專利名稱：L-核酸衍生物及其合成方法
技術領域：
本發明涉及合成用作藥物的L-核酸衍生物的新方法以及合成中間體。
例如，在L-FMAU的情況下，按照Nucleosides & Nucleotides，18(2)，187-195(1999)中的描述，其可以通過從L-阿拉伯糖合成相應的L-蔗糖部分(3，5-二-O-苯甲酰基-1-溴-2-脫氧-2-氟-β-L-阿拉伯呋喃糖)、將其與硅烷化的胸腺嘧啶反應、然后進行脫除保護而得到。但存在的問題是，L-蔗糖部分的合成包括12個步驟，整個過程總共由14個步驟組成并且步驟冗長，這些步驟包括難于工業實施的方面、諸如鉻酸的氧化等。另外，在LdT或L-dc衍生物的合成中，它們通過將L-蔗糖部分[1-氯-3，5-二-O-(對氯苯甲酰基)-2-脫氧-L-呋喃核糖]與硅烷化的胸腺嘧啶發應而得到。該L-蔗糖部分從L-阿拉伯糖合成，按照Nucleotides & Nucleosides，18(11)，2356(1999)中的描述；但是，該合成包括9個步驟，整個過程總共由11個步驟組成并且步驟冗長，其中在脫氧步驟使用氫化鈉、二硫化碳、碘代甲烷、二苯基硅烷等，因此存在安全性和工業生產成本的問題。
同時，可以考慮應用過去對合成D-核酸衍生物的研究所確定的方法。例如，2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基胸腺嘧啶)衍生物被認為是可以合成各種D-胸腺嘧啶核苷衍生物的重要的合成中間體。在合成過程中，具有工業應用性的一種方法是包括如下步驟的方法將D-核糖衍生物與胸腺嘧啶衍生物反應得到2’-羥基胸腺嘧啶核苷，然后將其進行環化以得到2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物。但是，在將該方法應用于合成L-核酸的過程中，L-核糖(需要作為原料)在自然界中幾乎不存在并且難于得到；因此，上述方法不適用于2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的合成。如下方法還被認為是使用D-阿拉伯糖作為原料的合成方法。
(1)利用叔丁醇鉀將從阿拉伯氨基噁唑啉和α-溴甲基丙烯酸酯得到的阿拉伯氨基噁唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成產物進行環化以得到2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法(JP-A-6-92988)。
(2)將阿拉伯氨基噁唑啉與β-溴甲基丙烯酸甲酯在三乙基胺-二乙基氨基吡啶的存在下發生反應以合成2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法(JP-A-2-59598)。
(3)將阿拉伯氨基噁唑啉的羥基用有機硅化合物諸如叔丁基二甲基甲硅烷基等進行保護、然后將形成的化合物與甲基丙烯酸甲酯反應并且用二氧化錳或二氯二氰基醌將生成的加合物進行脫氫以合成2，2’-脫水-1-(β-D-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶衍生物的方法[J.Org.Chem.，60(10)，3097(1995)。
但是，在方法(1)中形成了相當大量的D-阿拉伯氨基噁唑啉-α-溴甲基丙烯酸酯加成產物的酯部分的水解產物，導致收率降低；在方法(2)中，反應時間很長并且收率低；在方法(3)中需要進行羥基的保護和特殊的脫氫試劑。因此，任何的方法都不具備工業應用性。因此，為了工業生產用作藥物的L-核酸衍生物，需要新的有效合成方法。

發明內容
本發明的目的在于提供能以簡短步驟制備L-核酸衍生物的方法并且在工業上使用L-阿拉伯糖作為原料，所述的L-阿拉伯糖是工業可得的L-蔗糖的有限種類中的一種。本發明的目的還在于提供用于生產各種L-核酸衍生物的合成中間體。
本發明者進行了深入研究以發展使用L-阿拉伯糖作為原料生產L-核酸衍生物的方法。結果，本發明者發現通過將L-阿拉伯氨基噁唑啉(易于從L-阿拉伯糖得到)與丙烯酸衍生物發生反應來制備式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法，它是各種L-核酸衍生物的合成過程中可以使用的有用的合成中間體。本發明者還發現通過將2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶進行鹵化和脫鹵化作用來制備L-胸腺嘧啶核苷衍生物的新方法。本發明者還發現了用于制備L-2’-脫氧核糖衍生物的新方法，所述的脫氧核糖衍生物是通過L-2，2’-脫水-5，6-二氫環尿苷衍生物可用于合成各種L-核酸衍生物的有用的合成中間體。
本發明包括如下方式。
制備L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步驟(a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物
(其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發生反應以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 (c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進行異構化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟 (d)將式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶進行鹵化然后進行保護、或者進行保護然后鹵化、或者同時進行保護和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟
(其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)，(e)將式(6)表示的化合物進行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)，和(f)將式(7)表示的化合物進行解封閉作用以合成L-胸腺嘧啶核苷。
制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于包括如下步驟(a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發生反應以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 和(c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進行異構化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟 [3]制備L-阿拉伯糖氨基噁唑啉衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)。
下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)。
制備L-2，2’-脫水核酸衍生物的方法，其特征在于將堿與下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 [6]下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 [7]制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于將下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 進行異構化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 [9]制備2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 進行鹵化然后進行保護、或者進行保護然后鹵化、或者同時進行保護和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)。
