專利名稱：抑制hiv的嘧啶衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抑制HIV(人免疫缺陷病毒)復制特性的嘧啶衍生物。本發明進一步涉及它們的制備方法以及含它們的藥物組合物。本發明還涉及該化合物用于制備預防或治療HIV感染的藥物的用途。
結構上與本發明化合物相關的化合物在現有技術中已經公開。
WO 99/50250及WO 00/27825公開了具有抑制HIV復制功能的氨基嘧啶類。
WO 97/19065公開了用作蛋白激酶抑制劑的取代2-苯胺基嘧啶類。
WO 00/62778涉及環狀蛋白質酪胺酸激酶抑制劑。
WO 98/41512描述了用作蛋白激酶抑制劑的取代2-苯胺基嘧啶類。
US 5,691,364描述了苯甲脒衍生物及其作為抗凝劑的用途。
WO 00/78731描述了用于預防及治療與血管生成有關的疾病的作為KDR激酶或FGFr激酶抑制劑的5-氰基-2-氨基嘧啶衍生物。
本發明的化合物在結構，藥理活性和/或藥理作用強度上不同于現有技術的化合物。
意外的是，已發現本發明的化合物具有增強的抑制人免疫缺陷病毒(HIV)復制的能力，特別是它們具有提高的抑制突變株，即，對于本領域已知的藥物具抗性的菌株(藥物或多藥抗性HIV菌株)的能力。
本發明涉及下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二價基團，-CH＝CH-CH＝CH- (a-1)-N＝CH-CH＝CH-(a-2)
-N＝CH-N＝CH- (a-3)-N＝CH-CH＝N- (a-4)-N＝N-CH＝CH- (a-5)-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二價基團，-CH＝CH-CH＝CH- (b-1)-N＝CH-CH＝CH- (b-2)-N＝CH-N＝CH- (b-3)-N＝CH-CH＝N- (b-4)-N＝N-CH＝CH- (b-5)n為0，1，2，3或4；且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，則n也可為5；m為1，2，3且當-b1＝b2-b3＝b4-為(b-1)時，則m也可為4；R1表示氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；各個R2獨立地的表示羥基、鹵素、任選被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環烷基，任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6烯基、任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式基團 其中各個A1獨立地為N、CH或CR6；且A2表示NH、O、S或NR6；X1為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；X2表示-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3表示NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中連接在同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基置換的C1-6烷基；被羥基和選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-、-C1-4烷二基-X2a-、-C1-4烷二基-X2b-C1-4烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；其中X2a為-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b為-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4表示鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6為C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7表示單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香的碳環或者單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香的雜環，其中各所述的碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a表示單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香碳環或者單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香雜環，其中各所述的碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基取代；R8為氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9及R10各自獨立地為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；單-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中上述各C1-6烷基基團任選可各自獨立地被一個或兩個各自獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；或R9和R10可一起形成下式的二價或三價基團-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2- (d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11為氰基；任選被C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基、氨羰基、單-或二(C1-4烷基)氨羰基；R17為氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨立地為任選被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨羰基取代的C2-6烯基、任選被氰基或氨羰基取代的C2-6炔基；R15為被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16為任選被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基，或R7；
p表示1或2；芳基為苯基或被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
在前文或后文中所用的作為基團或基團一部分的C1-4烷基指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基如甲基、乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基；作為基團或基團一部分的C1-6烷基指具有1至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基如定義C1-4烷基的基團，以及戊基、己基、2甲基丁基等；作為基團或基團一部分的C2-6烷基指具有2至6個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴基如乙基、丙基、1-甲基乙基、丁基、戊基、己基、2-甲基丁基等；C1-4烷二基指具有1至4個碳原子的直鏈或支鏈飽和二價烴基如亞甲基、1，2-乙二基或1，2-亞乙基、1，3-丙二基或1，3-亞丙基、1，4-丁二基或1，4-亞丁基等；C3-7環烷基是環丙基、環丁基、環戊基、環己基和環庚基的總稱。C2-6烯基是指具有2至6個碳原子的含有一個雙鍵的直鏈或支鏈烴基如，乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、己烯基等；C2-6炔基是指具有2至6個碳原子的含有一個叁鍵的直鏈或支鏈烴基如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基等；單環、二環或三環飽和碳環代表由1、2或3個環組成的環系，所述環系僅包含碳原子且該環系僅含有單鍵；單環、二環或三環的部分飽和碳環代表由1、2或3個環組成的環系，所述環系僅包含碳原子且含有至少一個雙鍵，前提是該環系不是芳香環系；單環、二環或三環的芳香碳環代表由1、2或3個環組成的芳香環系，所述環系僅包含碳原子；術語芳香的是本領域技術人員所熟知的，指具有4n+2電子即具有6，10，14等個π電子的環狀共軛體系(休克爾規則)；單環、二環或三環飽和雜環代表由1、2或3個環組成且含有至少一個選自O、N或S的雜原子的環系，該環系僅含有單鍵；單環、二環或三環部分飽和雜環代表由1、2或3個環組成且含有至少一個選自O、N或S的雜原子和至少一個雙鍵的環系，前提是該環系不是芳香環系；單環、二環或三環芳香雜環代表由1、2或3個環組成且含有至少一個選自O、N或S的雜原子的芳香環系。
單環、二環或三環飽和碳環的具體實例為環丙基、環丁基、環戊基、環己基、環庚基、環辛基、二環[4，2，0]辛基、環壬基、環癸基、十氫萘基、十四氫蒽基等。
單環、二環或三環部分飽和碳環的具體實例為環丙烯基、環丁烯基、環戊烯基、環己烯基、環庚烯基、環辛烯基，二環[4，2，0]辛烯基、環壬烯基、環癸烯基、八氫萘基、1，2，3，4-四氫萘基、1，2，3，4，4 a，9，9a，10-八氫-蒽基等。
單環、二環或三環芳香碳環的具體實例為苯基、萘基、蒽基。
單環、二環或三環飽和雜環的具體實例為四氫呋喃基、吡咯烷基、二氧戊環基、咪唑烷基、噻唑烷基、四氫噻吩基、二氫噁唑基、異噻唑烷基、異噁唑烷基、噁二唑烷基、三唑烷基、噻二噁烷基、吡唑烷基、哌啶基(piperidinyl)、六氫嘧啶基、六氫吡嗪基、二噁烷基、嗎啉基、二噻烷基、硫代嗎啉基、哌嗪基、三噻烷基、十氫喹啉基、八氫吲哚基等。
單環、二環或三環部分飽和雜環的具體實例為吡咯啉基、咪唑啉基、吡唑啉基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，3-苯并二氧戊環(1，3-benzodioxolyl)基、2，3-二氫-1，4-苯并二噁英(2，3-dihydro-1，4-benzodioxinyl)基、二氫吲哚基等。
單環、二環或三環芳香雜環的具體實例為氮雜環丁二烯基、氧雜環丁烷亞基(oxetylidenyl)、吡咯基、呋喃基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、異噻唑基、吡唑基、三唑基、噻二唑基、噁二唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、三嗪基、吡喃基、苯并呋喃基、異苯并呋喃基、苯并噻吩基、異苯并噻吩基、中氮茚基、吲哚基、異吲哚基、苯并噁唑基、苯并咪唑基、吲唑基、苯并異噁唑基、苯并異噻唑基、苯并吡唑基、苯并噁二唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基、嘌呤基、喹啉基、異喹啉基、噌啉基、喹嗪基、2，3-二氮雜萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、吡啶并吡啶基、蝶啶基、苯并吡喃基、吡咯并吡啶基、噻吩并吡啶基、呋喃并吡啶基、異噻唑并吡啶基、噻唑并吡啶基、異噁唑并吡啶基、噁唑并吡啶基、吡唑并吡啶基、咪唑并吡啶基、吡咯并吡嗪基、噻吩并吡嗪基、呋喃并吡嗪基、異噻唑并吡嗪基、噻唑并吡嗪基、異噁唑并吡嗪基、噁唑并吡嗪基、吡唑并吡嗪基、咪唑并吡嗪基、吡咯并嘧啶基、噻吩并嘧啶基、呋喃并嘧啶基、異噻唑并嘧啶基、噻唑并嘧啶基、異噁唑并嘧啶基、噁唑并嘧啶基、吡唑并嘧啶基、咪唑并嘧啶基、吡咯并噠嗪基、噻吩并噠嗪基、呋喃并噠嗪基、異噻唑并噠嗪基、噻唑并噠嗪基、異噁唑并噠嗪基、噁唑并噠嗪基、吡唑并噠嗪基、咪唑并噠嗪基、噁二唑并吡啶基、噻二唑并吡啶基、三唑并吡啶基、噁二唑并吡嗪基、噻二唑并吡嗪基、三唑并吡嗪基、噁二唑并嘧啶基、噻二唑并嘧啶基、三唑并嘧啶基、噁二唑并噠嗪基、噻二唑并噠嗪基、三唑并噠嗪基、咪唑并噁唑基、咪唑并噻唑基、咪唑并咪唑基、異噁唑并三嗪基、異噻唑并三嗪基、吡唑并三嗪基、噁唑并三嗪基、噻唑并三嗪基、咪唑并三嗪基、噁二唑并三嗪基、噻二唑并三嗪基、三唑并三嗪基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基、吩噁嗪基等。
如前文中所使用，術語(＝O)當連接到碳原子上時形成羰基部分，當連接到硫原子時形成亞砜部分，當兩個該術語連接到一個硫原子時形成磺酰基部分。
術語鹵素是氟、氯、溴及碘的總稱。在前文及下文的使用中，作為基團或基團一部分的多鹵代甲基定義為被單或多鹵素取代的甲基，特別是具有一個或多個氟原子的甲基，例如，二氟甲基或三氟甲基；作為基團或基團一部分的多鹵代C1-4烷基或多鹵代C1-6烷基定義為被單或多鹵素取代的C1-4烷基或C1-6烷基，例如，鹵代甲基中定義的基團、1，1-二氟-乙基等。當在多鹵代甲基、多鹵代C1-4烷基或多鹵代C1-6烷基的定義中有一個以上鹵素原子連接到烷基上時，它們可以相同或不同。
在R7或R7a的定義中術語雜環的含義包括所有可能的雜環異構體，例如，吡咯基包括1H-吡咯基和2H-吡咯基。
如沒有其它說明，在R7或R7a的定義中，碳環或雜環可適當地由任何環碳原子或雜原子連接到式(I)分子的殘基上。因此，例如，當雜環為咪唑基時，其可為1-咪唑基、2-咪唑基、4-咪唑基等，或當碳環為萘基時，其可為1-萘基、2-萘基等。
當任何變量(例如，R7、X2)在任何組成部分中出現一次以上時，各定義是獨立的。
從取代基畫至環系內部的線表示鍵可連接到任何合適的環原子上。
作為治療用途，式(I)化合物的鹽類是那些其中相反離子為藥學上可接受的。然而，藥學不可接受的酸及堿的鹽類也能發現應用，例如，在制備或純化藥學上可接受的化合物方面。所有的鹽類，無論藥學上是否被接受，均包含在本發明的范圍內。
前文中提到的藥學上可接受的加成鹽類包括式(I)化合物可形成的有治療活性的無毒酸加成鹽形式。后者可以通過用適當的酸處理堿的形式而方便地得到，酸例如無機酸，例如，氫鹵酸，如，鹽酸、氫溴酸等；硫酸；硝酸；磷酸等；或有機酸，例如，醋酸、丙酸、羥基醋酸、2-羥基丙酸、2-氧代丙酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、2-羥基-1，2，3-丙三羧酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、4-甲基苯磺酸、環己烷氨基磺酸、2-羥基苯甲酸、4-氨基-2-羥基苯甲酸及類似的酸。反過來鹽的形式可以通過用堿處理而轉化為游離堿形式。
含有酸質子的式(I)化合物可以通過用適當的有機或無機堿處理轉化為具治療活性的無毒金屬或胺加成鹽的形式。合適堿的鹽形式包括，例如，銨鹽類，堿金屬及堿土金屬鹽類，如，鋰、鈉、鉀、鎂、鈣鹽等。有機堿的鹽類，如，伯、仲及叔脂族及芳族胺類，例如，甲胺、乙胺、丙胺、異丙胺、四種丁胺異構體、二甲胺、二乙胺、二乙醇胺、二丙胺、二異丙胺、二-正丁胺、吡咯烷、哌啶、嗎啉、三甲胺、三乙胺、三丙胺、奎寧環、吡啶、喹啉及異喹啉、芐星(benzathine)、N-甲基-D-葡糖胺、2-氨基-2-(羥甲基)-1，3-丙二醇、hydrabamine鹽類，以及氨基酸例如，精氨酸、賴氨酸等的鹽類。反過來鹽的形式可以通過用酸處理而轉化為游離酸的形式。
術語加成鹽類也包括式(I)化合物可形成的水合物及溶劑加成物的形式。這些形式的實例如水合物、醇合物等。
在前文中所用的術語“季銨”指式(I)化合物可通過式(I)化合物的堿性氮與適當的季銨化劑，例如，任選取代的烷基鹵化物、芳基鹵化物或芳烷基鹵化物如甲基碘化物或苯甲基碘化物之間反應形成的季銨鹽。也可使用其它具有良好離去基團的反應物，例如，三氟甲磺酸烷基酯、甲磺酸烷基酯、和對-甲苯磺酸烷基酯。季銨具有帶正電荷的氮。藥學上可接受的相反離子包括氯、溴、碘、三氟醋酸根及醋酸根離子。所選擇的相反離子可用離子交換樹酯引入。
本發明化合物的N-氧化物形式包括其中一個或數個叔氮原子被氧化成所謂的N-氧化物的式(I)化合物。
可以理解一些式(I)化合物及其N-氧化物、加成鹽類、季銨以及立體化學異構體可含有一個或多個手性中心且以立體化學異構體存在。
在前文中所用的術語“立體化學異構體”指式(I)化合物、及其N-氧化物、加成鹽類、季銨或生理功能性衍生物可具有的所有可能的立體異構體。除非另有提及或指明，化合物的化學名稱指所有可能的立體化學異構體的混合物，所述含有基本分子結構的所有非對映異構體和對映異構體以及各式(I)的單個異構體及其N-氧化物、鹽類、溶劑合物或季銨的混合物基本上不含，即混合小于10％，優選小于5％，特別是小于2％并最優選小于1％的其它異構體。這樣，當式(I)化合物為例如特定的(E)，這意味著該化合物基本上不含有(Z)異構體。特別是，立體中心可具有R-或S-構型；在二價環狀(部分)飽和基團上的取代基可具有順式-或反式-構型。含雙鍵的化合物在該雙鍵上可具有E(異側)或Z(同側)-立體化學。術語順式、反式、R、S、E及Z是本領域技術人員熟知的。式(I)化合物的立體化學異構體顯然也包括在本發明范圍內。對于一些式(I)化合物，其前體藥物、N-氧化物、鹽類、溶劑合物、季銨或金屬絡合物及其制備過程中使用的中間體，其絕對立體化學構型沒有經過試驗測定。在這些情況下，第一個被分離出來的立體異構體稱為“A”，而第二個稱為“B”，而不進一步提及其實際的立體化學構型。然而，當“A”和“B”具有對映關系時，該“A”和“B”立體異構體可清楚地例如以其旋光度表征。本領域技術人員可用本領域已知的方法，例如，X-射線衍射來確定此類化合物的絕對構型。當“A”和“B”為立體異構體混合物時，其可被再次分離，由此，它們第一個被分離出來的組分分別稱為“A1”及“B1”，而第二個被分離出來的稱為“A2”及“B2”，不再進一步提及其實際的立體化學構型。
一些式(I)化合物也可以以其互變異構體形式存在。雖然此類形式在上式中沒有明確指明，其也包含在本發明范圍內。
無論在下文的各個地方，式(I)化合物的含義也包括其N-氧化物形式、其鹽類、其季銨及其立體化學異構體。最受關注的是立體化學純的那些式(I)化合物。
在前文及后文各處所使用的取代基可各自獨立地選自一系列多種定義，例如，對于R9及R10，包括化學上可能的且可形成化學穩定分子的所有可能的組合。
一組具體的化合物為那些式(I)化合物，其中，R3為被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代且其中連接在相同碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基所置換的C1-6烷基；被羥基和第二個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6烯基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；R4為鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基；R7為單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香碳環或單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環，其中，每一個所述碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a為單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香碳環或者單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環，其中，各個所述碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基的取代基取代；R9及R10各自獨立地為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；單-或二(C1-6烷基)氨羰基或R7，其中每個上述C1-6烷基可任選各自獨立地的被一個或二個獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代。
