如權利要求1所述的方法，其中在O-150psig、在5°C至室溫的溫度下、使用選自二烷基二鹵化物溶劑的溶劑進行所述氫化步驟。
3.如權利要求1所述的方法，其中所述((41?，51?)-(-)-0-[1-芐基-1-(5-甲基-2-苯基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亞膦酸酯-(1，5-C0D)-銥(I)四-(3，5-雙-三氟甲基)_苯基硼酸酯相對于所述色烯的濃度為0.1至5mol%。
4.如權利要求1所述的方法，其中所述受保護的色烯通過色滿-醇化合物脫水制備。
5.如權利要求4所述的方法，其中所述色滿-醇通過還原色滿-酮或色烯-酮制備。
6.對映選擇性地制備S-雌馬酚的方法，所述方法包括如下步驟: 1)將3-苯基-色烯-4-酮還原為3-苯基-色滿-4-酮； 2)將所述3-苯基-色滿-4-酮還 原為3-苯基-色滿-4-醇； 3)將所述3_苯基_色滿-4-醇脫水成3_苯基_色稀，所述3_苯基_色稀選自3_苯基_3，4-色稀和3-苯基_2，3~色稀；和 4)在((4R,5R)_ (-)-0-[1-芐基-1-(5-甲基-2-苯基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亞膦酸酯-(1，5-C0D)_銥(I)四_(3，5-雙-三氟甲基)-苯基硼酸酯的存在下氫化所述3-苯基-色烯以形成S-雌馬酚。
7.如權利要求6所述的方法，其中所述3-苯基-色烯-4-酮選自黃豆苷元、芒柄花黃素及它們的混合物。
8.對映選擇性地制備S-雌馬酚的方法，所述方法包括如下步驟: a)提供選自下列的色烯:
9.對映選擇性地制備S-雌馬酚的方法，所述方法包括如下步驟: 1)將3-苯基-色烯-4-酮還原為3-苯基-色滿-4-酮； 2)將所述3-苯基-色滿-4-酮還原為3-苯基-色滿-4-醇； 3)將所述3_苯基_色滿-4-醇脫水成3_苯基_色稀，所述3_苯基_色稀選自3_苯基_3，4-色稀和3-苯基_2，3~色稀；和 4)在((4R,5R)_ (-)-0-[1-芐基-1-(5-甲基-2-苯基-4，5-二氫-噁唑-4-基)-2-苯基乙基]-二苯基次亞膦酸酯-(1，5-C0D)_銥(I)四_(3，5-雙-三氟甲基)-苯基硼酸酯存在下氫化所述3-苯基-色烯以形成S-雌馬酚。
10.對映選擇性地制備式I的雌馬酚的方法:
11.如權利要求10所述的方法，其中Z為—烷基。
12.如權利要求10所述的方法，其中所述手性配體催化劑具有四_(3，5-雙-三氟甲基)-苯基硼酸酯的抗衡離子。
【文檔編號】C07D311/58GK103641808SQ201310533995
【公開日】2014年3月19日 申請日期:2006年8月1日 優先權日:2005年8月1日
【發明者】K·D·R·塞特查爾, V·D·索羅金 申請人:美國基林德斯公司, 兒童醫院醫療中心