下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)。
制備L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(6)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)進行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)。
下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)。
制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發應以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 II.將式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷進行保護以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)，III.將式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物進行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)，
IV.將式(10)表示的化合物進行脫鹵化作用、或者進行脫鹵化然后進行解封閉、或者進行解封閉然后進行脫鹵化、或者同時進行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)，和V.將式(11)表示的化合物進行分解反應以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物的步驟 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
制備L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發應以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 和II.將式(8)表示的化合物進行保護以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)。
式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)。
制備2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(9)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)進行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)。
下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)。
制備L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(10)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)進行脫鹵化作用、或者進行脫鹵化然后進行解封閉、或者進行解封閉然后進行脫鹵化、或者同時進行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)。
下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)。
制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于將下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)進行分解反應以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
低級烷基、低級烷氧基中的術語“低級”可以被例證為含有1至4個碳原子。作為低級烷基，可以提到例如1至4個碳原子的烷基，諸如甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
在步驟(b)等中所用的堿可以是堿金屬的醇鹽、堿金屬的碳酸鹽、堿金屬的碳酸氫鹽、堿金屬的氫氧化物、堿金屬的氫化物、堿金屬、有機堿、堿性離子交換樹脂等，并且在步驟(b)中能夠發生閉環反應，從式(3)化合物生成式(4)化合物。選自以上的化合物可以用于步驟(b)中。
羥基的保護基是指通過化學方法，諸如氫解、水解、光致分解等可以除去的保護基。該基團包括甲酰基、酰基、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。其中，優選甲酰基、脂肪族的酰基、芳香族的酰基、甲硅烷基、烷氧基烷基、鹵素取代的烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。
作為脂肪族的酰基，可以提到烷基羰基或鹵素取代的低級烷基羰基。
作為烷基羰基的具體例子，可以提到乙酰基、丙酰基、丁酰基、異丁酰基、戊酰基、新戊酰基、戊酰基、異戊酰基、辛酰基、壬基羰基、癸基羰基、3-甲基壬基羰基、8-甲基壬基羰基、3-乙基辛基羰基、3，7-二甲基辛基羰基、十一烷基羰基、十二烷基羰基、十三烷基羰基、十四烷基羰基、十五烷基羰基、十六烷基羰基、1-甲基十五烷基羰基、14-甲基十五烷基羰基、13，13-二甲基十四烷基羰基、十七烷基羰基、15-甲基十六烷基羰基和十八烷基羰基。
作為鹵素取代的低級烷基羰基的具體例子，可以提到氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和四氟乙酰基。
作為芳香族的酰基，可以提到酰基羰基、鹵素取代的酰基羰基、低級烷基化的酰基羰基、低級烷氧基酰基羰基、硝化的酰基羰基、低級烷氧基羰基化的酰基羰基和芳基化的酰基羰基。
作為酰基羰基的具體例子，可以提到苯甲酰基、α-萘酰基和β-萘酰基。
作為鹵素取代的酰基羰基的具體例子，可以提到2-氟苯甲酰基、3-氟苯甲酰基、4-氟苯甲酰基、2-氯苯甲酰基、3-氯苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、2-溴苯甲酰基、3-溴苯甲酰基、4-溴苯甲酰基、2，4-二氯苯甲酰基、2，6-二氯苯甲酰基、3，4-二氯苯甲酰基和3，5-二氯苯甲酰基。
作為低級烷基化的酰基羰基的具體例子，可以提到2-甲苯甲酰基、3-甲苯甲酰基、4-甲苯甲酰基和2，4，6-三甲基苯甲酰基。
作為低級烷氧酰基羰基的具體例子，可以提到2-甲氧苯酰、3-甲氧苯酰和4-甲氧苯酰。
作為硝化的酰基羰基的具體例子，可以提到2-硝基苯甲酰基、3-硝基苯甲酰基、4-硝基苯甲酰基和3，5-二硝基硝基苯甲酰基。
作為低級-烷氧基羰基化的酰基羰基的具體例子，可以提到2-(甲氧基羰基)苯甲酰基等。作為酰基化的酰基羰基的具體例子，可以提到4-苯基苯甲酰基等。
作為甲硅烷基，可以提到低級烷基甲硅烷基和酰基取代的低級烷基甲硅烷基。
作為低級烷基甲硅烷基的具體例子，可以提到三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、異丙基二甲基甲硅烷基、甲基二異丙基甲硅烷基和三異丙基甲硅烷基。
作為酰基取代的低級烷基甲硅烷基的具體例子，可以提到二苯基甲基甲硅烷基、二苯基異丙基甲硅烷基、叔丁基二苯基甲硅烷基和苯基二異丙基甲硅烷基。
作為芳烷基，可以提到芳烷基例如酰基取代的低級烷基諸如芐基、α-萘基甲基、β-萘基甲基、二苯基甲基、三苯基甲基等。芳烷基可以是取代的，作為取代的芳烷基，可以提到例如低級烷基取代的芳烷基、低級烷氧基取代的芳烷基、硝基取代的芳烷基、鹵素取代的芳烷基和氰基取代的芳烷基。
作為這些基團的具體例子，可以提到2-甲基芐基、3-甲基芐基、4-甲基芐基、2，4，6-三甲基甲基芐基、2-甲氧基芐基、3-甲氧基芐基、4-甲氧基芐基、2-硝基芐基、3-硝基芐基、4-硝基芐基、2-氯芐基、3-氯芐基、4-氯芐基、2-溴芐基、3-溴芐基、4-溴芐基、2-氰基芐基、3-氰基芐基、和4-氰基芐基。