令人關注的一組化合物為那些式(I)化合物，其中-a1＝a2-a3＝a4-代表式-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)的二價基團。
令人關注的另一組化合物為那些具有下式的式(I)化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽類、季銨或立體化學異構體，其中，-a1＝a2-a3＝a4-、-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m、及X1定義如上；n’為0、1、2或3且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，則n’也可以為4；R2’為鹵素、C1-6烷基、三鹵代甲基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；前提是R2’位于相對于NR1基團的對位。
令人關注的另一組化合物為那些具有下式的式(I)化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽類、季銨及立體化學異構體，其中，-b1＝b2-b3＝b4、R1、R2、R3、R4、m、及X1定義如上；n’為0、1、2、3或4；R2’為鹵素、C1-6烷基、三鹵代甲基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；令人關注的又一組化合物為那些具有下式的式(I)化合物、
其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽類、季銨及立體化學異構體，其中，R1、R2、R3、R4及X1定義如上；n’為0、1、2、3或4；R2’為鹵素、C1-6烷基、三鹵代甲基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基。
還有具體化合物為那些具有式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中，滿足一個或任何可能的多個下列條件a)m為1、2或3，特別是2或3，更特別是m為2，更特別是m為2且所述兩個R4取代基位于相對于X1基團的2位和6位(鄰位)；b)m為1、2或3且R3位于相對于X1基團的4位(對位)；c)X1為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4烷二基、-CHOH-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；d)其中適用的n’為0；e)其中適用的n為1且所述R2取代基位于相對于NR1-連接基團的4位(鄰位)；f)R2為羥基、鹵素、任選被羥基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環烷基、任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6烯基、任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或具有下式的基團 其中，各個A1獨立地為N、CH或CR6；和A2為NH、O、S或NR6；
g)R2’為鹵素、C1-6烷基、三鹵代甲基、氰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；h)R2為氰基、氨羰基或被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基，特別是氰基；i)R2’為氰基、氨羰基或被氨羰基取代的C1-6烷基，特別是氰基。
優選的方案包括那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3為NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被氰基或氨羰基取代的C2-6烷基；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被兩個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中連接于同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基置換的C1-6烷基；被羥基及選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a代表羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；單-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中，R9a定義中的上述各C1-6烷基任選各自獨立地可被一個或兩個各自獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基；羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基；多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；R9a也可與R10一起形成如上定義的式(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)、(d-6)或(d-7)的二價或三價基團。
更令人關注的一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R3為NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被兩個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中連接于同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基置換的C1-6烷基；被羥基及選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a代表羥基；C1-6烷基、C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；單-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中，R9a定義中的上述各C1-6烷基任選各自獨立地可被一個或兩個各自獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基；多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；R9a也可與R10一起形成如上定義的式(d-1)、(d-2)、(d-3)、(d-4)、(d-5)、(d-6)或(d-7)的二價或三價基團。
令人關注的另外一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3為-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被兩個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中連接于同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基置換的C1-6烷基；被羥基及選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a定義如上。
令人關注的另一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R3為NHR13；NR13R14；-C(＝O)-R15；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中連接于同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基置換的C1-6烷基；被羥基及選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7。
令人關注的另一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3為被NR9R10、-C(＝O)-NR9aR10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7取代的C1-6烷基；被兩個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中連接于同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基置換的C1-6烷基；被羥基及選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；且R9a定義如上。
令人關注的另一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3為被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6烯基；被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被羥基及選自氰基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；令人關注的另一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3為R7。
令人關注的又一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中，R3表示被氰基取代的C1-6烷基，特別是被氰基取代的C2-6烷基，更特別是被氰基取代的乙基或丙基；或為被氰基取代的C2-6烯基。優選為被氰基取代的C2-6烯基。
令人關注的另一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3為被氰基和R7取代的C1-6烷基、或被氰基和R7取代的C2-6烯基。
令人關注的又一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R3為被R7取代的C1-6烷基。
令人關注的又一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R3為-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基。
令人關注的另一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)的化合物，其中R為被羥基及選自氰基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基。
令人關注的又一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中R2或R2’為氰基或氨羰基且R1為氫。
令人關注的另一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中m為2或3且X1為-NR5-、-O-、-C(＝O)-、-CH2-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-，特別是其中X1為-HR5-或-O-。
令人關注的又一組化合物為那些式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物，其中滿足一種或多種，優選所有下列條件a)n至少為1，特別是1；或n’為0；b)R2或R2’為氰基；c)m為1、2或3；d)R4為C1-6烷基，特別是甲基；硝基；氨基；鹵素；C1-6烷氧基或R7；
e)R3為R7、NR13R14、-C(＝O)R15、-CH＝N-NH-C(＝O)R16、-C(＝O)NHR13、-C(＝O)NR13R14、-C(＝N-OR8)-C1-4烷基、被氰基取代的C1-6烷基、被氰基兩次取代的C1-6烷基、被NR9R10取代的C1-6烷基、被羥基和氰基取代的C1-6烷基、被羥基和R7取代的C1-6烷基、C1-6烷氧基C1-6烷基、被氰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基、被R7取代的C2-6烯基、被氰基取代的C2-6烯基、被氰基兩次取代的C2-6烯基、被氰基和R7取代的C2-6烯基、被氰基及-C(＝O)-C1-6烷基取代的C2-6烯基、被氰基和鹵素取代的C2-6烯基、被-C(＝O)-NR9R10取代的C2-6烯基、被鹵素取代的C2-6烯基、被鹵素兩次取代的C2-6烯基或被NR9R10取代的C2-6烯基；f)X3為-C(＝O)-、-CH2-C(＝O)-，或-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；g)X1為NH或O；h)R1為氫或C1-4烷基。
優選的式(I)、(I’)、(I”)或(I)化合物為化合物1、25、84、133、152、179、233、239、247、248(參見表3、4和5)，其N-氧化物，藥學上可接受的加成鹽類，季銨及立體化學異構體。
通常，式(I)化合物可通過將其中W1為適當的離去基團例如鹵素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等的式(II)中間體，與式(III)中間體進行反應而制備。該反應可在高溫中進行。
另外，上述反應可在合適的溶劑存在下進行，合適的溶劑有例如乙腈；醇類，如乙醇、2-丙醇、2-丙醇-鹽酸；N，N-二甲基甲酰胺；N，N-二甲基乙酰胺、1-甲基-2-吡咯烷酮；1，4-二氧六環、丙二醇單甲醚。優選溶劑為2-丙醇，6N HCl的2-丙醇溶液或乙腈，特別是乙腈。任選也可以存在氫化鈉。
在這個和以下的制備方法中，反應產物可從反應介質中分離出來且，如果需要，按照通常本領域已知的方法，例如，萃取、結晶、蒸餾、研磨及色譜法進行進一步純化。
式(I)化合物，其中R3為代表單環、二環或三環的芳香環系的R7，該R3以R7’表示且該化合物以式(I-a)表示，可通過將其中W2代表適當的離去基團，例如，鹵素、羥基、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、硫代甲基、甲磺酰基、三氟甲基磺酰基等的式(IV)中間體，其中Ra代表硼酸基或三(C1-4烷基)錫烷基，如三丁基錫烷的與式(V)中間體在合適的催化劑例如四(三苯基膦)鈀，適當的鹽例如碳酸鈉、碳酸鉀和Cs2CO3及適當的溶劑，例如二氧六環、甲醚、甲苯或醇/水混合物如MeOH/H2O的存在下進行反應制備。Ra也可代表鹵素例如溴，在這種情況下，反應在4，4，4’，4’，5，5，5’，5’-八甲基-2，2’-雙(1，3，2-二氧雜硼雜環戊烷)存在下進行。
式(I)化合物，其中R3為代表單環、二環或三環飽和環系的R7，該R3以R7”表示且該化合物以式(I-b)表示，可通過將式(IV)中間體與式(VI)中間體進行反應而制備。
式(I)化合物，其中R3代表被氰基取代的C1-6烷基，該R3以C1-6烷基-CN表示且該化合物以式(I-c)表示，可通過將其中W3代表適當的離去基團，例如鹵素如氯的式(VII)中間體，與適當的氰酸鹽，例如，氰化鈉或氰化鉀，在適當溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺或二甲亞砜存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表被R7取代的C1-6烷基；NR9R10或任選被CN、R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基；該R3以C1-6烷基-Q表示，其中Q代表R7；NR9R10或任選被CN、R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基；且該化合物以式(I-d)表示，可通過將式(VII)中間體與式(VIII)中間體，任選在適當的鹽例如碳酸鉀、氰化鉀、碘化鉀和適當的溶劑例如乙腈的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表被-C(＝N-O-R8)-C1-6烷基，該化合物以式(I-e)表示，可通過將式(IX)中間體與式(X)中間體在適當的溶劑例如醇類如乙醇的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CRc’＝CRc-CN，其中Rc代表氫或C1-4烷基且Rc’代表氫、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc僅限于C2-6烯基，該化合物以式(I-f)表示，可通過將式(XI)中間體與可視為適當的磷葉立德前體的，其中，Rb-代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)P(＝O)-式(XII)的維悌希(Wittig)或Horner-Emmons試劑，在適當的鹽例如叔丁醇鉀和適當的溶劑例如四氫呋喃的存在下進行反應制備。
如下所描述的式(I-f-1)和(I-f-2)化合物可以通過將其中W5代表合適的離去基團的式(XXXIX)中間體或其合適的加成鹽，與丙稀腈或丙稀酰胺在合適的鈀催化劑、合適的堿和合適的溶劑的存在下進行反應制備。
在上述反應中合適的離去基團為例如鹵素、三氟甲磺酸根、甲苯磺、甲磺酸根等。優選W5為鹵素，更具體地為碘或溴。
鈀(Pd)催化劑可以為均相Pd催化劑例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、二(二亞芐基丙酮)鈀、硫代甲基苯基戊二酰胺鈀金屬環化合物(palladium thiomethylphenylglutaramidemetallacycle)等，或者非均相Pd催化劑例如鈀/炭、鈀/金屬氧化物、鈀/沸石。
優選鈀催化劑為非均相催化劑，更優選為鈀/炭(Pd/C)。Pd/C為可回收利用的催化劑，其穩定且相對較便宜。其可以容易地從反應混合物中分離(過濾)出來，從而減少了在終產物中殘留Pd的危險。使用Pd/C也可以避免需要昂貴的、有毒的且污染合成產物的配體，例如膦配體。
在上述反應中合適的堿為例如醋酸鈉、醋酸鉀、N，N-二乙基乙胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。
上述反應中合適的溶劑為例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、離子性液體如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氫呋喃、二甲亞砜、1-甲基-2吡咯烷酮等。