作為芳烷基氧基羰基，可以提到低級烷基取代的芳烷基氧基羰基、低級烷氧基取代的芳烷基氧基羰基、硝基取代的芳烷基氧基羰基、鹵素取代的芳烷基氧基羰基和氰基取代的芳烷基氧基羰基。
作為它們的具體例子，可以提到2-甲基芐基氧基羰基、3-甲基芐基氧基羰基、4-甲基芐基氧基羰基、2，4，6-三甲基芐基氧基羰基、2-甲氧基芐基氧基羰基、3-甲氧基芐基氧基羰基、4-甲氧基芐基氧基羰基、2-硝基芐基氧基羰基、3-硝基芐基氧基羰基、4-硝基芐基氧基羰基、2-氯芐基氧基羰基、3-氯芐基氧基羰基、4-氯芐基氧基羰基、2-溴芐基氧基羰基、3-溴芐基氧基羰基、4-溴芐基氧基羰基、2-氰基芐基氧基羰基、3-氰基芐基氧基羰基和4-氰基芐基氧基羰基。
作為烷氧基羰基，可以提到低級烷氧基羰基、鹵素取代的烷氧基羰基化合物和烷基甲硅烷基取代的烷氧基羰基。
作為低級烷氧基羰基的具體例子，可以提到甲氧基羰基、乙氧基羰基、丙氧基羰基、丁氧基羰基、仲丁氧基羰基和叔丁氧基羰基。
作為鹵素取代的烷氧基羰基的具體例子，可以提到2，2，2-三氯乙氧基羰基等。作為低級烷基甲硅烷基取代的烷氧基羰基的具體例子，可以提到2-三甲基甲硅烷基乙氧基羰基等。
作為烷基，可以提到前述的低級烷基。烷基可以是取代的。作為取代的烷基，可以提到例如烷氧基烷基諸如烷氧基取代的低級烷基(例如甲氧基甲基、乙氧基甲基、2-甲氧基乙基、2-甲氧基乙氧基甲基，所述的基團含有低級烷基)和鹵代烷基諸如鹵素取代的低級烷基(例如2，2，2-三氯乙基)。
其中，優選脂肪族的酰基、芳香族的酰基和芳烷基；更優選乙酰基、苯甲酰基、4-甲苯甲酰基、4-氯苯甲酰基、三苯甲基、二甲氧基三苯甲基和芐基。
作為鹵素，可以提到氯、溴、碘、氟等。
下面描述所有的個體反應。預期產物與反應混合物的分離可以通過常規分離方法諸如萃取、濃縮、結晶、中和、過濾、重結晶、柱色譜等來進行。作為反應溶劑，除非特別指明，則可以使用一種溶劑或者兩種或多種溶劑的混合物，所述的溶劑選自質子溶劑諸如水、甲醇、乙醇、丙醇等和惰性溶劑諸如苯、甲苯、二甲苯、1，2-二氯乙烷、二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、二甲基乙酰胺、二甲基咪唑啉酮、N-甲基吡咯烷酮、乙酸乙酯、二噁烷、四氫呋喃等。反應溫度沒有具體的限制，可以選擇的溫度范圍為-20℃至所用溶劑的回流溫度。
在本發明中，首先，通過使用D-β-阿拉伯氨基噁唑啉的已知合成方法[J.Org.Chem.，41(10)，1828，(1976)]并且將易于得到的L-阿拉伯糖與氰酰胺在堿存在下反應來迅速合成式(1)表示的L-β-阿拉伯氨基噁唑啉。
式(2)表示的丙烯酸衍生物通常作為原料購買，但是也可以通過將α-羥基甲基丙烯酸酯進行氯化、對甲苯磺酰化或甲磺酰化而簡單地合成。作為構成酯的R1，可以使用低級烷基。作為低級烷基，可以使用甲基、乙基、丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等。
式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物可以通過將式(1)表示的L-β-阿拉伯氨基噁唑啉與式(2)表示的丙烯酸衍生物在溶劑中發生反應得到。在反應過程中，可以加入諸如氫醌之類的阻聚劑。
式(4)表示的L-2，2’-脫氧核酸衍生物可以通過將式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物在溶劑中、在堿存在下進行閉環作用來得到。作為堿的具體例子，可以使用無機堿諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉等；堿金屬的醇鹽諸如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機堿諸如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、DBU等；和堿性樹脂諸如Amberlite IR A400等。在反應過程中，可以加入諸如氫醌等的阻聚劑。
式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶可以通過使用金屬催化劑、酸、堿、光線等在溶劑中異構化式(4)表示的L-2，2’-脫氧核酸衍生物來得到。該化合物還可以從式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物直接合成而不需要用式(4)表示的L-2，2’-脫氧核酸衍生物。關于金屬催化劑，只要其能夠促進異構化，對催化劑沒有具體的限制；但是，優選過渡金屬催化劑。作為過渡金屬，可以提到Pd、Rh、Ru、Pt等。這些過渡金屬還可以以氧化形式諸如氧化物、氯化物等或者以連接配體的形式使用。可以使用這些金屬催化劑本身，或者通過將其負載到活性炭、氧化鋁、二氧化硅等上來使用這些金屬催化劑。反應還可以在氫氣氛、或者惰性氣氛或者空氣中進行。在反應過程中，可以加入諸如氫醌等之類的阻聚劑。作為酸，可以提到無機酸諸如鹽酸、硫酸、磷酸等；有機酸諸如甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等；酸性樹脂諸如Amberlite 15等等。作為堿，可以使用無機堿諸如氫氧化鈉、氫氧化鉀、氫氧化鈣、氫氧化鋇、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉、碳酸氫鉀、乙酸鈉等；堿金屬的醇鹽諸如甲醇鈉、乙醇鈉、叔丁醇鉀等；有機堿諸如吡啶、三乙基胺、二甲基苯胺、DBU等；堿性樹脂諸如AmberliteIR A400等等。
式(6)表示的2’-位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物可以通過將2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶在溶劑中進行如下方法中的任何一種來得到將胸腺嘧啶進行鹵化然后進行保護的方法、將胸腺嘧啶進行保護然后進行鹵化的方法、將胸腺嘧啶同時進行保護和鹵化的方法。作為鹵化劑，可以提到鹵化物諸如氫溴酸、鹽酸、吡啶溴化氫、吡啶氯化氫、烷基鹵化銨、溴化鈉等。作為保護基，可以使用上面提到的通過化學方法諸如氫解、水解、光分解等可以除去的常規保護基。優選甲酰基、酰基、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。特別優選甲酰基、脂肪族的酰基、芳香族的酰基、甲硅烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。當保護和鹵化同時進行時，鹵化可利用相當于保護基R的鹵化物R-X來進行。作為R-X，可以提到脂肪族的酰氯、脂肪族的酰溴、芳香族的酰氯、芳香族的酰溴、芳烷基氯、芳烷基溴等。因此，乙酰化和鹵化可以使用乙酰氯、乙酰溴等同時進行；苯甲酰化和鹵化可以使用苯甲酰氯、苯甲酰溴等同時進行。對于鹵化劑的當量值沒有具體的限制，但是，相對于式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶，優選1.1至10當量。
式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物可以通過將式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物在溶劑中進行脫鹵化作用來得到。作為脫鹵化作用的方法，可以使用通過過渡金屬催化劑進行氫化的方法、使用金屬氫化物的方法以及在自由基引發劑諸如AIBN的存在下使用有機錫化合物(例如氫化三丁基錫)或有機硅化合物(例如二苯基硅烷)進行還原的方法。在使用過渡金屬催化劑進行氫化的方法中，所用的氫壓可以是常壓至4.905MPa，優選0.0981至2.943MPa。反應可以在存在堿、或者不存在堿的條件下進行。作為過渡金屬催化劑，優選Pd、Rh、Ru、Pt等。這些過渡金屬還可以以氧化形式諸如氧化物、氯化物等或者以連接配體的形式使用。可以使用這些金屬催化劑本身，或者通過將其負載到活性炭、氧化鋁、二氧化硅等上來使用這些金屬催化劑。特別優選鈀催化劑。相對于使用的化合物，催化劑的用量為1至100％(重量/重量)，優選1至50％。對于堿沒有具體的限制，只要其不影響反應并且可以起到除酸劑的作用，但是，可以提到有機堿(例如吡啶、三乙基胺和二甲基苯胺)、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等。