式(I)化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-CN，其中Rc如上定義且Rc”代表NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，該化合物以式(I-g)表示，可通過將式(XI-a)中間體與式(XIII)中間體在適當的溶劑例如醇和醇化物，如甲醇和乙醇鈉的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝C(CN)-CH2-CN，該化合物以式(I-h)表示，可通過將式(XI-b)中間體與2-丁烯二腈在三丁基膦及適當的溶劑，例如四氫呋喃的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝C(CN)2-，該化合物以式(I-h’)表示，可通過將式(XI-b)中間體與丙二腈在適當的堿例如哌啶及適當的溶劑例如醇類如乙醇等的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表-CHOH-CH2-CN，該化合物以式(I-i)表示，可通過將式(XI-b)中間體與CH3-CN在適當的奪質子試劑例如丁基鋰和合適的奪質子試劑的底物、例如N-(1-甲基乙基)-2-丙胺的存在下，并在適當的溶劑、例如四氫呋喃的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CRc’＝CRc-鹵素，其中Rc代表氫或C1-4烷基且Rc’代表氫、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc僅限于C2-6烯基，該化合物以式(I-j)表示，可通過將式(XI)中間體與可視為適當的磷葉立德前體的其中Rb-代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-的式(XII’)的維悌希或Horner-Emmons試劑，在n-BuLi，及適當的溶劑，例如四氫呋喃的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CRc＝CRc”-鹵素，其中Rc如上定義且Rc代表CN、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7，該化合物以式(I-k)表示，可通過將式(XI-a)中間體與式(XIII-a)中間體在Horner-Emmons試劑例如(CH3CH2-O)2P(＝O)-Cl、nBuLi、1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-甲硅烷胺及適當的溶劑例如四氫呋喃的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝C(Br)2，該化合物以式(I-1)代表，可通過將式(XVIII)中間體與CBr4在適當的催化劑鹽例如(CuCl)2及適當的堿例如NH3及適當的溶劑例如二甲亞砜的存在下進行反應制備。
式(I-m)化合物可通過將式(XIV)中間體與(Cl)2C＝S在適當的溶劑，例如二氧六環的存在下進行反應制備。
式(I-n)化合物可通過將式(XV)中間體與式(XVI)中間體在適當的溶劑例如醇或醇化物、如乙醇或甲醇鈉的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表被-C(＝O)NR9R10取代且任選進一步被氰基取代的C2-6烯基，該化合物以式(I-o)表示，其中C2-6烯基’代表任選被氰基取代的C2-6烯基，它可通過將式(XXIX)中間體與式(XXX)中間體在羥基苯并三唑及乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺(ethyldimethylaminopropyl carbodiimide)及適當的溶劑，例如二氯甲烷或四氫呋喃存在下，和任選在適當的堿，例如N，N-二乙基乙胺、NH4OH等的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表-C(＝O)NR13R14或-C(＝O)NR13，該化合物以式(I-p-1)和(I-p-2)表示，可通過將式(XXXI)中間體與式(XXXII-1)或(XXXII-2)中間體在羥基苯并三唑及乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺及適當溶劑例如二氯甲烷或四氫呋喃存在下，和任選在適當的堿例如N，N-二乙基乙胺的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝N-NH-C(＝O)-R16，該化合物以式(I-q)表示，可通過將式(XI-b)中間體與式(XXXIII)中間體在適當的溶劑例如二氯甲烷和一種醇如甲醇、乙醇等的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表N(CH3)2，該化合物以式(I-r)表示，可通過在適當的催化劑例如適當的酸如醋酸等，鈀/炭，雷內鎳，和在適當的還原劑例如氰基硼氫化鈉或H2，及適當溶劑例如乙腈的存在下，用甲醛還原性地甲基化式(XXXIV)中間體而制得。
式(I)化合物，其中R3代表吡咯基，該化合物以式(I-s)表示，可通過將式(XXXIV)中間體與2，5-二甲氧基四氫呋喃在適當的酸，例如醋酸的存在下進行反應制備。
式(I)化合物，其中R3代表CH＝CH-R7，該化合物以式(I-t)表示，可通過將式(XXXV)中間體(Ph表示苯基)與式(XXXVI)中間體在nBuLi及適當溶劑，例如四氫呋喃的存在下進行反應制備。
式(I)化合物可以進一步按照本領域已知的基團轉化反應將式(I)化合物互相轉化而制備。
式(I)化合物可按照本領域已知的將三價氮轉化為其N-氧化物形式的方法轉化為相應的N-氧化物形式。該N-氧化反應通常可通過將式(I)的起始物質與適當的有機或無機過氧化物反應而進行。合適的無機過氧化物包括，例如過氧化氫、堿金屬或堿土金屬過氧化物如過氧化鈉、過氧化鉀；合適的有機過氧化物可包括過氧酸，例如過氧苯甲酸(benzenecarboperoxoic acid)或鹵代過氧苯甲酸如3-氯-過氧苯甲酸，過氧鏈烷酸如過氧醋酸，烷基過氧化氫例如叔丁基過氧化氫。適當的溶劑為例如水，低級醇類如乙醇等，烴類如甲苯，酮類如2-丁酮，鹵化烴類如二氯甲烷，以及這些溶劑的混合物。
例如，其中R3包括氰基的式(I)化合物可以通過與HCOOH在適當的酸，例如鹽酸的存在下進行反應而轉化為其中R3包括氨羰基的式(I)化合物。其中R3包括氰基的式(I)化合物也可進一步通過與疊氮化鈉在氯化銨和N，N-二甲基乙酰胺的存在下進行反應而在轉化為其中R3包括四唑基的式(I)化合物。
其中R3包括氨羰基的式(I)化合物可以通過在適當的脫水試劑的存在下轉化為其中R3包括氰基的式(I)化合物。脫水可以按照本領域技術人員熟知的方法進行，例如在“綜合有機轉化反應。功能基團制備指南”(“Comprehensive Organic Transformations。A guide tofunctional group preparations”)，Richard C.Larock，John Wiley和Sons，Inc，1999，P1983-1985中所公開的，其被結合于此處作為參考。不同的合適的試劑列舉于該參考文獻中，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧雜磷雜環戊烷、2，2，2-三氯-2，2-二氫-1，3，2-二氧雜磷雜環戊烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl·AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl·AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、LiAlH4等。列在該出版物中的所有試劑結合于此處作為參考。其中R3包括C2-6烯基的式(I)化合物可以通過在適當的還原劑例如H2、適當的催化劑例如鈀/炭和適當的溶劑例如醇類如甲醇的存在下進行還原而轉化為其中R3包括C1-6烷基的式(I)化合物。
其中R3代表CH(OH)-R16的式(I)化合物可通過與瓊斯試劑(Jone’sreagent)在適當的溶劑、例如2-丙酮的存在下進行反應而轉化為其中R3代表C(＝O)-R16的式(I)化合物。
其中R3代表C(＝O)-CH2-R16a，其中R16a代表氰基或氨羰基的式(I)化合物，可通過與POCl3進行反應而轉化為其中R3代表C(Cl)＝CH-R16a的式(I)化合物。
其中R3代表被甲酰基取代的單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香碳環或單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環的式(I)化合物可通過與NH2OR8在適當的堿、例如氫氧化鈉和適當溶劑、例如醇類如乙醇等的存在下進行反應轉化為其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的單環、二環或三環飽和，部分飽和或芳香碳環或單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環的式(I)化合物。其中R3代表被CH(＝N-O-R8)取代的單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香碳環或單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環的式(I)化合物可通過與碳化二亞胺在適當的溶劑，例如四氫呋喃的存在下進行反應轉化為其中R3代表被CN取代的單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香碳環或單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環的式(I)化合物。
其中R4代表硝基的式(I)化合物可在適當的還原劑例如H2、適當的催化劑例如雷內鎳和在適當溶劑例如醇類如甲醇的存在下轉化為其中R4表示氨基的式(I)化合物。
其中R1為氫的式(I)化合物可與適當的烷基化試劑例如碘-C1-6烷基在適當的堿例如氫化鈉和適當的溶劑例如四氫呋喃的存在下進行反應轉化為其中R1表示C1-6烷基的式(I)化合物。
本發明的一些式(I)化合物及一些中間體可含有不對稱碳原子。該化合物和該中間體的純立體化學異構體可通過應用本領域已知的方法制得。例如，非對映異構體可通過物理方法如選擇性結晶或色譜技術如逆餾分配法、液相色譜等方法進行分離。對映異構體可由外消旋混合物通過首先將該外消旋混合物用適當的拆分試劑例如手性酸轉化為非對映異構體鹽或化合物的混合物；然后將所述非對映異構體鹽或化合物的混合物通過例如選擇結晶或色譜技術例如液相色譜法等方法進行物理分離；最后將該分離的非對映異構體鹽或化合物轉化為其相應的對映異構體而得到。若參與的反應以立體特異性方式進行，則純立體化學異構體也可由適當的中間體和起始物質的純立體化學異構體制得。
分離式(I)化合物及中間體的對映異構體的另一方法包括液相色譜法，特別為用手性固定相的液相色譜法。
一些中間體和起始物質為已知化合物且為市場可購得的或可根據本領域已知的方法制得，或者一些式(I)化合物或所述中間體可根據WO 99/50250和WO 00/27825中描述的方法制得。
式(II)中間體可通過將式(XVII)中間體與式(XIX)的離去基團引入劑例如POCl3進行反應而制備，其中W1代表離去基團且R代表該離去基團引入劑的其余部分。
式(III)中間體，其中X1代表NH，該中間體以(III-a)表示，可由式(XX)中間體在ZnCl2和在適當溶劑例如醇類如乙醇的存在下制得。
下述式(III’-a)中間體可由式(XX)中間體(其中R3代表被CN取代的C2-6烯基，該中間體以(XX-a)表示)在ZnCl2和適當的C1-4烷基-OH，例如乙醇的存在下制得。
下述式(III-b-1)和式(III-b-2)中間體可通過將式(XLI)中間體或其合適的酸加成鹽(其中W6代表合適的離去基團)與丙烯腈或丙烯配胺在合適的鈀催化劑、合適的堿和合適的溶劑存在下反應制得。
在上述反應中合適的離去基團為例如鹵素、三氟甲磺酸根、甲苯磺酸根、甲磺酸根等。優選W6為鹵素，更優選為碘或溴。
鈀(Pd)催化劑可以為均相Pd催化劑，例如Pd(OAc)2、PdCl2、Pd(PPh3)4、Pd(PPh3)2Cl2、二(二亞芐基丙酮)鈀、硫代甲基苯基戊二酰胺鈀金屬環化合物(palladium thiomethylphenylglutaramidemetallacycle)等，或者非均相Pd催化劑，例如鈀/炭、鈀/金屬氧化物、鈀/沸石。
優選鈀催化劑為非均相催化劑，更優選為鈀/炭(Pd/C)。Pd/C為可回收利用的催化劑，其穩定且相對較便宜，其可以容易地從反應混合物中分離(過濾)出來，從而減少了在終產物中殘留Pd的危險。使用Pd/C也可以避免需要昂貴的、有毒的且污染合成產物的配體，例如膦配體。
在上述反應中合適的堿為例如醋酸鈉、醋酸鉀、N，N-二乙基乙胺、碳酸氫鈉、氫氧化鈉等。
上述反應中合適的溶劑為例如乙腈、N，N-二甲基乙酰胺、離子性液體如[bmim]PF6、N，N-二甲基甲酰胺、水、四氫呋喃、二甲亞砜、1-甲基-2吡咯烷酮等。
式(III-b-2)中間體可以在適當的脫水試劑存在下轉化成式(III-b-1)中間體。脫水可以按照本領域技術人員熟知的方法進行，例如在“綜合有機轉化反應。功能基團制備指南”(“ComprehensiveOrganic Trans formations。A guide to functional grouppreparations”)，Richard C.Larock，John Wiley和Sons，Inc，1999，P1983-1985中所公開的，其被結合于此處作為參考。不同的合適的試劑列舉于所述參考文獻中，例如SOCl2、HOSO2NH2、ClSO2NCO、MeO2CNSO2NEt3、PhSO2Cl、TsCl、P2O5、(Ph3PO3SCF3)O3SCF3、多磷酸酯、(EtO)2POP(OEt)2、(EtO)3PI2、2-氯-1，3，2-二氧雜磷雜環戊烷、2，2，2-三氯-2，2-二氫-1，3，2-二氧雜磷雜環戊烷、POCl3、PPh3、P(NCl2)3、P(NEt2)3、COCl2、NaCl·AlCl3、ClCOCOCl、ClCO2Me、Cl3CCOCl、(CF3CO)2O、Cl3CN＝CCl2、2，4，6-三氯-1，3，5-三嗪、NaCl·AlCl3、HN(SiMe2)3、N(SiMe2)4、LiAlH4等。列在所述出版物中的所有試劑結合于此處作為參考。
式(XX)中間體，其中R3代表CRc’＝CRc-CN且Rc及Rc’定義如上，所述中間體以式(XX-b)表示，可由式(XXI)中間體通過上述制備式
(I-f)化合物的反應制備。
式(XXI)中間體可通過在適當氧化劑例如KMnO4、適當溶劑，例如二氯甲烷和三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]胺的存在下氧化式(XXII)中間體制得。
式(XXI)中間體，其中Rc’為氫，該中間體以式(XXI-a)表示，也可通過將其中W4代表合適的離去基團例如鹵素如溴的式(XXIII)中間體與N，N-二甲基甲酰胺在nBuLi和適當的溶劑，例如四氫呋喃的存在下進行反應而制得。
式(XXII)中間體，其中Rc’代表C1-4烷基，該中間體以式(XXII-a)表示，可通過將式(XXIII)中間體與式(XXIV)中間體在nBuLi和適當的溶劑例如四氫呋喃的存在下進行反應而制得。
式(XI)中間體可通過將式(XXV)中間體與式(II)中間體任選在適當的堿例如1-甲基-吡咯烷-2-酮，或適當的酸例如鹽酸的存在下進行反應而制備。
式(XV)中間體可通過將式(XXVI)中間體與式(II)中間體在適當的堿例如1-甲基-吡咯烷-2-酮和氫化鈉以及適當的溶劑例如二氧六環的存在下進行反應而制得。
式(VII)中間體可通過將式(XXVII)中間體與式(XIX’)離去基團引入劑例如SOCl2，在適當的溶劑例如二氯甲烷的存在下進行反應而制得。
式(XXVII)中間體，其中C1-6烷基代表CH2，該中間體以式(XXVII-a)表示，可通過適當的還原劑例如LiAlH4，在適當的溶劑，例如四氫呋喃的存在下還原式(XV)或式(XXXI)中間體而制得。
式(XXVII-a)中間體可通過在適當的溶劑例如丙酮的存在下與瓊斯試劑反應轉化為式(XXXI)中間體。
式(XI-b)中間體可通過在適當的氧化劑例如MnO2、和適當溶劑例如二氯甲烷、N，N-二甲基甲酰胺的存在下氧化式(XXVII-a)中間體制得。
式(XIV)中間體可通過將式(XV)中間體與H2N-NH2在適當的溶劑例如醇類如乙醇等的存在下進行反應制得。
式(IX)和(XI-a)中間體可在適當的還原劑例如NaBH4、LiAlH4或BuLi及適當溶劑例如四氫呋喃或醇類例如甲醇、乙醇等的存在下還原為式(XXVII’-a)及(XXVII’-b)中間體。

式(XI-b)中間體可通過與C1-4烷基-碘在Mg及適當的溶劑例如乙醚和四氫呋喃的存在下進行反應轉化為式(XXVII’-a)中間體。
式(XVIII)中間體可通過將式(XI-b)中間體與H2N-NH2在適當溶劑，例如醇類如乙醇等的存在下進行反應而制備。
式(XXIX)或(XXXI)中間體可通過將其中C2-6烯基代表任選被氰基取代的C2-6烯基的式(XXXVII)中間體，或將式(XV)中間體在適當的酸水溶液例如2N鹽酸等以及在適當的溶劑例如醇類如異丙醇等的存在下進行水解而制得。
式(XXXVII)中間體，其中C2-6烯基表示CH＝CH，該中間體以式(XXXVII-a)表示，可通過將式(XI-b)中間體與可視為適當的磷葉立德化合物的前體，其中Rb代表例如(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-式(XII”)的維悌希或Horner-Emmons試劑在適當的溶劑例如四氫呋喃的存在下進行反應制備。
式(XXXVII)中間體，其中C2-6烯基為-CH＝C(CN)-，該中間體以式(XXXVII-b)表示，可通過將式(XI-b)中間體與NC-CH2-C(＝O)O-C1-6烷基在適當的堿例如哌啶，和適當的溶劑例如醇類如乙醇的存在下進行反應而制得。
式(XXXIV)中間體可通過將式(XXXVIII)中間體在H2和適當的催化劑例如鈀/炭或雷內鎳，以及適當的溶劑例如醇類如甲醇等的存在下進行還原而制得。
式(XXXV)中間體可通過將式(VII-a)中間體在三苯基膦及適當的溶劑例如乙腈的存在下進行反應而制得。
式(XXXIX)中間體可通過將式(XL)中間體與其中W5和W1如上定義的式(II-a)中間體進行反應而制得。
在上述制備方法中所制得的式(I)化合物可以被合成為立體異構體的混合物，特別是對映異構體的外消旋混合物的形式，其可按照本領域已知的拆分方法被互相分離。式(I)的外消旋體化合物可通過與適當的手性酸進行反應轉化為相應的非對映異構體鹽的形式。所述非對映異構體隨后通過選擇性或分級結晶而被分離，通過堿將該對映異構體從中游離出來。分離式(I)化合物的對映異構體的另一方法涉及使用手性固定相的液相色譜法。
若參與的反應立體特異性地進行，所述純立體化學異構體也可由合適的起始物質的相應純立體化學異構體制得。優選如果想得到特定的立體異構體，所述化合物將通過立體特異性的制備方法來合成。這些方法可有利地使用對映異構體純的起始物質。
本領域技術人員能夠理解在上述方法中中間體化合物的官能團可能需要通過保護基團保護。
要保護的官能團包括羥基、氨基和羧酸。適當的羥基保護基團包括三烷基甲硅烷基(例如叔丁基二甲基甲硅烷基，叔丁基二苯基甲硅烷基或三甲基甲硅烷基)、芐基和四氫吡喃基。適當的氨基保護基包括叔丁氧羰基或苯甲氧羰基。適當的羧酸保護基包括C1-6烷基或芐基酯。
官能團的保護及去保護可在反應步驟之前或之后發生。
保護基的使用在《有機化學中的保護基團》，J W F McOmie編，Plenum Press(1973)，和《有機合成中的保護基團》第二版，T W Greene和P G M Wutz，Wiley Interscience(1991)中已經充分描述。
本發明還涉及式(VII)，(XXVII)，(XXIX)和(XXXVII)新化合物，它們可在式(I)化合物的合成中用作為中間體且其也顯示抑制HIV復制的活性。
特別的，本發明也涉及下式化合物、
其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定義，且W3代表合適的離去基團例如，鹵素如氯等。
本發明還涉及下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定義。
本發明還涉及下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定義，且C2-6烯基代表任選被氰基取代的C2-6烯基。
本發明還涉及下式化合物、
其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如上述式(I)化合物中的定義，且C2-6烯基代表任選被氰基取代的C2-6烯基。
下述式(III-b)化合物參與式(I)化合物的合成。
因此，本發明還涉及式(III-b)化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R4和X1如上述式(I)化合物中的定義。
優選的式(III-b)化合物為那些其中X1代表NH的化合物。更優選的式(III-b)化合物為那些其中X1代表NH且C2-6烯基代表CH＝CH的化合物。最優選的式(III-b)化合物為上述式(III-b-1)化合物。
本發明的式(I)、(I’)、(I”)、(I)、(VII)、(XXVII)、(XXIX)及(XXXVII)化合物顯示出抗逆轉錄病毒特性(逆轉錄酶抑制特性)，特別是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，它們是人獲得性免疫缺陷綜合癥(AIDS)的病原試劑。該HIV病毒優先感染人T-4細胞并將其破壞或改變其正常功能，特別是免疫系統的協調。結果被感染的患者T-4細胞數目逐漸降低，而且其表現失常。這樣，免疫防御系統無法對抗感染和腫瘤且被HIV感染的個體通常因意外的感染如肺炎，或因癌癥而死亡。其他伴隨HIV感染的狀況包括血小板減少癥，卡波希氏肉瘤以及以進行性脫髓鞘為特征的中樞神經系統感染，導致癡呆以及諸如進行性發音困難、運動失調及定向力障礙的癥狀。HIV感染進一步并發周圍神經病變、進行性全身淋巴結病變(PGL)以及AIDS-相關的綜合癥(ARC)。
本發明的化合物還顯示出對抗抗(多種藥)藥性的HIV菌株的活性，特別是抗(多種藥)藥性的HIV-1菌株，更特別是本發明的化合物顯示出抗已經獲得一種或多種本領域已知的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑抗性的HIV菌株，尤其是HIV-1菌株的活性。本領域已知的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑為本發明的化合物以外的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑，特別是市場上可購得的非核苷酸逆轉錄酶抑制劑。且本發明的化合物對于人α-1酸糖蛋白具有很小或不具有結合親和力；人α-1酸糖蛋白不影響或僅微弱地影響本發明的化合物的抗HIV活性。
由于其抗逆轉錄病毒特性，特別是其抗-HIV特性，尤其是其抗HIV-1活性，式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體可用來治療HIV感染的個體以及預防這些感染。通常，本發明的化合物可用來治療被病毒感染的恒溫動物，該病毒的存在依賴于或由酶逆轉轉錄酶介導。可用本發明化合物預防或治療的狀況，尤其是與HIV及其他致病性逆轉錄病毒相關的狀況包括AIDS、AIDS-相關的綜合癥(ARC)，進行性全身淋巴結病變(PGL)，以及由逆轉錄病毒導致的慢性中樞神經系統疾病，例如，HIV介導的癡呆和多發性硬化癥。
因此，本發明的化合物或其任何亞群可用作為抗上述狀況的藥物。所述作為藥物的用途或治療方法包括向HIV-感染的客體給予有效的劑量以對抗HIV及其他致病性逆轉錄病毒，尤其是HIV-1相關的狀況。特別地，式(I)化合物可用來制備治療或預防HIV感染的藥物。
鑒于式(I)化合物的用途，提供了一種治療包括遭受病毒感染，尤其是HIV感染人的恒溫動物的方法或一種預防包括人的恒溫動物的遭受病素感染、特別是HIV感染的方法。所述方法包括將有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨或可能的立體化學異構體給藥，優選口服給藥至包括人的恒溫動物。
本發明還提供用來治療病毒感染的組合物，包括治療有效量的式(I)化合物和藥學上可接受的載體或稀釋劑。
本發明的化合物或其任何亞群可制成各種給藥目的藥物制劑。作為合適的組合物可以引用所有通常用于全身給藥的組合物。為制備本發明的藥物組合物，將作為活性成分的有效量的具體化合物，任選為加成鹽形式與藥學上可接受的載體組合成緊密混合物，其載體根據給藥需要的劑型可以采用各種形式。希望這些藥物組合物可以采用適合于特別是口服，直腸，經皮，或非胃腸道的注射給藥的單位劑型。例如，在制備口服劑型組合物時，可使用任何常用的制藥介質，例如，對于口服液體制劑例如混懸劑，糖漿劑，酏劑，乳劑及溶液，用水、乙二醇類、油、醇等；或對于粉劑、丸劑、膠囊和片劑，用固體載體如淀粉、糖、白陶土、稀釋劑、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于給藥方便，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑量單位劑型，在這種情況下顯然使用固體藥用載體。
對于非胃腸道給藥組合物，載體通常包括至少大部分的無菌水，雖然也可以包括其他成分用于例如增大溶解度。例如可以制備其中載體包括生理鹽水溶液、葡萄糖溶液或生理鹽水與葡萄糖溶液的混合物的注射用溶液。也可以制備注射用混懸劑，此時可以使用合適的液體載體、懸浮劑等。也包括在服用不久后即能轉化成所要的液體制劑的固體制劑。在適合于經皮給藥的組合物中，載體任選包括滲透促進劑和/或合適的潤濕劑，任選與合適的任何性質的添加劑以小比例組合，這種添加劑對皮膚不會產生顯著的有害作用。所述添加劑可以方便地給藥于皮膚和/或對所需組合物的制備有幫助。這些組合物可以以各種方式給藥，例如作為經皮貼劑、作為斑貼(spoton)、作為軟膏劑。本發明化合物也可以通過吸入或吹入法給藥，采用本領域的經這種方式給藥中使用的方法和制劑。因此，總之本發明化合物可以以溶液、混懸劑或干燥粉末劑型向肺部給藥。任何為經口服或鼻吸入或吹入輸送溶液、混懸劑或干燥粉末而研制的系統都適用于本發明化合物的給藥。
為了增大式(I)化合物的溶解度，合適的成分例如環糊精可以包括在組合物中。合適的環糊精有α-、β-、γ-環糊精或其醚和混合醚，其中環糊精脫水葡萄糖單元中的一個或多個羥基被C1-6烷基，特別是甲基、乙基或異丙基取代，例如隨機甲基化的β-CD；被羥基C1-6烷基，特別是羥乙基、羥基-丙基或羥基丁基取代；被羧基C1-6烷基，特別是羧甲基和羧基-乙基取代；被C1-6烷基羰基，特別是乙酰基取代。作為配位體和/或增溶劑特別值得注意的有β-CD、隨機烷基化的β-CD、2，6-二甲基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥乙基-β-CD、2-羥丙基-β-CD、和(2-羧基甲氧基)丙基-β-CD，且特別是2-羥丙基-β-CD(2-HP-β-CD)。
術語混合醚指其中至少2個環糊精的羥基被不同的基團例如羥基-丙基和羥基-乙基醚化的環糊精衍生物。
平均摩爾取代度(M.S.)用作為每摩爾脫水葡萄糖中烷氧基單元的平均摩爾數的度量。平均取代度(D.S.)是指每個脫水葡萄糖單元中取代的羥基的平均數量。M.S.和D.S.值可以通過各種分析技術例如核磁共振(NMR)、質譜(MS)和紅外光譜(IR)進行測定。根據所用的技術，對一個給定的環糊精衍生物可能會獲得略有差別的值。優選地，通過質譜所測定，M.S.在0.125至10的范圍內且D.S.在0.125至3的范圍內。
其它用于口服或腸道給藥的合適組合物包括由固態分散體組成的顆粒，固態分散體包括式(I)化合物和一種或多種合適的藥學上可接受的水溶性聚合物。
下文中術語“固態分散體”的定義為一種包括至少兩種組分的固態(與液態或氣態相對)體系，包括式(I)化合物和水溶性聚合物，其中一種組分近乎均勻地分散于整個另一個或另一些組分(當包括另外的藥學上可接受的制劑試劑，通常為本領域已知的，例如增塑劑、防腐劑等時)中。當所述組分的分散是那種使得體系為化學和物理均一或整體均勻或由熱動力學中定義的單相構成時，這種固態分散體被稱為“固體溶液”。固體溶液優選為物理系統(physical systems)，因為其中的組分通常很容易地被所給藥的生物所生物利用。這個優點大概可以通過當與液體介質例如胃腸液接觸時所述固體溶液很容易形成液體溶液來進行解釋。容易溶解可以至少部分地歸功于溶解固體溶液中的組分所需的能量比溶解晶體或微晶固相中的組分所需的能量少的這個事實。
術語“固態分散體”也包括整體均一性比固體溶液小的分散體。這種分散體不是化學和物理上的整體均一的或者包括一個以上的相。例如，術語“固態分散體”也涉及含有域或小區域的體系，其中無定形、微晶或晶體的式(I)化合物，或無定形、微晶或晶體的水溶性聚合物或兩者近乎均衡地分散于另一包含水溶性聚合物或式(I)化合物的相中，或包含式(I)化合物和水溶性聚合物的固體溶液中。所述域是固態分散體中具有一些特殊物理特征的區域，其尺寸小，并均衡且隨機地分布于整個固態分散體中。
已有的制備固態分散體的各種技術包括熔融-擠出、噴霧-干燥和溶液-蒸發。
溶解-蒸發法包括以下步驟a)將式(I)化合物和水溶性聚合物溶解于合適的溶劑中，任選在高溫下進行；b)加熱a)步驟所得的溶液，任選在真空下進行，直到溶劑被蒸發。也可以把溶液倒在一個大表面上，以形成一個薄膜，并使溶劑由此蒸發。
在噴霧-干燥技術中，也可把兩種組分溶解于一種合適的溶劑中，然后將所得溶液從噴霧干燥器的噴嘴中噴出，然后在高溫下使溶劑從所得小液滴中蒸發。
優選的制備固態分散體的技術為熔融擠壓方法，包括以下步驟a)將式(I)化合物和合適的水溶性聚合物混合，b)任選將添加劑與所得混合物混合，c)加熱并混合所得混合物直到得到均一的熔融體，d)將所得熔融體從一個或多個噴嘴中擠出；和e)冷卻熔融體直到其凝固。
術語“熔融(melt)”和“熔化(melting)”應當廣義地理解。這些術語不僅指從固態轉變為液態，而且可以指轉變為玻璃態或橡膠態，且其中有可能混合物中的一種組分近乎均衡地嵌在另一組分中。在特定情況下，一種組分將熔融而另一中(些)組分將溶解于熔融體中，從而形成溶液，其在冷卻時可以形成具有有利溶解特性的固體溶液。
制備上述的固態分散體后，可任選對所得產品進行碾磨并過篩。
固態分散體產品可以被碾磨或研磨成具有小于600μm、優選小于400μm、最優選小于125μm粒徑的顆粒。
然后可以把如上制得的顆粒通過常規的技術配制成藥物劑型例如片劑和膠囊劑。
應當理解的是本領域技術人員能夠優化上述固態分散體制備技術的參數，例如最合適的溶劑、工作溫度、所使用的裝置種類、噴霧-干燥速率、熔融-擠壓機的吞吐速率。
顆粒中的水溶性聚合物是當在20℃以2％(W/V)濃度溶于水溶液中時具有1至5000mPa·S、更優選1至700mPa·S、最優選1至100mPa·S表觀粘度的聚合物。例如，合適的水溶性聚合物包括烷基纖維素、羥基烷基纖維素、羥基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素、羧基烷基纖維素的堿金屬鹽、羧基烷基烷基纖維素、羧基烷基纖維素酯、淀粉、果膠、殼多糖衍生物，二-、寡和多糖例如海藻糖、藻酸或其堿金屬鹽和銨鹽、角叉菜聚糖、半乳甘露聚糖、黃芪膠、瓊脂、阿拉伯樹膠、瓜爾樹膠和黃原樹膠、聚丙烯酸及其鹽、聚甲基丙烯酸及其鹽、異丁烯酸共聚物、聚乙烯醇、聚乙烯吡咯烷酮、聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯共聚物、聚乙烯醇與聚乙烯吡咯烷酮的組合物、聚烷撐氧、以及環氧乙烷和環氧丙烷共聚物。優選的水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素。
如WO 97/18839中所公開，在上述顆粒的制備中，一種或多種環糊精也可以用作為水溶性聚合物。所述環糊精包括本領域已知的藥學上可接受的未取代的和取代的環糊精，更具體地為α、β或γ環糊精或其藥學上可接受的衍生物。
可用于制備上述顆粒的取代環糊精包括美國專利3,459,731中描述的聚醚。進一步取代的環糊精有其中一個或多個環糊精羥基上的氫被C1-6烷基、羥基C1-6烷基、羧基C1-6烷基、或者C1-6烷氧基羧基C1-6烷基取代的醚或這些醚的混合物。特別地這種取代環糊精為其中一個或多個環糊精羥基上的氫被C1-3烷基、羥基C2-4烷基或羧基C1-2烷基取代或更特別地被甲基、乙基、羥乙基、羥丙基、羥丁基、羧甲基或羧乙基取代的醚。
特別有用的是β-環糊精醚，作為實例如M.Nogradi在未來的藥物(Drugs of the Future)，Vol 9，No.8，p.577-578(1984)中公開的二甲基-β-環糊精和聚醚如羥丙基β-環糊精和羥乙基β-環糊精。這種烷基醚可以是取代度約為0.125至3例如約0.3至2的甲醚。這種羥丙基環糊精可以例如由β-環糊精和環氧丙烷相互反應形成，并可以具有MS值約為0.125至10，例如約0.3至3。
另一種類型的取代環糊精為硫代丁基環糊精。
式(I)化合物相對于水溶性聚合物的比例可以在大范圍內變化。例如可以采用1/100至100/1的比例。有益的式(I)對環糊精的比例在約1/10至10/1的范圍內。更有益的比例在約1/5至5/1的范圍內。
更適合將式(I)化合物配制成納米微粒劑型，其在表面上吸附了足以使有效平均粒度維持在小于1000納米的量的表面改性劑。有用的表面改性劑被認為是能物理地粘附在式(I)化合物的表面但不會化學地鍵合在所述化合物上的。合適的表面改性劑可優選地選自已知的有機和無機藥用賦形劑。這種賦形劑包括各種聚合物、低分子量低聚體、天然產物和表面活性劑。優選的表面改性劑包括非離子和離子性表面活性劑。
又一有益的配制式(I)化合物的方式涉及一種藥物組合物，按照該方法，把式(I)化合物摻入于親水聚合物，并將該混合物作為覆膜涂布在許多小球上，從而獲得一種能夠方便生產且適用于制備口服藥物劑型的組合物。
所述小球包括中心的圓形或球形核、親水聚合物與式(I)化合物形成的覆膜以及任選一層密封涂層。
適合作為小球核的材料有很多種，只要所述的材料為藥學上可接受的且具有合適的尺寸和硬度。這種材料的實例有聚合物、無機物質、有機物質和糖類及其衍生物。
將上述藥用組合物配制成單位劑型以便于給藥和統一劑量是特別有益的。此處所用的單位劑型是指適合作為單位劑量的物理的分離單元，每個單元含有經過計算能夠產生預期治療效果的預定計量的與所需的制劑載體相結合的活性成分。這種單元劑型的實例有片劑(包括帶刻痕片劑和包衣片劑)、膠囊、丸劑、粉末袋、威化餅、栓劑、注射液或混懸劑等，及其分離的倍數包裝。
治療HIV感染的技術人員可以根據此處提供的測試結果確定有效日用量。通常認為有效日用量為從0.01mg/kg至50mg/kg體重，更優選從0.1mg/kg至10mg/kg體重。可以合適地將所需劑量以兩個、三個、四個或更多分劑量在一天內于合適的時間間隔給藥。所述分劑量可以被配制成單位劑型，例如每個單位劑型含有1至1000mg，特別是5至200mg活性成分。
給藥的確切劑量和頻率取決于所使用的具體式(I)化合物、治療的具體狀況、治療狀況的嚴重程度、具體患者的年齡、體重和整體身體狀況以及個體可能正在接受的其它藥物治療，這些都是本領域技術人員所熟知的。此外，顯然所述有效日用量可以根據治療客體的反應和/或根據對本發明化合物進行開藥的醫師的評估進行減少或增加。因此上述有效日用量僅僅是指導性的，而不是任何程度地限制本發明的范圍或應用。
本式(I)化合物可以單獨或聯合其它治療劑例如抗病毒藥、抗生素、免疫調節劑或用于治療病毒感染的疫苗。它們也可以單獨或者聯合其它預防藥物用于預防病毒感染。本化合物可以用于疫苗和持續保護個體免受病毒感染的方法中。本化合物可以以與疫苗中逆轉錄酶抑制劑的常規應用相同的方式，單獨地或者與本發明的其它化合物一起或與其它抗病毒藥一起應用于這種疫苗。因此，本化合物可以與常規用于疫苗的藥學上可接受的輔劑聯用，并給予預防有效劑量以持續保護個體免受HIV感染。
抗逆轉錄病毒化合物與式(I)化合物聯用也可以用作為藥物。因此，本發明也涉及一種含有(a)一種式(I)化合物，和(b)另一個抗逆轉錄病毒化合物的產品，作為一種復方制劑用于同時的、分開的或相繼的抗HIV治療的用途。不同的藥物可以與藥學上可接受的載體一起結合在單個的制劑中。所述其它抗逆轉錄病毒化合物可以是已知的抗逆轉錄病毒化合物例如舒拉明、噴他咪、胸腺噴、粟精胺、右旋糖酐(葡聚糖硫酸酯)、磷甲酸鈉(磷甲酸三鈉)；核苷逆轉錄酶抑制劑例如疊氮胸苷(3′-疊氮基-3′-脫氧胸腺嘧啶核苷，AZT)、地丹諾辛(2′，3′-二脫氧肌苷；ddI)、扎西他賓(脫氧胞苷，ddC)或拉米夫定(2′-3′-二脫氧-3′-thiacytidine，3TC)、斯塔夫定(2′，3′-二脫氫-3′-脫氧胸苷，d4T)、阿波卡韋等；非核苷逆轉錄酶抑制劑例如奈韋拉平(11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2′，3′-e][1，4]二氮雜-6-酮)、依非韋侖、地拉夫定、TMC-120、TMC-125等；膦酸酯逆轉錄酶抑制劑例如tenofovir等；TIBO(四氫-咪唑開[4，5，1-jk][1，4]-苯并二氮雜-2(1H)-酮和硫酮)類化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6(3-甲基-2-丁烯基)-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰氨)類化合物例如α-[(2-硝基苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；反-激活蛋白抑制劑例如TAT-抑制劑，如RO-5-3335，或REV抑制劑等。蛋白酶抑制劑例如印地那韋、利托那韋、沙奎那韋、lopinavir(ABT-378)、那非那韋、安潑那韋、TMC-126、BMS-232632、VX-175等；融合抑制劑例如T-20、T-1249等；CXCR4受體拮抗劑例如AMD-3100等；病毒整合酶抑制劑；類核苷酸逆轉錄酶抑制劑例如tenofovir等；核糖核苷酸還原酶抑制劑例如羥基脲等。
通過將本發明化合物與其它針對病毒生命周期中不同事件的抗病毒藥一起給藥，可以增強這些化合物的治療效果。如上所述的聯合治療在抑制HIV復制中發揮了協同作用，因為組合物的各組分作用于HIV復制的不同位點。與單療給藥的藥物相比，需要達到預期的治療或預防效果時，這種聯合使用可以減小給定的常規抗逆轉錄病毒藥的劑量。這種聯合應用可以減小或消除傳統單個抗逆轉錄病毒治療產生的副作用，而不會影響藥物的抗病毒活性。這種聯合使用減小了對單個藥物產生抵抗力的可能性，同時使伴隨的毒性降到最低。這些聯合使用還可以增大傳統藥物的效能，而不會增加伴隨的毒性。
本發明化合物也可以與免疫調節劑聯合給藥，這些調節劑例如左旋四咪唑、溴匹立明、抗人的α干擾素抗體、干擾素α、白介素2、蛋氨酸腦啡肽、二乙基二硫代氨基甲酸酯、腫瘤壞死因子、納曲酮等；抗生素例如噴他脒羥乙磺酸鹽等；膽堿能藥物例如他克林、雷斯替明、杜尼匹次、加蘭他敏等；NMDA通道阻斷劑，例如預防或對抗感染和與HIV感染相關的疾病或疾病癥狀如AIDS以及ARC例如癡呆的美金剛。一種式(I)化合物也可以與另一種式(I)化合物聯合。
雖然本發明聚焦于本化合物用于預防或治療HIV感染的用途，但本化合物也可以用作為其它病毒的抑制劑，取決于作用于其生命周期中必經事件中的類似反轉錄蛋白。
以下實施例將對本發明進行詳細說明。
實驗部分以下，“DMF”指N，N-二甲基甲酰胺，“DIPE”指二異丙醚，“THF”指四氫呋喃，“DMA”指N，N-二甲基乙酰胺，“DMSO”指二甲亞砜，“DME”指甲醚，“EtOAc ”指乙酸乙酯，“EDCI”指N′-(乙基亞氨代甲酰基)-N，N-二甲基-1，3-丙二胺。