從式(7)表示的L-2’-胸腺嘧啶核苷衍生物到L-胸腺嘧啶核苷的合成可以通過將式(7)的R2和R3(保護基)進行解封閉的常規方法進行。那就是，R2和R3可以通過化學方法諸如氫解、水解、光分解等除去。
式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷可以通過利用已知方法[J.Org.Chem.，37(21)，3290，(1972)]并且將式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉與丙稀酸酯發生反應來得到。
式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物可以通過用常規保護基保護L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的羥基來得到。作為保護基，可以使用上面提到的通過化學方法諸如氫解、水解、光分解等可以除去的常規保護基。作為優選的保護基，可以提到甲酰基、酰基、甲硅烷基、烷基、芳烷基和羰基。作為特別優選的保護基，可以提到甲酰基、脂肪族的酰基、芳香族的酰基、甲硅烷基、烷氧基烷基、鹵代烷基、芳烷基、烷氧基羰基和芳烷基氧基羰基。
式(10)表示的2’位-鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物可以通過在溶劑中鹵化式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物、或者通過將式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷同時進行保護和鹵化來得到。作為使用的鹵化劑，可以提到鹵化物諸如氫溴酸、鹽酸、吡啶溴化氫、吡啶氫氯化物、烷基鹵化銨、溴化鈉等。作為保護基，可以使用上面提到的通過化學方法諸如氫解、水解、光分解等可以除去的常規保護基。當保護和鹵化同時進行時，它可以利用相當于保護基R的鹵化物R-X來進行。作為R-X，可以提到脂肪族的酰氯、脂肪族的酰溴、芳香族的酰氯、芳香族的酰溴、芳烷基氯、芳烷基溴等。因此，乙酰化和鹵化可以使用乙酰氯、乙酰溴等同時進行；苯甲酰化和鹵化可以使用苯甲酰氯、苯甲酰溴等同時進行。對于鹵化劑的當量值沒有具體的限制，但是，相對于2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷衍生物，優選1.1至10當量。
式(11)表示的2’-脫氧-β-L-5，6-二氫尿苷衍生物可以通過將式(10)表示的2’位-鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物在溶劑中進行脫鹵化作用來得到。
在該步驟中，需要時可以進行解封閉。
作為脫鹵化作用的方法，可以使用通過過渡金屬催化劑進行氫化的方法、使用金屬氫化物的方法以及在自由基引發劑諸如AIBN的存在下使用有機錫化合物(例如氫化三丁基錫)或有機硅化合物(例如二苯基硅烷)進行還原的方法。在使用過渡金屬催化劑進行氫化的方法中，所用的氫壓可以是常壓至4.905MPa，優選0.0981至2.943MPa。反應可以在存在堿、或者不存在堿的條件下進行。作為過渡金屬催化劑，優選Pd、Rh、Ru、Pt等。這些過渡金屬還可以以氧化形式諸如氧化物、氯化物等或者以連接配體的形式使用。可以使用這些金屬催化劑本身，或者通過將其負載到活性炭、氧化鋁、二氧化硅等上來使用這些金屬催化劑。特別優選鈀催化劑。相對于使用的化合物，催化劑的用量為1至100％(重量/重量)，優選1至50％。對于反應溫度沒有具體的限制，它可以是0℃至回流溫度。對于堿沒有具體的限制，只要其不影響反應并且可以起到除酸劑的作用，但是，可以提到有機堿(例如吡啶、三乙基胺和二甲基苯胺)、氫氧化鈉、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、乙酸鈉等。
式(12)表示的L-2’-脫氧核糖衍生物可以通過分解式(11)表示的2’-脫氧-β-L-5，6-二氫尿苷衍生物的5，6-二氫尿苷環來得到。在該分解反應中，優選使用酸。作為酸，可以提到無機酸諸如鹽酸、硫酸、磷酸等；有機酸諸如甲酸、乙酸、甲磺酸、對甲苯磺酸等；酸性樹脂諸如Amberlite 15等等。當使用混合溶劑時，反應可以在相轉移催化劑存在下進行。作為相轉移催化劑，可以提到例如季銨鹽諸如三乙基芐基氯化銨、三乙基溴化銨、四甲基氯化銨、四甲基溴化銨、四乙基氯化銨、四乙基溴化銨、四丁基氯化銨、四丁基溴化銨、四丁基亞硫酸氫銨等；和冠醚諸如18-冠-6-醚、12-冠-6-醚、二苯并-24-冠-8-醚、二環己酰基-24-冠-8-醚等。
實施例下面通過實施例更加詳細地描述本發明。但是，本發明決不限于此。
(實施例1)L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物的制備在用冰冷卻下將亞硫酰氯(10.6g，89.1mmol)滴加到α-羥基甲基丙烯酸乙酯(10g，76.8mmol)中；進行攪拌30分鐘；然后，在90℃下，反應進行2小時。反應完成后，減壓除去低沸點化合物得到未純化的α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。然后將L-阿拉伯氨基噁唑啉(11.8g，64.0mmol)在二甲基乙酰胺(80ml)中形成懸浮液。在用冰冷卻下向其中滴加α-氯甲基丙烯酸乙酯(11.8g)。反應在室溫下進行4小時。將反應混合物減壓濃縮以除去溶劑。向殘余物中加入異丙醇(100ml)并且將形成的混合物室溫攪拌1小時。將形成的結晶通過過濾收集，用異丙醇(10ml)洗滌并減壓干燥得到標題化合物(12.5g，60.5％)。
得到的標題化合物的分析結果
mp182-183℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.25(t，3H，J＝7Hz)，3.30-3.44(m，2H)，4.07-4.48(m，6H)，5.22(s，1H)，5.29(d，1H，J＝6Hz)，5.89(d，1H，6Hz)，6.06(s，1H)，6.12(s，1H)，6.31(s，1H)，6.97(br，1H)IR(KBr)cm-13412，3228，1698，1611，1526，1300，1272，1148，1085，1000，965，845，648(實施例2)L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷-5-外亞甲基的制備將實施例1得到的L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(2g，6.20mmol)溶于水(20ml)。在用冰冷卻下向其中加入氫醌(50mg)和無水碳酸鈉(0.9g，8.49mmol)。進行攪拌15小時以發生反應。反應完成后，用稀鹽酸中和并且將形成的混合物濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物溶于甲醇(20ml)。將形成的溶液用無水硫酸鎂干燥，然后濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物用硅膠柱色譜(展開液氯仿/甲醇)純化得到標題化合物(0.187g，12.6％)。