A.中間體化合物的制備實施例A1a)中間體1的制備 在N2流中于-70℃下將nBuLi(0.012mol)滴加至THF(20ml)中的N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基亞氨代甲酰氨(methanimidamide)(0.0078mol)混合物中。將混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。然后滴加DMF(0.078mol)的THF(30ml)混合物。將混合物在-70℃下攪拌2小時，然后升溫至0℃，倒出至水中并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。產量1.8g中間體1。
b)中間體2的制備 在N2流中將THF(10ml)中的(氰基甲基)膦酸二乙酯(0.0037mol)混合物冷卻至5℃。分批加入叔丁醇鉀(0.0037mol)。將混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后在室溫下攪拌30分鐘。加入THF(10ml)中的中間體1(0.0024mol)混合物。在室溫下攪拌混合物1小時，然后倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。產量0.82g(100％)中間體2。
c)中間體3和中間體22的制備
將乙醇(150ml)中的中間體2(0.059mol)和ZnCl2(0.299mol)混合物攪拌回流24小時，然后倒出至K2CO3溶液(10％的水溶液)中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(9g)通過DIPE結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.8g(6％)中間體22。濃縮濾液并通過DIPE重結晶，得6g中間體3。
另外，中間體3也可以如下制得向159g 4-碘-2，6-二甲基-苯胺溶液中加入63.8g醋酸鈉。使反應混合物處在氮氣中，加入7g濕潤的鈀/炭(Pd/C 10％)和64.4ml丙烯腈。將反應混合物加熱至130℃并攪拌過夜。冷卻至室溫后，加入0.51升甲苯和0.5升N，N-二甲基乙酰氨。反應混合物通過Dicalite過濾，濾液用0.5升甲苯洗滌。將水(6升)加入混合物中攪拌30分鐘。分層。向水相中加入1升甲苯并攪拌混合物30分鐘。再次分層，收集分離出的有機層并蒸餾溶劑，得123g中間體3。
將中間體3轉化成其鹽酸鹽如下向630ml乙醇中的123g中間體3混合物中加入1.25升二異丙醚。使反應混合物處在氮氣氣氛下。將混合物加熱至60℃并攪拌30分鐘。加入120ml的6N鹽酸的2-丙醇溶液并攪拌混合物30分鐘。冷卻至室溫后，過濾反應混合物，用100ml 2-丙醇洗滌殘留物。所得殘留物于50℃下減壓干燥。產量103g(77％)中間體3的鹽酸鹽(1∶1)。
中間體3(E)制備如下x)中間體3a(E)的制備
在10ml干燥的乙腈中，溶解2.00g(10.0mol)4-溴-2，6-二甲基苯胺、1.07g(1.5eq)丙烯酰胺、224mg(0.1eq)Pd(OAc)2、609mg(0.2eq)三(2-甲苯基)膦和1.52g N，N-二乙基乙胺。用N2吹洗混合物20分鐘并在70℃下攪拌過夜。用150ml二氯甲烷稀釋混合物，用飽和NaHCO3水溶液洗滌，干燥(飽和NaCl，Na2SO4)并過濾。蒸餾溶劑，殘留物在二異丙基醚中攪拌，然后過濾。產量1.51g(79.5％)中間體3a(E)。
y)中間體3(E)的制備 中間體3(E)將POCl3(3ml)冷卻至0℃并加入500mg(2.63mmol)中間體3a(E)。30分鐘后，將冷卻浴移去，在20℃下攪拌混合物過夜。在劇烈攪拌下將混合物滴加至150ml二異丙醚中。過濾沉淀并用異丙醚洗滌。將殘留物加入100ml乙酸乙酯/100ml飽和NaHCO3水溶液中并攪拌。分離乙酸乙酯層，干燥(飽和NaCl，Na2SO4)并過濾。蒸餾溶劑。產量380mg(84％)中間體3(E)。
d)中間體4的制備 將H2SO4(30ml)中的4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.024mol)混合物在-5℃下攪拌。緩慢加入KNO3(0.024mol)。在-5℃下攪拌混合物30分鐘，倒出至H2O中并用乙酸乙酯萃取。用H2O洗滌有機層，分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(0.058g，95％)通過硅膠柱色譜(洗脫液環己烷/乙酸乙酯；70/30；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量4.1g中間體4。
實施例A1A中間體28的制備 將1-氯-吡咯烷-2，5-二酮(0.032mol)在60℃下加入CH3CN(50ml)內的4-氨基-3-甲基-苯甲酸乙酯[CAS 40800-65-5](0.029mol)混合物中。攪拌混合物并慢慢回流。加入K2CO310％。用CH2Cl2萃取混合物。蒸餾有機層。殘留物(6.6g)通過硅膠柱色譜(洗脫液環己烷/EtOAc 85/15；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量5.2g中間體28(84％)。
實施例A2將POCl3(90ml)中的4-[(1，4-二氫-4-氧代-2-嘧啶基)氨基]芐腈(0.12mol)混合物在氬氣中攪拌回流20分鐘。將反應混合物緩慢倒入750ml冰/水中，過濾分離出固體。將固體懸浮在500ml水中，通過加入20％NaOH溶液將懸浮液的pH調至中性。再次用CH2Cl2萃取分離出固體，懸浮在200ml 2-丙酮中，并加入1000ml CH2Cl2。加熱混合物直至所有固體溶解。冷卻至室溫后，分離出水層，將有機層干燥。在通過過濾除去干燥劑的過程中，在濾液中形成白色固體。在冷凍箱中進一步冷卻濾液，然后過濾，得21.38g(77.2％)[4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]芐腈(中間體5)。
實施例A3a)中間體6的制備 在N2流中于-70℃將nBuLi(0.024mol)滴加入THF(50ml)內的N’-(4-溴-2，6-二甲基苯基)-N，N-二甲基亞氨基甲酰氨(0.0157mol)混合物中。將混合物在-30℃下攪拌30分鐘，然后冷卻至-70℃。添加THF(50ml)內的2-甲基丙醛(0.055mol)溶液。將混合物在-70℃下攪拌2小時，然后升溫至0℃，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(6.7g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/5/0.5；15-40μm)純化。收集兩個餾分，并蒸餾溶劑。餾分1產量1.5g中間體6(38％)。
b)中間體7的制備 在室溫下將三[2-(2-甲氧基乙氧基)乙基]氨(0.0193mol)加入CH2Cl2(20ml)內的中間體6(0.0048mol)溶液中。分批加入KMnO4(0.0193mol)。在室溫攪拌混合物過夜，然后通過硅藻土過濾并用CH2Cl2洗滌。用K2CO310％洗滌有機層，分離，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。產量1.2g(100％)中間體7。
c)中間體8的制備 將乙醇(20ml)中的中間體7(0.0043mol)和ZnCl2(0.017mol)混合物攪拌回流過夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。產量0.94g(82％)中間體8。
d-1)中間體9的制備 將中間體8(0.0049mol)和中間體5(0.0025mol)的混合物在150℃下攪拌2小時，并用K2CO310％/CH2Cl2/CH3OH提取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(1.3g)用DIPE結晶。過濾出沉淀并干燥。母液層通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH98.5/1.5；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.21g中間體9。
d-2)中間體29的制備 將3N HCl(10ml)中的中間體28(0.023mol)和中間體5(按照A2制得)(0.025mol)混合物在105℃下攪拌，然后升至室溫并過濾。用DIPE洗滌沉淀并干燥。產量8.4g中間體29(96％)d-3)中間體30的制備 將1-甲基-吡咯烷-2-酮(40ml)中的4-氨基-3-氯苯甲酸乙酯[CAS82765-44-4](0.02mol)和中間體5(按照A2制得)(0.0243mol)混合物在180℃下攪拌2小時，然后倒出至H2O中并用EtOAc(80ml)萃取三次。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(10g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2100；15-30μm)純化。收集兩個餾分，并蒸餾溶劑。產量1.7g餾分1和1g餾分2。餾分2用乙醚提取。過濾沉淀并干燥。產量0.95g中間體30(12％)。
e-1)中間體17的制備 在N2流中將NaBH4(0.0001mol)于5℃分批加入乙醇(7ml)內的中間體9(0.0001mol)混合物中。在5℃下攪拌混合物1小時，倒出至冰中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。用DIPE結晶殘留物(0.1g)。過濾沉淀并干燥。得到0.044g中間體17。
e-2)中間體32的制備 在N2流中將BuLi 1.6M(0.009mol)在-78℃下加入THF(25ml)內的 (中間體31)(按照A4a制得)(0.0029mol)的混合物中。在-78℃下攪拌混合物10分鐘，然后升至室溫并攪拌3小時。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(1.28g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)純化。收集三個餾分并蒸餾溶劑。產量0.189g餾分1，0.14g餾分2和0.5g餾分3(48％)。餾分3通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 80/20；10μm)純化。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸餾溶劑。產量0.25g F1(24％)和0.1g F2。用乙醚結晶F1。過濾沉淀并干燥。產量0.21g中間體32(20％)。
e-3)中間體34的制備 將甲基碘化鎂溶液(1.0M的乙醚溶液)(0.6ml)加入THF(3ml)內的 中間體33(按照A5.a制得)(0.0006mol)溶液中。通過硅藻土過濾混合物。加入H2O。用EtOAc萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.05g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 96/4；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.015g中間體34(7.2％)。
實施例A4
a)中間體10的制備 在N2流中將1，4-二氧六環(2.5ml)中的3，5-二甲基-4-羥基苯甲酸乙酯(0.0025mol)混合物于室溫攪拌。加入氫化鈉(0.0033mol)。將混合物攪拌2分鐘。加入中間體5(0.0028mol)。攪拌混合物10分鐘。加入1-甲基-2-吡咯烷酮(2.5ml)。在150℃下攪拌混合物12小時，倒出至H2O中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(1.7g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH92/8；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.7g中間體10(70％)。
b-1)中間體11的制備 在N2流中將THF(5ml)中的中間體10(0.0005mol)溶液在0℃下滴加至THF(5ml)中的LiAlH4(0.001mol)的混懸液中。在0℃下攪拌混合物1小時并倒出至H2O(0.5ml)中。加入CH2Cl2。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2100至CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。用乙醚結晶殘留物(0.1g)。過濾沉淀并干燥。產量0.043g中間體11(24％)。
b-2)中間體37的制備
在N2流中將LiAlH4(0.0196mol，0.75g)在5℃下分批加入THF(100ml)內的中間體29(按照A3d-2制得)(0.0098mol)的混合物中。將混合物在室溫攪拌過夜。倒出至EtOAc中，然后至H2O中并通過硅藻土過濾。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。產量3.4g。該餾分通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH97/3/0.1；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。該餾分用DIPE/CH3CN結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.03g中間體37。
c)中間體12的制備 將CH2Cl2(50ml)中的中間體11(0.0043mol)混合物在0℃進行攪拌。滴加SOCl2(0.0206mol)。將混合物倒出至冰水/K2CO3中。在室溫攪拌混合物5分鐘。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。產量1.5g中間體12(98％)。
d)中間體55的制備 將瓊斯試劑(0.0084mol)加入丙酮(50ml)內的中間體19(見表1)(按照A4b-1制得)(0.0028mol)混合物中。將混合物在室溫攪拌2小時，然后倒出至H2O中并用NaHCO3堿化。過濾沉淀并干燥。產量1.39g。殘留物(0.1g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 85/15/1然后CH3OH 100)純化。純餾分用異丙醇/DIPE結晶。產量0.071g中間體55。
實施例A5a)中間體13的制備 將CH2Cl2(100ml)中的中間體19(見表1)(按照A4.b-1制得)(0.0037mol)和MnO2(0.0185mol)的混合物在室溫攪拌過夜，然后通過硅藻土過濾。蒸餾濾液。產量1.3g中間體13。
b)中間體21的制備 將EtOH(10ml)中的中間體13(按照A5.a制得)(0.0029mol)和H2N-NH2·H2O(0.0058mol)混合物在室溫攪拌過夜，蒸餾溶劑直至蒸干。產量0.53g中間體21。
實施例A6中間體14的制備
將肼(0.0077mol)加入EtOH(10ml)內的 (按照A3.d-1制得)(0.0005mol)的混合物中。攪拌混合物并回流過夜。加入肼(0.028mol)。攪拌混合物并回流過夜。產量0.28g中間體14。
實施例A7a)中間體23的制備 將3N HCl(60ml)和iPrOH(15ml)中的中間體35 (按照A3.d-1制得)(0.0056mol)混合物攪拌回流過夜。過濾沉淀，用H2O洗滌，用DIPE提取并干燥。產量2.3g中間體23(100％)。
b)中間體56的制備 將3N HCl(26ml)和iPrOH(4ml)中的中間體10(按照A4.a制得)(0.0012mol)混合物攪拌回流12小時。蒸餾溶劑直至蒸干。用(CH3)2CO提取殘留物。蒸餾溶劑。用乙醚提取殘留物。過濾沉淀并干燥。產量0.4g(78.5％)。在60℃下攪拌該餾分20分鐘。產量0.19g。該餾分用H2O/2-丙酮結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.12g中間體56(26％)。
實施例A8a)中間體24的制備 將THF(5ml)中的中間體31(按照A4.a制得)(0.0005mol)和(三苯基正磷亞基(phosphoranylidene))醋酸乙酯[CAS 1099-45-2](0.0006mol)混合物在80℃下攪拌48小時，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(0.4g)用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.08g(33％)。該部分用DIPE/CH3CN結晶。將沉淀過濾并干燥。產量中間體24(33％)。
b)中間體25的制備 在室溫經30分鐘加入哌啶(0.0011mol)。加入中間體31(按照A4.a制得)(0.0005mol)。將混合物在室溫攪拌1小時，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。將沉淀過濾并干燥。殘留物(0.2g)用CH3CN/DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.048中間體25(19％)(mp.222℃)。
實施例A9中間體26的制備 將甲醇(30ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0011mol)和Pd/C(0.2g)在1巴的壓力下于室溫氫化2小時，然后通過硅藻土過濾。用CH3OH洗滌硅藻土。蒸餾濾液直至蒸干。殘留物(0.3g)用2-丙酮/CH3OH/乙醚結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.07g餾分1。餾分1通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99.5/0.5；5μm)純化。收集三個餾分9F1、F2、F3)并蒸餾溶劑。產量0.0516gF1，0.1g F2和0.15g F3。用乙醚提取F1。將沉淀過濾并干燥。產量0.028g中間體26(8％)(mp.272℃)。
實施例A10中間體27的制備 將CH3CN(10ml)中的 (按照A4.c制得)(0.0005mol)和三苯基膦(0.0005mol)的混合物攪拌回流一個周末的時間。將溶劑蒸餾直至蒸干。用乙醚提取殘留物。將沉淀過濾并干燥。產量0.34g中間體27(94％)。
實施例A11
中間體58的制備 將4-溴-2，6-二甲基苯胺(0.013mol)和中間體5(0.013mol)的混合物在150℃下攪拌1小時。將混合物倒入10％K2CO3的水溶液中并用CH2Cl2/MeOH(95/5)萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物用二異丙醚結晶。將沉淀過濾并干燥。產量2.3g(45％)。母液層通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH-NH4OH98.5/1.5；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.90g(17％)。中間體5的總產率為3.2g(62％)。
類似地制得中間體59。
中間體59表1和2列出了參與本發明化合物制備的中間體。
表1
表2
B.最終化合物的制備。
實施例B1化合物1的制備
將中間體3(0.034mol)和中間體5(0.0174mol)的混合物在150℃下攪拌1小時并用K2CO310％/CH2Cl2/CH3OH提取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(10g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/乙酸乙酯 80/20；15-40μm)純化。餾分1用iPrOH結晶。過濾沉淀并干燥。產量1.3g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)(化合物1)(20％)。
實施例B1A化合物1也可以如下制備
在氮氣中在1.8升乙腈中配制的93.9g(0.45mol)中間體3的鹽酸鹽(按照實施例A1c制得)與109g(0.4725mol)中間體5的混合物。攪拌混合物并回流69小時，然后使其冷卻至55℃。將混合物過濾殘留物用200乙腈洗滌，然后在50℃下減壓干燥過夜。將144.6g(0.3666mol)所得固體置于1升K2CO310％水溶液中。室溫攪拌混合物，然后過濾。所得殘留物用水洗滌2次，然后在50℃下減壓干燥。將殘留物置于6.55升異丙醇中，回流混合物，然后攪拌過夜，室溫過濾。在50℃下減壓干燥殘留物。產量113.2g(6 8.6％)4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)(化合物1)。
實施例B1B另外，化合物1也可以如下制備a)將CH3CN(7ml)中的按照實施例A11制得的中間體58(0.00021mol)、丙烯腈(CH2＝CH-CN)(0.00213mol)、Pd(OAc)2(0.000043mol)、N，N-二乙基乙胺(0.000043mol)和三(2-甲苯基)膦(0.00021mol)混合物在密封的容器中于150℃下攪拌過夜。加入H2O。將混合物用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(0.15g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/乙酸乙酯80/20；15-40μm)純化。收集餾分1并蒸餾溶劑，得0.045g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E/Z＝80/20)。固體用乙醚結晶。產量0.035g 4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)(化合物1)(55％)。
b)在氮氣中將4.41g(10mmol)中間體59和15ml N，N-二甲基乙酰氨置于100ml燒瓶中。向混合物中加入0.98g醋酸鈉(12mmol)、107mg(0.1mmol Pd)10％Pd/C(濕潤的)和1ml(15mmol)丙烯腈。在140℃下攪拌混合物，通過液相色譜層析跟蹤反應的進程。反應得到4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E/Z＝80/20)，其可以被轉化成以上實施例B1Ba所描述的4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]芐腈(E)。
實施例B2
a)化合物2的制備 將DME(3ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0002mol)、2-苯并呋喃基硼酸(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)的混合物在密封的試管中攪拌回流3小時，加入H2O。用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(0.126g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.011g化合物2(10％)。
b)化合物3的制備 將二氧六環(5ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0002mol)、三丁基-2-呋喃基錫烷(0.0005mol)和Pd(PPh3)4(0.00001mol)的混合物在80℃下攪拌。蒸餾溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。殘留物(0.025g)用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.021g化合物3(22％)。
c)化合物104的制備
將甲苯(100ml)和乙醇/水(5比10ml)中的 (按照A3.d制得)(0.005mol)、 [CAS73183-34-3](0.0055mol)、Pd(PPh3)4(0.29g)和K2CO3(2.8g)的混合物攪拌回流一個周末的時間。加入5-溴-呋喃-2-甲醛(0.0055mol)和K2CO3(1.4g，0.01mol)。將混合物攪拌回流過夜。將該混合物(2.25g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0至99/1；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.135g化合物104(6％)。
實施例B3a)化合物4的制備 將DMF(5ml)中的中間體15(見表1)(按照A4.c制得)(0.0005mol)和NaCN(0.0011mol)在80℃下攪拌過夜，倒出至H2O中并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.15g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1；10μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。殘留物(0.024g)用hypersil柱色譜(洗脫液乙腈/H2O 52/48；8μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.02g化合物4(10％)。
實施例B4a)化合物5的制備
將 (按照A3.d制得)(0.0006mol)和硫代嗎啉(0.5g)的混合物在120℃下攪拌48小時，用CH2Cl2提取并蒸餾溶劑。殘留物(0.44g)通過kromasyl柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH99/1；10μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.06g(20％)。用乙醚/2-丙酮結晶該餾分。將沉淀過濾并干燥。產量0.035g化合物5。
b)化合物6的制備 將CH3CN(適量)中的中間體15(見表1)(按照A4.c制得)(0.000137mol)、N，N，N’-三甲基-1，2-乙二胺(2當量，0.000275mol)和K2CO3(2當量，0.000275mol)的混合物在80℃下攪拌12小時。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。蒸餾萃取液。殘留物通過色譜純化。收集產物餾分并蒸餾溶劑。產量0.006g化合物6(20％)。
c)化合物7的制備 將3-羥基-丙基腈(2ml)中的中間體15(見表1)(按照A4.c制得)(0.0005mol)混合物攪拌過夜。倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 99/1/0.1；15-40μm)純化。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸餾溶劑。產量0.034g F1和0.514g F2。將F2用HCl 3N洗滌并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.039g化合物7(18％)。
d)化合物105的制備 將EtOH(15ml)中的中間體50(按照A4c制得)(0.001mol)、KCN(0.0011mol)和KI(0.00005mol)的混合物攪拌回流4小時。將溶劑蒸餾直至蒸干。用CH2Cl2/H2O提取殘留物。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.31g)通過kromasil柱色譜(洗脫液環己烷/EtOAc 70/30；10μm)純化。收集三個餾分并蒸餾溶劑。產量0.044g餾分1、0.11g餾分2和0.055g餾分3。餾分3用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.046g化合物105(12％)(mp.140℃)。
實施例B5
a)化合物8的制備 將EtOH(7ml)中的中間體9(0.0001mol)和羥胺(0.0002mol)的混合物在室溫攪拌3小時，倒出至10％K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。用DIPE/CH3CN殘留物(0.1g)結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.026g化合物8。
b)化合物9的制備 將EtOH(10ml)中的中間體9(0.0002mol)和O-甲基羥胺(0.003mol)的混合物在室溫攪拌過夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(0.13g)通過kromasil柱色譜(洗脫液環己烷/iPrOH/NH4OH；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。殘留物(0.06g)用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.036g化合物9(34％)。
實施例B6a)化合物1和10的制備 化合物1＝(E)；化合物10＝(Z)在氮氣流中將THF(7ml)中的氯化(氰基甲基)三苯基鏻(0.0022mol)和叔丁醇鉀(0.0022mol)的混合物在5℃下攪拌30分鐘，然后在5℃攪拌30分鐘。添加THF(7ml)中的中間體13(0.0015mol)混合物。在黑暗處攪拌混合物8小時，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(1.4g)通過硅膠柱色譜(洗脫液甲苯/iPrOH/NH4OH 96/4/0.1；15-40μm)純化。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸餾溶劑。產量0.165gF1(E/Z＝32/68)(30％)和0.225g F2(E/Z＝90/10)(41％)。將F2用CH3CN/乙醚結晶。產量0.036g化合物1(7％)。將F1通過kromasyl柱色譜(洗脫液甲苯/iPrOH/98/2；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.029g化合物10(5％)。
b)化合物11(Z)和化合物103(E)的制備 在N2流中將叔丁醇鉀(0.0196mol)于5℃分批加入THF(25ml)內的(1-氰基乙基)鏻酸二乙酯(0.0196mol)混合物中。在5℃下攪拌混合物30分鐘，然后在室溫攪拌30分鐘。添加THF(25ml)中的中間體13(0.0130mol)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(5.8g)通過硅膠柱色譜(洗脫液甲苯/iPrOH/NH4OH92/8/0.5；15-40μm)純化。收集四個餾分(F1，F2，F3，F4)并蒸餾溶劑。產量0.21g F1(混合物Z/E＝90/10)，0.836g F2(混合物Z/E＝57/43)，0.9g F3和0.87g F4。將F3用DIPE/iPrOH結晶得0.7g化合物11(14％)。將F4用DIPE/iPrOH結晶得0.67g化合物103(13％)。
c)化合物12和13的制備
化合物12＝(E)化合物13＝(Z)在N2流中將叔丁醇鉀(0.0008mol)于5℃分批加入THF(20ml)內的(氰基甲基)鏻酸二乙酯(0.0005mol)的混合物中。將混合物在室溫攪拌30分鐘。滴加THF(4ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0005mol)溶液。將混合物在室溫攪拌4小時，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。產量0.3g。該部分通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.21g。該餾分通過kromasil柱色譜(洗脫液環己烷/乙酸乙酯50/50；10μm)純化。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸餾溶劑。產量0.04g F1和0.047g F2。將F1于70℃干燥2小時。產量0.038g化合物13(18％)。將F2于70℃干燥2小時。產量0.041g化合物12(20％)。
d)化合物14的制備
在N2流中將叔丁醇鉀(0.0013mol)于5℃加入THF(10ml)內的(氰基甲基)鏻酸二乙酯(0.0013mol)混合物中。于5℃攪拌混合物30分鐘。添加THF(10ml)中的 (按照A3.d-1制得)(0.0009mol)混合物。將混合物在室溫攪拌4小時，倒出至H2O中并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.17g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2100至CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)純化。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸餾溶劑。產量0.054g F1和0.05g F2。將F1用DIPE/CH3CN結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.046g化合物14(12％)。
e)化合物15的制備 將4-氟苯乙腈(1.2當量，0.000175ml)加入CH3OH(1ml)內的中間體13(0.000146mol)混合物中。在室溫下加入NaOCH3/CH3OH(1.2當量，0.000175mol)。將混合物在60℃下攪拌2小時，然后倒出至冰水中并用CH2Cl2萃取。蒸餾溶劑。將殘留物通過色譜純化。收集產物餾分并蒸餾溶劑。產量0.009g化合物15(13.42％)。
f)化合物106的制備
將乙醇(5ml)中的中間體13(按照A5.a制得)(0.0005mol)與哌啶(0.0005mol)的混合物在室溫攪拌30分鐘。加入4，4-二甲基-3-氧代-戊腈(0.0011mol)。室溫攪拌混合物過夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.3g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。用DIPE結晶殘留物(0.2g)。將沉淀過濾并干燥。產量0.141g化合物106(54％)(mp.193℃)。
實施例B7化合物16的制備 在室溫攪拌二氧六環(10ml)中的中間體14(0.00005mol)和硫代碳酰二氯(carbonothioic dichloride)(0.001mol)混合物，加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。該部分通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 90/10/0.1；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.027g化合物16(95.6％)。
實施例B8化合物17的制備
將EtOH(10ml)中的NaOCH3(0.001mol)和2-(二甲氨基)-N-羥基-亞胺代乙酰氨(ethanimidamide)(0.001mol)的混合物室溫攪拌30分鐘。加入 中(按照A3.d-1制得)(0.0005mol)。將混合物攪拌回流過夜。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 95/5/0.1；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.07g化合物17(31％)。
實施例B9化合物18的制備 在N2流中將nBuLi(0.0038mol)于-70℃滴加至THF(5ml)內的iPr2NH(0.0038mol)的混合物中。將混合物升溫至-20℃，攪拌30分鐘并再次冷卻至-70℃。滴加THF(6ml)內的CH3CN(0.0038mol)溶液。添加THF(1ml)中的中間體13(0.0009mol)混合物。將混合物攪拌2小時，倒出至-30℃的冰中并用乙酸乙酯萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.433g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；35-70μm)純化。收集兩個餾分并蒸餾溶劑。產量0.056g F1和0.23g F2(78％)。用DIPE/CH3CN結晶F1。將沉淀過濾并干燥。產量0.036g化合物18。
實施例B9Aa)化合物107的制備 在N2流中將nBuLi[1.6](0.0026mol)于-70℃滴加至THF(10ml)內的中間體13(按照A5.a制得)(0.0008mol)的混合物中。將混合物在-70℃下攪拌30分鐘。滴加THF(10ml)中的氯化(氯甲基)三苯基鏻(0.0026mol)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜，倒出至H2O中并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(0.7g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。殘留物(0.155g)用C18柱色譜(洗脫液CH3CN/NH4Ac 0.5％60/40)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。用DIPE結晶殘留物(0.051)。將沉淀過濾并干燥。產量0.029g化合物107(9％)(mp.250℃)。
b)化合物108和109的制備 化合物108 化合物109
在N2流中將nBuLi[1.6](0.00261mol)于-70℃滴加至THF(10ml)內的氯化(氯甲基)三苯基鏻(0.00261mol)的混合物中。將混合物攪拌30分鐘。滴加THF(5ml)中的中間體31(按照A4.a制得)(0.00087mol)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜，然后倒出至H2O中并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾并蒸餾溶劑。殘留物(1.1g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH98/2/0.1；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。殘留物(0.3g)用hypersil C18柱色譜(洗脫液CH3OH/NH4Ac 0.5％70/30)純化。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸餾溶劑。產量0.097g F1和0.085g F2。將F1用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.045g化合物108(14％)(mp.165℃)。將F2用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.049g化合物109(15％)(mp.200℃)。