得到的標題化合物的分析結果mp173-174℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm3.22-3.36(m，2H)，3.99-4.03(m.1H)，4.28-4.41(m，3H)，5.00-5.08(m，2H)，5.56-5.58(m，1H)，5.81-5.87(m，2H)，6.05-6.06(m，1H)IR(KBr)cm-13427，1619，1492，1449，1405，1311，1154，1088，1059，1025，992，960，787(實施例3)2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的制備將實施例1得到的L-阿拉伯氨基噁唑啉-α-氯甲基丙烯酸加合物(10.5g，32.6mmol)溶于水(105ml)。在用冰冷卻下向其中加入氫醌(526mg)和無水碳酸鈉(5.18g，48.9mmol)。進行攪拌15小時以發生反應。反應完成后，用乙酸中和得到含有實施例2所得的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷-5-亞甲基的水溶液(12.2g，86.9％)。然后將5％鈀氧化鋁(1.05g)在水(52.6g)中形成懸浮液。在80℃及氫氣氛下向其中滴加以上的水溶液并且反應進行1小時。濾出催化劑，將濾液濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物用硅膠柱色譜(展開液氯仿/甲醇)純化得到標題化合物(5.86g，86.6％)。
得到的標題化合物的分析結果mp227℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.79(d，1H，J＝1.2Hz)，3.13-3.19(m，1H)，3.23-3.30(m，1H)，4.05-4.07(m，1H)，4.37(br，1H)，4.96(t，1H，J＝5.1Hz)，5.17(d，1H，J＝5.6Hz)，5.87(d，1H，J＝2.9Hz)，6.29(d，1H，J＝5.6Hz)，7.74(d，1H，J＝1.2Hz)IR(KBr)cm-13407，1668，1618，1556，1492，1378，1268，1240，1158，1095，1061，994，943，910，800(實施例4)L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴胸腺嘧啶的制備將2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(9.81g，40.8mmol)在乙酸乙酯(287ml)和二甲基甲酰胺(39.6ml)中形成懸浮液。在室溫下向其中加入乙酰溴(18.0g，14.6mmol)并且反應在80℃下進行1小時。反應完成后，加入乙酸乙酯(287ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(100ml)。進行相分離，將得到的有機相用飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌兩次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙醇(78.5ml)，然后室溫攪拌1.5小時。將形成的結晶通過過濾收集，用乙醇(16ml)洗滌然后減壓干燥得到標題化合物(12.9g，78.0％)。
得到的標題化合物的分析結果mp131℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.81(d，3H，J＝1Hz)，2.09(s，3H)，2.14(s，3H)，4.24-4.34(m，3H)，4.97-5.00(m，1H)，5.26-5.28(m，1H)，6.15(d，1H，J＝7.8Hz)，7.53(d，1H，J＝1.2Hz)，11.5(s，1H)IR(KBr)cm-13272，1744，1719，1683，1457，1378，1289，1234，1154，1077，1037，876，805，626，422(實施例5)L-3’，5’-二乙酰基胸腺嘧啶核苷的制備將L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴胸腺嘧啶(12.6g，31.2mmol)溶于甲醇(332ml)。向其中加入乙酸鈉(3.16g，38.5mmol)和5％鈀氧化鋁(1.26g)，然后在常壓及室溫下進行氫化。反應完成后，濾出催化劑并且將濾液減壓濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙酸乙酯(568ml)，然后用飽和的氯化鈉水溶液(100ml)洗滌三次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入異丙醇(78.5ml)，然后室溫攪拌1.5小時。將形成的結晶通過過濾收集，用乙醇(16ml)洗滌然后減壓干燥得到標題化合物(7.48g，73.5％)。
得到的標題化合物的分析結果mp125-126℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.80(d，3H，J＝0.7Hz)，2.067(s，3H)，2.069(s，3H)，2.24-2.47(m，2H)，4.13-4.27(m，3H)，5.17-5.20(m，1H)，6.16-6.20(m，1H)，7.50(d，1H，J＝1.2Hz)，11.4(s，1H)
IR(KBr)cm-13041，1736，1671，1476，1377，1228，1135，1097，1028，952，884，764，630，563，494，413(實施例6)L-胸腺嘧啶核苷的制備將L-3’，5’-二乙酰基胸腺嘧啶核苷(7.15g，21.9mmol)溶于甲醇(36ml)。在室溫下向其中滴加8.4重量％氨/甲醇溶液。將形成的溶液在6℃下反應3天。反應完成后，將反應混合物濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙醇(21ml)，然后室溫攪拌1.5小時。將形成的結晶通過過濾收集，用乙醇(3ml)洗滌兩次然后減壓干燥得到標題化合物(4.95g，93.4％)。
得到的標題化合物的分析結果mp184℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.77(d，3H，J＝0.7Hz)，2.03-2.13(m，2H)，3.75-3.77(m，1H)，4.22-4.26(m，1H)，5.02-5.05(m，1H)，5.03(t，1H，J＝5.1Hz)，5.23(d，1H，J＝4.4Hz)，6.17(t，1H，J＝7Hz)，7.70(d，1H，J＝1.2Hz)，11.3(s，1H)IR(KBr)cm-13315，3028，1707，1663，1478，1436，1318，1275，1122，1099，1067，1011，972，853，628，471(實施例7)L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷的制備將L-氨基噁唑啉(2.93g，16.9mmol)、氫醌(147mg)和丙烯酸甲酯(4.40g，51.0mmol)在含水(50％)乙醇(30ml)中形成懸浮液。將形成的懸浮液在90℃下反應1.5小時。反應完成后，將反應混合物濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物溶于乙醇(200ml)，然后將溶液用活性炭處理。將形成的乙醇溶液濃縮至4ml并在室溫下放置過夜。將形成的結晶通過過濾收集，用乙醇(1ml)洗滌然后減壓干燥得到標題化合物(3.74g，34.3％)。
得到的標題化合物的分析結果mp177-179℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.35-2.51(m，2H)，3.21-3.33(m，2H)，3.46-3.60(m，2H)，3.96-4.00(m，1H)，4.29(s，1H)，5.01(s，1H)，5.05(d，1H，J＝5.6Hz)，5.79(s，1H)，5.85(d，1H，J＝5.6Hz)IR(KBr)cm-13394，2931，1671，1600，1489，1367，1264，1140，1039，944，878，739，575(實施例8)L-3’，5’-二乙酰基-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷的制備將L-氨基噁唑啉(5.0g，28.7mmol)、氫醌(100mg)和丙烯酸甲酯(7.5g，87.0mmol)在水(50ml)中形成懸浮液并且反應在50℃下進行6小時。反應完成后，將反應混合物濃縮以除去溶劑。使用二甲基甲酰胺(20ml)將殘余物共沸脫氫兩次。將形成的殘余物溶于二甲基甲酰胺(40ml)。向其中加入乙酸酐(8.5g，83.3mmol)和吡啶(6.8g，86.0mmol)，然后反應在50℃下進行1.5小時。反應完成后，將反應混合物濃縮以除去溶劑。向形成的殘余物中加入乙酸乙酯(20ml)，然后在用冰冷卻下攪拌1小時。將形成的結晶通過過濾收集，用乙酸乙酯(1ml)洗滌然后減壓干燥得到標題化合物(5.2g，60.3％)。
得到的標題化合物的分析結果mp150-153℃1HNMR(CDCl3-d6，00MHz)δppm2.11(s，3H)，2.15(s，3H)，2.67(t，2H，J＝7Hz)，
3.59-3.73(m，2H)，4.04-4.08(m，1H)，4.34-4.44(m，2H)，5.23(d，1H，J＝6Hz)，5.33-5.34(m，1H)，5.86(d，1H，J＝6Hz)IR(KBr)cm-13440，1746，1688，1606，1485，1460，1366，1232，1134，1098，1049，992，734(實施例9)L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷的制備將L-氨基噁唑啉(5.0g，28.7mmol)、氫醌(100mg)和丙烯酸甲酯(7.5g，87.0mmol)在水(50ml)中形成懸浮液。反應在50℃下進行6小時。反應完成后，將反應混合物濃縮以除去溶劑。使用二甲基甲酰胺(20ml)將濃縮物共沸脫氫兩次。將形成的殘余物溶于吡啶(60ml)。在用冰冷卻下向其中加入對氯苯甲酰氯(11.1g，62.9mmol)。反應在室溫下進行2小時。反應完成后，加入水(60ml)并室溫攪拌1小時。將形成的結晶通過過濾收集，用甲醇(10ml)洗滌然后減壓干燥得到標題化合物(10.2g，70.3％)。
得到的標題化合物的分析結果mp178-180℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.39-2.52(m，2H)，3.51-3.66(m，2H)，4.41-4.42(m，2H)，4.78-4.79(m，1H)，5.63-5.64(m，2H)，6.02-6.04(m，1H)，7.56-7.66(m，4H)，7.93-8.04(m，4H)IR(KBr)cm-13435，1726，1594，1488，1455，1403，1364，1274，1093，1043，1016，850，760(實施例10)
L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴-5，6-二氫尿苷的制備將L-3’，5’-二乙酰基-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷(25.7g，85.6mmol)在乙酸乙酯(200ml)和二甲基甲酰胺(50ml)中形成懸浮液。在室溫下向其中加入30％溴化氫乙酸(33.9g，125mmol)。反應在80℃下進行1小時。反應完成后，加入乙酸乙酯(200ml)。將形成的混合物用水(50ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌兩次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮以除去溶劑。向殘余物中加入乙醇(20ml)和己烷(20ml)，然后室溫攪拌1小時。將形成的結晶通過過濾收集，用乙醇/己烷的混合溶劑(1∶1，10ml)洗滌然后減壓干燥得到標題化合物(26.5g，81.2％)。
得到的標題化合物的分析結果mp109-112℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.06(s，3H)，2.14(s，3H)，2.58(t，2H，J＝7Hz)，3.31-3.61(m，2H)，4.14-4.23(m，3H)，4.80-4.84(m，1H)，5.18-5.20(m，1H)，6.05(d，1H，J＝9Hz)，10.5(s，1H)IR(KBr)cm-13448，1742，1655，1484，1449，1379，1228，1078，1024(實施例11)L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2’-溴-5，6-二氫尿苷的制備將L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷(17.2g，34.0mmol)在乙酸乙酯(120ml)和二甲基甲酰胺(30ml)中形成懸浮液。在室溫下向其中加入30％溴化氫乙酸(14.0g，51.9mmol)。反應進行5小時。反應完成后，將反應混合物用水(50ml)和飽和的碳酸氫鈉水溶液(25ml)洗滌兩次。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后減壓濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物用硅膠柱色譜(展開液乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(13.3g，66.7％)。
得到的標題化合物的分析結果mp148-149℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.55-2.59(m，2H)，3.41-3.47(m，2H)，4.55-4.57(m，3H)，5.02-5.05(m，1H)，5.56-5.58(m，1H)，6.21(d，1H，J＝8Hz)，7.61-7.69(m，4H)，7.99-8.07(m，4H)，10.52(s，1H)IR(KBr)cm-13242，1728，1594，1488，1446，1402，1373，1271，1093，1015，850，757，685，529(實施例12)L-3’，5’-二乙酰基-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷的制備將L-3’，5’-二乙酰基-2’-溴-5，6-二氫尿苷(10g，26.2mmol)溶于含水(50％)甲醇(150ml)。向其中加入乙酸鈉(6.3g，76.8mmol)和5％鈀硫酸鋇(2.5g)，然后在常壓及室溫下進行氫化。反應完成后，濾出催化劑并且將濾液減壓濃縮以除去溶劑。將殘余物溶于乙酸乙酯(200ml)。將形成的溶液用飽和的碳酸氫鈉水溶液(50ml)和飽和的氯化鈉水溶液(50ml)洗滌。將形成的乙酸乙酯溶液用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑，得到標題化合物(7.3g，88.7％)。
得到的標題化合物的分析結果1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.99-2.06(m，1H)，2.30-2.32(m，1H)，2.50-2.89(m，2H)，3.31-3.36(m，2H)，4.02-4.04(m，1H)，4.10-4.18(m，2H)，5.07-5.10(m，1H)，6.11-6.15(m，1H)，10.3(s，1H)IR(KBr)cm-12974，1718，1488，1449，1374，1241，1048，881，762
(實施例13)L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷的制備將3’，5’-二乙酰基-2’-脫氧-L-5，6-二氫尿苷(7.0g，22.3mmol)溶于甲醇(10ml)。在用冰冷卻下向其中加入2.0N氨/甲醇溶液(75ml，150mmol)。將混合物在室溫下放置過夜，然后濃縮以除去溶劑。將形成的殘余物溶于少量甲醇。向其中加入異丙醇和異丙醚，然后攪拌1小時。將形成的結晶通過過濾收集，用甲醇/異丙醚的混合溶劑(1ml)洗滌，然后減壓干燥得到標題化合物(3.95g，65.5％)。