c)化合物110的制備 將nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)在-70℃滴加至THF(6ml)內的1，1，1，3，3，3-六甲基二甲硅氮烷(HN(TMS)2)(0.0017mol)的混合物中。將混合物于-70℃下攪拌30分鐘。加入氰基氟甲烷(Cyanofluoromethyl)(0.0017mol)。將混合物攪拌30分鐘。加入氯磷酸(Phosphorochloridic acid)二乙酯(0.0017mol)。將混合物在-70℃下攪拌15分鐘。滴加nBuLi[1.6](1.1ml，0.0017mol)。將混合物攪拌30分鐘。添加THF(4ml)中的中間體31(按照A4.a制得)(0.0008mol)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.5g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/EtOAc 95/5；15-40μm)純化。收集四個餾分(F1，F2，F3，F4)并蒸餾溶劑。產量0.026g化合物110(8％)(mp.254℃)。
d)化合物111的制備 將NH3水(500μl)中的(CuCl)2(0.00015mol)溶液加入DMSO(1ml)內的中間體21(按照A5.b制得)(0.0014mol)混合物中。在0℃添加DMSO(1.5ml)中的CBr4(0.0044mol)溶液。將混合物在室溫攪拌過夜，倒出至冰中并過濾。用CH2Cl2洗滌有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(2.73g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0至99/1；15-40μm)純化。收集二個餾分并蒸餾溶劑。產量0.007gF1和0.11g F2。將F2用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.075g化合物111(mp.223℃)。
實施例B9Ba)化合物112的制備。
攪拌CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的中間體23(0.0005mol)、1-羥基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)的混合物。加入NH(CH3)2·HCl(0.0006mol)和Et3N(0.0005mol)的溶液。將混合物在室溫攪拌12小時。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0至90/10；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.124g(58％)。該餾分通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.045g化合物112(21％)(mp.＞264℃)。
b)化合物113的制備。
攪拌CH2Cl2(10ml)中的中間體57(按照A7.b制得)(0.0002mol)、1-羥基苯并三唑(0.0003mol)和EDCI(0.0003mol)的混合物。加入N-甲基-1-丁胺[CAS 110-68-9](0.0002mol)。將混合物在室溫攪拌12小時。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。產量0.149g。該部分通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0至90/10；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.065g。用DIPE提取該餾分。將沉淀過濾并干燥。產量0.035g化合物113(30％)(mp.212℃)。
c)化合物114的制備。
攪拌CH2Cl2(10ml)和THF(2ml)中的中間體23(按照A7.a制得)(0.0005mol)、1-羥基苯并三唑(0.0007mol)和EDCI(0.0007mol)的混合物。加入3-(甲氨基)丙腈(0.0006mol)。將混合物在室溫攪拌12小時。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH100/0至90/10；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.068g。該餾分用DIPE結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.032g化合物114(14％)(mp.168℃)。
d)化合物115的制備。
在室溫攪拌THF(5ml)和Et3N(0.054ml)中的 (0.000195mol)和二甲胺(2當量，0.000390mol)的混合物。加入EDCI(2當量，0.000390mol)和1-羥基-苯并三唑(2當量，0.000390mol)。將混合物在室溫攪拌12小時并吸收至H2O中。分離有機層，干燥，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物用柱色譜分離純化。產量0.026g化合物115(17.92％)。
實施例B9C化合物116的制備。
將乙醇(1ml)和CH2Cl2(2ml)中的中間體13(按照A5.a制得)(0.000291mol)和異煙酰肼(2.5當量，0.000728mol)混合物攪拌回流12小時。蒸餾溶劑直至蒸干。殘留物通過色譜純化。產量0.033g化合物116(24.50％)。
實施例B9Da)化合物117的制備 在N2流中將氰基硼氫化鈉(0.0024mol)于室溫加入甲醛(0.5ml)和CH3CN(20ml)內的中間體26(按照A9制得)(0.0008mol)的溶液中。加入醋酸(0.5ml)。將混合物在室溫攪拌2小時。倒出至H2O/10％K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.3g)通過hypersol柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH97/3；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.08g(28％)。該餾分用2-丙酮/乙醚結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.012g化合物117(5％)(mp.132℃)。
b)化合物118的制備 將醋酸(10ml)中的 (按照A9制得)(0.0015mol)和四氫-2，5-二甲氧基呋喃(0.0077mol)混合物攪拌回流1小時，然后倒出至冰水和K2CO3中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(1g)通過硅膠柱色譜(洗脫液環己烷/EtOAc 95/5；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.23g。該餾分用DIPE/乙醚結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.075g。該部分用DIPE/乙醚結晶。將沉淀過濾并干燥。產量0.027g化合物118(5％)。
實施例B9Ea)化合物119的制備
將三丁基膦(0.0015mol)加入THF(8ml)內的丁-2-烯二腈(0.0015mol)的混合物中。將混合物攪拌回流2小時。加入 (按照A5.a制得)(0.0005mol)。將混合物攪拌回流過夜。加入H2O。用CH2Cl2萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.618g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2100；10μm)純化。收集兩個餾分并蒸餾溶劑。產量0.03g化合物119(13％)。
b)化合物120的制備 將中間體13(按照A5.a制得)(0.002mol)加入乙醇內(10ml)的丙二腈(0.004mol)和哌啶(0.004mol)混合物中。將混合物在室溫攪拌5分鐘。蒸餾溶劑。殘留物用CH2Cl2提取并通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.6g化合物120。
實施例B9F
化合物122的制備 在N2流中將nBuLi[1.6M](0.0016mol)于-78℃滴加至THF(10ml)內的中間體27(按照A10制得)(0.0004mol)的混合物中。將混合物在-78℃下攪拌1小時，然后升溫至室溫，攪拌30分鐘后冷卻至-78℃。添加THF(10ml)中的2-吡啶甲醛(0.0004mol)溶液。將混合物在室溫攪拌2小時，倒出至冰中并用EtOAc萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.32g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；10μm)純化。收集兩個餾分并蒸餾溶劑。產量0.021g化合物122(10.4％)(mp.120℃)。
實施例B10化合物20的制備 在N2流中將NaBH4(0.0015mol)于5℃分批加入CH3OH(15ml)內的化合物19(見表3)(按照B1制得)(0.0014mol)的混合物中。將混合物在5℃下攪拌1小時，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.15g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。用DIPE結晶殘留物(0.068g，12％)。將沉淀過濾并干燥。
產量0.032g化合物20。
實施例B11化合物21的制備 將DME(3ml)中的化合物2(見表3)(0.0002mol)、3-噻吩硼酸(0.0005mol)、Pd(PPh3)4(0.00002mol)和Na2CO3(0.0007mol)混合物在密封的試管中攪拌回流3小時。加入H2O。用乙酸乙酯萃取混合物。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；15-40μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.04g化合物21(40％)。
實施例B12化合物23的制備 將CH3OH(10ml)中的化合物22(見表3)(按照B4.a制得)(0.0002mol)和雷內鎳(0.1g)混合物在2巴H2壓力下室溫攪拌15分鐘。然后通過硅藻土過濾。用CH3OH洗滌硅藻土。蒸餾濾液。產量0.48g。該部分通過kromasyl柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；15-40μm)純化。收集兩個餾分(F1，F2)并蒸餾溶劑。產量0.13g F1和0.13g F2。用乙醚結晶F2。將沉淀過濾并干燥。產量0.09g化合物23(20％)。
實施例B13
化合物24的制備 將CH3OH(10ml)中的化合物1(0.0004mol)和Pd/C(0.07g)混合物在3巴H2壓力下室溫氫化5小時。然后通過硅藻土過濾。用CH2Cl2洗滌。蒸餾溶劑直至蒸干。用DIPE結晶殘留物。將沉淀過濾并干燥。殘留物(0.7g)通過kromasyl柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 100/0至99/1；5μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。用DIPE結晶殘留物(0.06g)。將沉淀過濾并干燥。產量0.04g化合物24(27％)。
實施例B14化合物26的制備 將60％NaH(0.0004)加入到THF(30ml)內的化合物5(見表4)(按照B6.c制得)(0.0004mol)混合物中。將混合物室溫攪拌1小時。添加THF中的ICH3(0.0004mol)溶液(30ml)，在60℃下攪拌混合物2小時，然后冷卻，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.12g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.049g化合物26(32％)。
實施例B15a)化合物123的制備
在N2流中將瓊斯試劑(0.0056mol)于5℃加入到2-丙酮(20ml)內的化合物18(按照B9制得)(0.0029mol)混合物中。將混合物在5℃下攪拌2小時，然后倒出至H2O中，用NaHCO3堿化并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(1.5g)通過硅膠柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH/NH4OH 98/2/0.1；15-40μm)純化。收集兩個(F1，F2)餾分并蒸餾溶劑。產量0.122g F1(11％)和0.19g F2(17％)。將F2用DIPE結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.034g化合物123(mp.150℃)。
b)化合物124的制備 將POCl3(1.5ml)中的化合物123(0.0005mol)混合物在80℃下攪拌24小時，倒出至冰和10％K2CO3中并用CH2Cl2/CH3OH萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.14g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 99/1；10μm)純化。收集純餾分并蒸餾溶劑。產量0.026g化合物124。
實施例B16a)化合物125的制備
將5N NaOH(2ml)于50℃滴加到乙醇(10ml)內的化合物104(見表3)(按照B2.c制得)(0.0003mol)和NH2OH·HCl(0.0004mol)的混合物中。將混合物在50℃下攪拌2小時，蒸餾出三分之二的混合物。將混合物倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。用10％K2CO3洗滌有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。產量0.21g化合物125。
b)化合物126的制備 將1，1’-羰二咪唑(0.0012mol)加入到THF(20ml)內的化合物125(0.0003mol)的混合物中。將混合物攪拌回流過夜，倒出至H2O中并用CH2Cl2萃取。分離有機層，干燥(MgSO4)，過濾，并蒸餾溶劑。殘留物(0.17g)通過kromasil柱色譜(洗脫液CH2Cl2/CH3OH 98/2；10μm)純化。收集兩個餾分并蒸餾溶劑。產量0.035g F1和0.05g F2。將兩個組分混合用乙醚結晶。過濾沉淀并干燥。產量0.05g化合物126(38％)(mp.＞260℃)。
實施例B17化合物253的制備
a)在氮氣中將2.53ml乙腈、0.056g(0.253mmol)Pd(OAc)2和0.154g(0.506mmol)三(2-甲苯基)膦置于100ml的燒瓶中，將混合物攪拌10分鐘。向混合物中加入1g(2.53mmol)中間體58、0.51ml(3.8mmol)N，N-二乙基乙胺和0.36g(5.06mmol)丙烯酰胺。將混合物加熱回流(80℃)5天，得到28％的化合物253。
b)在N2中向100ml的燒瓶中加入0.8g(4.33mmol；1當量)中間體3a(E)、1g(4.33mmol；1當量)中間體5和16ml 2-丙醇。向該混合物中加入0.72ml 6N HCl的2-丙醇溶液。將混合物在回流下攪拌72小時，然后冷卻，得到化合物253的鹽酸鹽，即化合物254。
可以按照本領域已知的方法把化合物254轉化成游離堿(參見實施例B1A)。
可以按照以上實施例A1c)y)描述的方法把化合物253轉化成化合物1。
以下表3，4和5中列出了按照上述實施例之一(實施例號)制得的式(I)化合物。
表3






*(MH+)表示質子化化合物的質量；其通過裝有四極分析器和電噴霧探針的微質譜儀進行測定。
表4


*(MH+)表示質子化化合物的質量；其通過裝有四極分析器和電噴霧探針的微質譜儀進行測定。
表5
C.藥理實施例本發明化合物的藥理活性通過以下試驗進行測定。
采用快速、靈敏和自動的試驗方法對抗-HIV藥物進行體外評價。以現有的(Koyanagi等，INT.J.Cancer，36，445-451，1985)顯示對HIV感染高度敏感和易感染的HIV-1轉化T4-細胞株、MT-4，作為靶細胞株。以對HIV-誘導的細胞病變效應的抑制作用作為終點。通過分光光度法以當場溴化3-(4，5-二甲基噻唑-2-基)-2，5-二苯基四氮唑(MTT)的減少量對HIV-感染和偽-感染細胞的生存能力進行評價。50％的細胞毒素濃度(CC50以M為單位)定義為使為-感染對照樣品的吸收減少50％時的化合物濃度。HIV-感染細胞中化合物產生的保護百分率通過以下公式進行計算 以％表示，其中(ODT)HIV為針對HIV-感染細胞中測試化合物的給定濃度所測定的光密度；(ODC)HIV為針對未處理的HIV-感染細胞對照品所測定的光密度；(ODC)MOCK為對未處理的偽-感染細胞對照品所測定的光密度；所有光密度值均在540nm處進行測定。將按照上述公式得到的50％保護百分率的劑量定義為50％抑制濃度(IC50以M為單位)。將CC50與IC50的比定義為選擇性指數(SI)。
表6列出了式(I)化合物的pIC50(-logIC50)、pCC50(-logCC50)和pSI(pCC50-pIC50)值。例如，具有IC50值為10-9M，即pIC50＝9，和CC50值為10-5M，即pCC50＝5的化合物，其SI值為10-5M/10-9M＝10,000，即pSI為5-9＝-4。
表權利要求