得到的標題化合物的分析結果mp136-138℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.77-1.82(m，1H)，2.00-2.05(m，1H)，2.48-2.52(m，2H)，3.29-3.45(m，4H)，3.59-3.62 (m，1H)，4.10-4.13(m，1H)，4.76-4.79(m，1H)，5.12(d，1H，J＝4Hz)，6.08-6.12(m，1H)，10.20(s，1H)IR(KBr)cm-13412，2920，1696，1484，1443，1370，1286，1214，1091，1056(實施例14)L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷的制備將L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷(0.5g，2.17mmol)溶于吡啶(2.5ml)。在用冰冷卻下向其中加入對氯苯甲酰氯(0.80g，4.56mmol)。反應在室溫下進行0.5小時。反應完成后，加入水(3ml)，然后室溫攪拌0.5小時。將形成的結晶通過過濾收集，用乙酸乙酯/異己烷的混合溶劑(10ml)洗滌，然后減壓干燥得到標題化合物(0.93g，85.0％)。
得到的標題化合物的分析結果
mp184-185℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.23-2.29(m，1H)，2.43-2.58(m，3H)，3.36-3.42(m，2H)，4.36-4.38(m，1H)，4.50-4.53(m，2H)，5.48-5.51(m，1H)，6.24-6.28(m，1H)，7.42-7.64(m，4H)，7.98-8.03(m，4H)，10.3(s，1H)IR(KBr)cm-13430，1721，1594，1488，1448，1402，1374，1276，1220，1175，1093，1015，852，761，687，529(實施例15)L-3，5-二-對氯苯甲酰基-2-脫氧-核糖的制備將L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷(1.56g，3.26mmol)在50℃下溶于二噁烷(18ml)。向其中滴加對甲苯磺酸(4.35g，22.9mmol)的水溶液(3.3ml)。反應在50℃下進行6.5小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和并用乙酸乙酯(30ml)萃取。將得到的有機相用飽和的氯化鈉水溶液洗滌，用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑，得到標題化合物(0.88g，65.4％)。
得到的標題化合物的分析結果1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm1.96-2.52(m，2H)，4.36-4.54(m，3H)，5.34-5.60(m，2H)，6.45(d，1H，J＝4.1Hz，1-0H)，6.69(d，1H，J＝5.1Hz，1-OH)，7.59-7.63(m，4H)，7.95-8.01(m，4H)(實施例16)L-3，5-二-對氯苯甲酰基-2-脫氧-核糖-1-甲基醚的制備將L-3，5-二-對氯苯甲酰基-2-脫氧-核糖(0.88g，2.17mmol)溶于甲醇(4.2ml)。向其中加入4N鹽酸/二噁烷溶液(0.03ml)。反應在室溫下進行12小時。在用冰冷卻下加入晶種，然后攪拌1小時。將形成的結晶通過過濾收集，用少量甲醇洗滌，然后減壓干燥得到標題化合物(0.42g，49.2％)。
得到的標題化合物的分析結果mp173-174℃1HNMR(DMSO-d6，400MHz)δppm2.18-2.39(m，1H)，2.51-2.55(m，1H)，3.36(s，3H，1-OMe)，3.43(s，3H，1-OMe)，4.51-4.64(m，3H)，5.19-5.24(m，1H)，5.39-5.62(m，1H)，7.39-7.44(m，4H)，7.94-8.04(m，4H)IR(KBr)cm-11724，1594，1489，1403，1275，1204，1176，1123，1015，936，860，761，686，528(實施例17)L-3，5-二-對氯苯甲酰基-2-脫氧-核糖-1-甲基醚的制備將L-3’，5’-二-對氯苯甲酰基-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷(0.5g，0.99mmol)在50℃下溶于二噁烷(5.0ml)。向其中滴加水(0.018g)和溶于甲醇(2ml)的甲磺酸(209mg，2.17mmol)，然后攪拌32小時。將反應混合物用飽和的碳酸氫鈉水溶液中和，然后濃縮以除去溶劑。向殘余物中加入水(5ml)，然后用乙酸乙酯(10ml)萃取。將得到的有機相用無水硫酸鈉干燥，然后濃縮以除去溶劑。將殘余物用硅膠柱色譜(展開液乙酸乙酯/己烷)純化得到標題化合物(0.148g，35.3％)。
該化合物的NMR和IR譜圖與實施例17的相同。
(實施例18)L-2-脫氧-核糖的制備將L-3’，5’-二乙酰基-2’-脫氧-5，6-二氫核苷(0.51g，1.64mmol)溶于水(3ml)。向其中加入氫氧化鈉(0.3g，7.5mmol)。反應在室溫下進行1小時。反應完成后，加入Amberlite 120H+(酸性樹脂)(3g)，然后攪拌10分鐘。濾出樹脂。在用冰冷卻下向濾液(水溶液)中滴加濃鹽酸(0.17g，1.59mmol)，然后反應在室溫下進行5小時。反應完成后，加入Amberlite 400(堿性樹脂)(3g)，然后攪拌10分鐘。濾出樹脂并將濾液濃縮以除去溶劑得到標題化合物(0.10g，47.4％)。將2-脫氧-L-核糖(0.1g，0.75mmol)溶于甲醇(1.2ml)。向其中加入苯胺(0.47g，5.0mmol)，然后在用冰冷卻下攪拌3小時。將形成的結晶通過過濾收集，用少量冷卻的甲醇/異丙醇的混合溶劑洗滌，然后減壓干燥得到L-2-脫氧-N-苯基-赤型-戊呋喃糖基胺(0.14g，90％)。使用衍生物來證實結構。
L-2-脫氧-N-苯基-赤型-戊呋喃糖基胺mp168℃1HMR(DMSO-d6，90MHz)δppm1.65-1.92(m，2H)，3.41-3.82(m，4H)，4.30-4.78(m，3H)，6.24-6.75(m，3H)，6.95-7.15(m，2H)IR(KBr)cm-13333，3267，2900，1605，1532，1499，1445，1378，1343，1309，1259，1175，1151，1087，1067，999，973，892，829，758，723，694工業應用性在本發明中，已發現了制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶(新的、有用的合成中間體)的新方法；從2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制備L-胸腺嘧啶核苷的新方法以及通過L-2，2’-脫水-5，6-二氫環尿苷衍生物制備L-2’-脫氧核糖衍生物(有用的合成中間體)的新方法。因此，先前顯得困難的各種核酸衍生物的合成已變成可能。
權利要求
1.一種制備L-胸腺嘧啶核苷的方法，其特征在于包括如下步驟(a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發生反應以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 (c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進行異構化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟 (d)將式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶進行鹵化然后進行保護、或者進行保護然后鹵化、或者同時進行保護和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)，(e)將式(6)表示的化合物進行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的步驟 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)，和(f)將式(7)表示的化合物進行解封閉作用以合成L-胸腺嘧啶核苷的步驟。