1.下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體、其中-a1＝a2-a3＝a4-表示下式的二價基團，-CH＝CH-CH＝CH-(a-1)-N＝CH-CH＝CH- (a-2)-N＝CH-N＝CH- (a-3)-N＝CH-CH＝N- (a-4)-N＝N-CH＝CH- (a-5)-b1＝b2-b3＝b4-表示下式的二價基團，-CH＝CH-CH＝CH-(b-1)-N＝CH-CH＝CH- (b-2)-N＝CH-N＝CH- (b-3)-N＝CH-CH＝N- (b-4)-N＝N-CH＝CH- (b-5)n為0，1，2，3或4；且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，則n也可為5；m為1，2，3且當-b1＝b2-b3＝b4-為(b-1)時，則m也可為4；R1表示氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基；被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；各個R2獨立地的表示羥基、鹵素、任選被氰基或-C(＝O)R6取代的C1-6烷基、C3-7環烷基，任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6烯基、任選被一個或多個鹵素原子或氰基取代的C2-6炔基、C1-6烷氧羰基、羧基、氰基、硝基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基、多鹵代甲基、、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6或下式基團， 其中各個A1獨立地為N、CH或CR6；且A2表示NH、O、S或NR6；X1為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、C1-4烷二基、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-或-C1-4烷二基-X2-；X2表示-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-CHOH-、-S-、-S(＝O)p-；R3表示NHR13；NR13R14；-C(＝O)-NHR13；-C(＝O)-NR13R14；-C(＝O)-R15；-CH＝N-NH-C(＝O)-R16；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代且其中連接在同一個碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基置換的C1-6烷基；被羥基和選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的第二個取代基取代的C1-6烷基；任選被一個或多個各自獨立地選自氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6烯基；被一個或多個各自獨立地選自鹵素、氰基、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；X3為-NR5-、-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-、-X2-C1-4烷二基-、-C1-4烷二基-X2a-、-C1-4烷二基-X2b-C1-4烷二基、-C(＝N-OR8)-C1-4烷二基-；其中X2a為-NH-NH-、-N＝N-、-O-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；和其中X2b為-NH-NH-、-N＝N-、-C(＝O)-、-S-、-S(＝O)p-；R4表示鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或R7；R5為氫；芳基；甲酰基；C1-6烷基羰基；C1-6烷基；C1-6烷氧羰基；被甲酰基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧羰基或C1-6烷基羰氧基取代的C1-6烷基、被C1-6烷氧羰基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基羰基；R6為C1-4烷基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或多鹵代C1-4烷基；R7表示單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香的碳環或者單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香的雜環，其中各所述的碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a為表示單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香的碳環或者單環、二環或三環的飽和、部分飽和或芳香的雜環，其中各所述的碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、甲酰基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、-CH(＝N-O-R8)的取代基取代；R8為氫、C1-4烷基、芳基或芳基C1-4烷基；R9及R10各自獨立地為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；單-或二(C1-6烷基)氨羰基；-CH(＝NR11)或R7，其中上述各C1-6烷基基團任選可各自獨立地被一個或兩個各自獨立地選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代；或R9和R10可一起形成下式的二價或三價基團；-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-1)-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2- (d-2)-CH2-CH2-O-CH2-CH2-(d-3)-CH2-CH2-S-CH2-CH2- (d-4)-CH2-CH2-NR12-CH2-CH2- (d-5)-CH2-CH＝CH-CH2- (d-6)＝CH-CH＝CH-CH＝CH- (d-7)R11為氰基；任選被C1-4烷氧基、氰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基或氨羰基取代的C1-4烷基；C1-4烷基羰基；C1-4烷氧羰基、氨羰基、單-或二(C1-4烷基)氨羰基；R12為氫或C1-4烷基；R13和R14各自獨立地為任選被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基、任選被氰基或氨羰基取代的C2-6烯基、任選被氰基或氨羰基取代的C2-6炔基；R15為被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；R16為任選被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基，或R7；p表示1或2；芳基為苯基或被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、R7或-X3-R7的取代基取代的苯基。
2.根據權利要求1的化合物，其中R3為被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代且其中連接在相同碳原子上的兩個氫原子被C1-4烷二基所置換的C1-6烷基；被羥基和第二個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C1-6烷氧基C1-6烷基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6烯基；被至少一個選自氰基、氨羰基、NR9R10或R7的取代基取代的C2-6炔基；-C(＝N-O-R8)-C1-4烷基；R7或-X3-R7；R4為鹵素、羥基、C1-6烷基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷基羰基、甲酰基、氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基；R7為單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香碳環或單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環，其中，每一個所述碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基、R7a、-X3-R7a或R7a-C1-4烷基的取代基取代；R7a為單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香碳環或者單環、二環或三環飽和、部分飽和或芳香雜環，其中，各個所述碳環或雜環環系任選可被一、二、三、四或五個各自獨立地選自鹵素、羥基、巰基、C1-6烷基、羥基C1-6烷基、氨基C1-6烷基、單-或二(C1-6烷基)氨基C1-6烷基、C1-6烷基羰基、C3-7環烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧羰基、C1-6烷硫基、氰基、硝基、多鹵代C1-6烷基、多鹵代C1-6烷氧基、氨羰基的取代基取代；R9及R10各自獨立地為氫；羥基；C1-6烷基；C1-6烷氧基；C1-6烷基羰基；C1-6烷氧羰基；氨基；單-或二(C1-6烷基)氨基；單-或二(C1-6烷基)氨羰基或R7，其中每個上述C1-6烷基可任選各自獨立地被一個或二個獨立地選自羥基、 C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧羰基、氰基、氨基、亞氨基、單-或二(C1-4烷基)氨基、多鹵代甲基、多鹵代甲氧基、多鹵代甲硫基、-S(＝O)pR6、-NH-S(＝O)pR6、-C(＝O)R6、-NHC(＝O)H、-C(＝O)NHNH2、-NHC(＝O)R6、-C(＝NH)R6、R7的取代基取代。
3.根據權利要求1或2的化合物，具有以下結構式 其中，-a1＝a2-a3＝a4-、-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m、及X1如權利要求1中定義；n’為0、1、2或3且當-a1＝a2-a3＝a4-為(a-1)時，則n’也可以為4；R2’為鹵素、C1-6烷基、三鹵代甲基、三鹵代甲氧基、氰基、氨羰基、被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基；前提是R2’位于相對于NR1基團的對位。
4.根據權利要求1至3任意一項的化合物，具有以下結構式 其中，-b1＝b2-b3＝b4-、R1、R2、R3、R4、m、及X1如權利要求1中定義；n’和R2’如權利要求3中定義。
5.根據權利要求1至4任意一項的化合物，具有以下結構式 其中，R1、R2、R3、R4及X1如權利要求1中定義；n’和R2’如權利要求3中定義。
6.根據權利要求3至5任意一項的化合物，其中R2’為氰基、氨羰基或者被氰基或氨羰基取代的C1-6烷基.
7.用作為藥物的根據權利要求1至6任意一項的化合物。
8.權利要求1至6任意一項所定義的化合物用于制備預防或治療HIV(人免疫缺陷病毒)感染的藥物的用途。
9.根據權利要求8的用途，用于制備預防或治療抗藥性的HIV感染的藥物。
10.一種藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和作為活性成分的治療有效量的權利要求1至6任意一項的化合物。
11.一種制備權利要求10藥物組合物的方法，其特征在于將治療有效量的權利要求1至6任意一項的化合物與藥學上可接受的載體緊密地混和。
12.一種制備權利要求1化合物的方法，其特征在于a)將式(II)中間體與式(III)中間體反應， 其中，W1為適當的離去基團，R1、R2、R3、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；b)在合適的催化劑、合適的鹽以及合適的溶劑的存在下將式(IV)中間體與式(V)中間體反應 其中W2為合適的離去基團，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；和R7’代表單環、二環或三環芳香環系以及Ra代表硼酸酯基或三(C1-4烷基)錫烷基；c)將式(IV)中間體與式(VI)中間體反應 其中W2為合適的離去基團，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；R7”代表單環、二環或三環飽和環系；d)在合適的溶劑的存在下將式(VII)中間體與適當的氰酸鹽反應 其中W3為合適的離去基團，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；e)將式(VII)中間體與式(VIII)中間體任選在合適的鹽和合適的溶劑的存在下反應 其中W3為合適的離去基團，R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1定義；Q代表R7；NR9R10或任選被CN、R7或NR9R10取代的C1-6烷氧基；f)在合適的溶劑的存在下將式(IX)中間體與式(X)中間體反應 其中R1、R2、R4、R8、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；g)在合適的鹽和合適的溶劑的存在下將式(XI)中間體與代表適當的磷葉立備前體的式(XII)維悌希或Horner-Emmons試劑反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；Rc代表氫或C1-4烷基，Rc’代表氫、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc僅限于C2-6烯基，以及Rb-代表(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)P(＝O)-；h)在適當的溶劑的存在下將式(XI)中間體與式(XIII)中間體反應 其中R1、R2、R4、R7、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；Rc代表氫或C1-4烷基，Rc”代表NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；i)在三丁基膦和合適的溶劑的存在下將式(XI-b)中間體與2-丁烯二腈反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；j)在適當的堿和適當的溶劑的存在下將式(XI-b)中間體與丙二腈反應 k)在適當的奪質子試劑、合適的奪質子試劑的底物和適當的溶劑的存在下將式(XI-b)中間體與CH3-CN反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1定義；l)在n-BuLi和適當的溶劑的存在下將式(XI)中間體與代表適當的磷葉立備前體的式(XII’)維悌希或Horner-Emmons試劑反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義，Rc代表氫或C1-4烷基，Rc’代表氫、C1-4烷基或R7，前提是CRc’＝CRc僅限于C2-6烯基，Rb-代表(苯基)3P+-Cl-或(CH3CH2-O)2P(＝O)-；m)在合適的Horner-Emmons試劑、nBuLi、1，1，1-三甲基-N-(三甲基甲硅烷基)-甲硅烷胺和適當的溶劑的存在下將式(XI-a)中間體與式(XIII’)中間體反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義，Rc代表氫或C1-4烷基，Rc代表CN、NR9R10、-C(＝O)-NR9R10、-C(＝O)-C1-6烷基或R7；n)在合適的催化劑鹽、合適的堿和合適的溶劑的存在下將式(XVIII)中間體與CBr4反應 o)在合適的溶劑存在下將式(XIV)中間體與Cl2C＝S反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；p)在合適的溶劑存在下將式(XV)中間體與式(XVI)中間體反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；q)在羥基苯并三唑和乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺、適當的溶劑和任選在適當的堿的存在下將式(XXIX)中間體與式(XXX)中間體反應 其中R1、R2、R4、R9、R10、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義且C2-6烯基代表任選被氰基取代的C2-6烯基；r)在羥基苯并三唑和乙基二甲基氨基丙基碳化二亞胺和適當溶劑存在下以及任選在適當的堿的存在下將式(XXXI)中間體與式(XXXII-1)或(XXXII-2)中間體反應 其中R1、R2、R4、R13、R14、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4如權利要求1中定義；s)在合適的溶劑的存在下將式(XI-b)中間體與式(XXXIII)中間體反應 其中R1、R2、R4、R16、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；t)在適當的催化劑、適當的還原劑和適當溶劑的存在下，用甲醛還原性地甲基化式(XXXIV)中間體 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；u)在適當的酸的存在下將式(XXXIV)中間體與2，5-二甲氧基四氫呋喃反應 其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；v)在nBuLi和適當的溶劑的存在下將式(XXXV)中間體與式(XXXVI)中間體反應 其中R1、R2、R4、R7、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-及-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義；并且，如果需要，可以按照本領域已知的轉化反應將式(I)化合物互相轉化；并且，如果需要，通過用酸處理將式(I)化合物轉化成有治療活性的無毒酸加成鹽，或相反地，通過用堿處理將酸加成鹽形式轉化成游離堿；并且，如果需要，制備其立體化學異構體形式、N-氧化物形式和季銨鹽。
13.一種產品，包括(a)根據權利要求1至6任意一項的化合物，和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物，作為一種聯合制劑用于同時的、分開的或者相繼的治療HIV感染的用途。
14.一種藥物組合物，包括藥學上可接受的載體和作為活性成分的(a)根據權利要求1至6任意一項的化合物，和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物。
15.下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義，且W3代表合適的離去基團。
16.下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義。
17.下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義，且C2-6烯基’代表任選被氰基取代的C2-6烯基。
18.下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R1、R2、R4、X1、m、n、-a1＝a2-a3＝a4-和-b1＝b2-b3＝b4-如權利要求1中定義，且C2-6烯基’代表任選被氰基取代的C2-6烯基。
19.下式化合物、 其N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨及立體化學異構體，其中R4和X1權利要求1中定義。
全文摘要
本發明涉及式(I)、其N－氧化物、藥學上可接受的加成鹽、季銨以及立體化學異構體的HIV復制抑制劑，其中含有－a
文檔編號C07DGK1541215SQ02815920
公開日2004年10月27日 申請日期2002年8月9日 優先權日2001年8月13日
發明者J·E·G·古勒蒙特, J E G 古勒蒙特, P·帕蘭德吉安, 嫉錄 , M·R·德喬格, 德喬格, H 科伊曼斯, L·M·H·科伊曼斯, H·M·溫克斯, 溫克斯, D 達雅爾特, F·F·D·達雅爾特, J·赫勒斯, 賬, A 范亞肯, K·J·A·范亞肯, P·J·勒維, 勒維, J 詹森, P·A·J·詹森 申請人:詹森藥業有限公司