2.一種制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于包括如下步驟a)將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)，(b)將堿與式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物發生反應以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物的步驟 和(c)將式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物進行異構化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的步驟
3.一種制備L-阿拉伯糖氨基噁唑啉衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與下式(2)表示的丙烯酸衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物的步驟 (其中X和R1均具有以上給出的相同定義)。
4.下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)。
5.一種制備L-2，2’-脫水核酸衍生物的方法，其特征在于將堿與下式(3)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉衍生物 (其中R1是低級烷基且X是氯、對甲苯磺酰基氧基或甲磺酰基氧基)發生反應以合成下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物
6.一種L-2，2’-脫水核酸衍生物，由下式(4)表示
7.一種制備2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的方法，其特征在于將下式(4)表示的L-2，2’-脫水核酸衍生物 進行異構化以合成下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶
8.下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶
9.一種制備2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(5)表示的2，2’-脫水-1-(β-L-阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶 進行鹵化然后進行保護、或者進行保護然后鹵化、或者同時進行保護和鹵化以合成下式(6)表示的2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)。
10.一種2’位鹵代的L-胸腺嘧啶核苷衍生物，由下式(6)表示 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)。
11.一種制備L-胸腺嘧啶核苷衍生物的方法，其特征在于將下式(6)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)進行脫鹵化作用以合成下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3具有以上給出的相同定義)。
12.下式(7)表示的L-胸腺嘧啶核苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基，Y是鹵素原子)。
13.一種制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發應以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 II.將式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷進行保護以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)，III.將式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物進行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)，IV.將式(10)表示的化合物進行脫鹵化作用、或者進行脫鹵化然后進行解封閉、或者進行解封閉然后進行脫鹵化、或者同時進行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)，和V.將式(11)表示的化合物進行分解反應以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物的步驟 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
14.一種制備L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于包括如下步驟I.將下式(1)表示的L-阿拉伯氨基噁唑啉 與低級烷基丙烯酸酯發應以合成下式(8)表示的L-2，2’-脫水-1-(β-阿拉伯呋喃糖基)-5，6-二氫尿苷的步驟 和II.將式(8)表示的化合物進行保護以合成下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物的步驟 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)。
15.下式(9)表示的L-2，2’-脫水-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)。
16.一種制備2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(9)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)進行鹵化作用以合成下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2、R3和Y具有以上給出的相同定義)。
17.下式(10)表示的2’位鹵代的L-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)。
18.一種制備L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物的方法，其特征在于將下式(10)表示的化合物 (其中R2和R3彼此獨立地是羥基的保護基)進行脫鹵化作用、或者進行脫鹵化然后進行解封閉、或者進行解封閉然后進行脫鹵化、或者同時進行解封閉和脫鹵化以合成下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)。
19.下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)。
20.一種制備L-2-脫氧核糖衍生物的方法，其特征在于將下式(11)表示的L-2’-脫氧-5，6-二氫尿苷衍生物 (其中R4和R5彼此獨立地是氫原子或羥基的保護基)進行分解反應以得到下式(12)表示的L-2-脫氧核糖衍生物 (其中R4和R5具有以上給出的相同定義，R6是氫、甲基和乙基)。
全文摘要
已發現了制備用作新的有用合成中間體的2，2’－脫水－1－(β－L－阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶的新方法。還發現了從2，2’－脫水－1－(β－L－阿拉伯呋喃糖基)胸腺嘧啶制備胸腺嘧啶核苷的新方法。還發現了通過L－2，2’－脫水－5，6－二氫環尿苷衍生物制備L－2’－脫氧核醣衍生物(有用的合成中間體)的新方法。根據這些方法，先前顯得困難的各種核酸衍生物的合成直到目前已變成可能。
文檔編號C07D498/14GK1478096SQ01819655
公開日2004年2月25日 申請日期2001年11月29日 優先權日2000年11月29日
發明者飯塚肇, 富樫和彥, 鈴木常司, 司, 彥, 肇 申請人:三井化學株式會社