專利名稱：一種合成高對映選擇性醛基取代小環胺類化合物和光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法
技術領域：
本發明涉及一種通過對消旋的醛基取代小環胺類化合物動力學拆分，高對映 選擇性的合成醛基取代小環胺類化合物和一定光學活性3-位取代內酰胺類化合 物的方法。該方法是由手性氮雜環卡賓的前體鹽與堿作用現場生成的手性氮雜環 卡賓催化醛基取代的小環胺類化合物擴環的反應，也可以直接由手性氮雜環卡賓 催化消旋的醛基取代的小環胺類化合物擴環的反應，通過核磁等手段跟蹤反應， 控制反應底物的轉化率，來實現對消旋底物的動力學拆分，高對映選擇性的合成 醛基取代小環胺類化合物和一定光學活性3-位取代內酰胺類化合物。
背景技術：
近年來，有機小分子催化由于其合成容易，結構修飾方便，無重金屬殘留等優點 在全世界范圍內引起了學術界和工業界的廣泛關注[(a) Seayad,丄；List, B. Og. 歷o,/. C/z倒.2005, 3, 719-724. (b) Dalko, P. I.; Moisan, L. j"gew. C7ze肌/"A ￡<i. 2004, W, 5138-5175.]，其中由氮雜環卡賓為催化劑催化的有機反應在近年來更是 取得了迅速的發展[a) H. Stetter, C&m. 1976, 695-704; C/ze附./W.
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這一領域中，我們最近發展了由手性氮雜環卡賓催化醛基取代的小環胺類化合物 的擴環反應，通過對反應中底物轉化率的控制，可以高對映選擇性的合成醛基取 代小環胺類化合物和一定光學活性3-位取代內酰胺類化合物，而這兩類化合物均 存在于大量的具有生物活性的天然和非天然產物中[a) N. C. Warshakoon; S. Wu; A. Boyer; R. Kawamoto; J. Sheville; S. Renock; K. Xu; M. Pokross; A. G. Evdokimov; R. Walter; M. Mekel. Afed CT e附.2006， 76， 5598-5601; b)
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目前文獻中對高對映選擇性的合成醛基取代小環胺類化合物的報道還不多， 其中絕大部分是在低溫下(如-78°0，手性催化劑催化亞胺與烯酮之間的加成反 應制得，反應條件比較苛刻，難以控制，操作困難。而對合成3-位取代的內酰胺 化合物的報道雖然很多，但其中大多都有金屬參與反應或者反應條件較苛刻，反 應時間很長等缺點，因而發展一種操作方便，條件溫和，而且效率高的高對映選 擇性合成醛基取代小環胺類化合物以及3-位取代內酰胺類化合物的方法是這方 面的重點和難點。本發明人發展的利用手性氮雜環卡賓前體鹽與堿作用，現場生
成手性氮雜環卡賓或者直接用手性氮雜環卡賓這一有機小分子催化劑，通過對消 旋的醛基取代小環內酰胺這一方便易得的底物擴環，控制反應轉化率為50%，可 以同時實現高對映選擇性的合成醛基取代小環胺類化合物和一定光學活性3-位 取代內酰胺類化合物，對這兩類化合物的合成有著重要的意義。

發明內容
本發明目的是要提供一種高效的高對映選擇性地合成醛基取代小環胺類化 合物，同時合成一定光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法。
本發明的方法是一種高效的高對映選擇性地合成醛基取代小環胺類化合物， 同時合成一定光學活性3-位取代內酰胺類化合物方法。該方法是由手性氮雜環
卡賓前體鹽與堿作用現場生成手性氮雜環卡賓作為催化劑，也可以直接用手性氮 雜環卡賓作為催化劑。
本發明的方法所合成的手性醛基取代小環胺類化合物的分子通式是 X-N
、r3 ，所合成的手性3-位取代內酰胺類化合物的分子通式是<formula>formula see original document page 7</formula>式中Ri或R"壬意選自H、含d-d6的烷基、氨基、垸氧基或鹵素原子等；
H2
R3任意選自各種酰基、取代的芳基或者d-d6的烷基的等；X為羰基或 n n = 0、 1或2;
本發明的手性醛基取代小環胺類化合物和手性3-位取代的內酰胺化合物均 是以消旋的醛基取代的小環胺類化合物為原料，在有機溶劑的存在下，以手性氮 雜環卡賓前體鹽與堿的作用生成的手性氮雜環卡賓催化反應，通過控制反應轉化
率為50%時淬滅反應制得，也可以直接用手性氮雜環卡賓催化反應，控制反應轉 化率為50%，淬滅反應制得，可用下式表示<formula>formula see original document page 8</formula>消旋的醛基取代的 小環胺類化合物手性氮雜環卡賓前體鹽和堿 或者手性氮雜環卡賓單體有機溶劑<formula>formula see original document page 8</formula>手性醛基取代 小環胺類化合物<formula>formula see original document page 8</formula>手性3-位取代 內酰胺類化合物X—N消旋的醛基取代的小環胺類化合物的結構式為:、3 ，其中W或^任意選自H、含d-Cw的烷基、氨基、烷氧基或者鹵素原子等；R3任意選自h2汁c十酰基、取代的芳基或者d-d6的烷基的等；X為羰基或 n， n = 0、 l或2;當用手性氮雜環卡賓前體鹽與堿作用現場生成手性氮雜環卡賓作為催化劑時，手 性氮雜環卡賓的前體鹽的結構式可以是任意光學純的或其對映體，如下結構式， 但不受圖示所限<formula>formula see original document page 8</formula>當直接用手性氮雜環卡賓作為催化劑時，手性氮雜環卡賓的結構式可以是任意光 學純的或其對映體，如下結構式，但不受圖示所限其中，R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13、 R14、 R15、尺16或R17 為H、 d- d6的烷基、芳基、取代芳基；所述取代的芳基上的取代基為烷基、 烷氧基或取代的胺基,上述各取代基可單獨成鍵或者相互之間成鍵形成C5-C7的 環烷基、芳基、取代芳基、含N、 O、 S的雜芳基或雜環垸基；Ai,A A、A4
為Cr 、 Br-、 BF4-或C1(V。所述的堿是三乙胺、1,8- 二氮雜二環[5,4，0]十一碳-7-烯、1,5- 二氮雜二 環[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二 (三甲基硅基)氨基鈉、二 (三甲基 硅基)氨基鋰、二 (三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或二異丙基乙 基胺；所述的消旋的醛基取代小環胺類化合物、手性氮雜環卡賓前體鹽或手性氮雜 環卡賓、堿的摩爾比為l: 0.01—0.2: 0 — 0.2。當用手性氮雜環卡賓前體鹽與堿作用，現場生成手性氮雜環卡賓催化該反應 時，所述的消旋的醛基取代的小環胺類化合物、手性氮雜環卡賓前體鹽和堿的的摩爾比l: 0.01—0.2: 0.01—0.2。推薦摩爾比為1: 0.2 : 0.2。尤其推薦反 應的摩爾比為醛基取代小環胺類化合物氮雜環卡賓前體鹽堿=1:0.05 :0.05。當直接用手性氮雜環卡賓催化該反應時，所述的消旋的酸基取代的小環胺類化合物、手性氮雜環卡賓和堿的的摩爾比l: 0.01_0.2: 0。尤其推薦反應的 摩爾比為消旋的醛基取代小環胺類化合物手性氮雜環卡賓堿=1:0.05 :0。反應溫度推薦為O'C至120 °C，進一步推薦反應溫度為-78匯至501:。其中R1、 R2、 R3、 R4、 R5、 R6、 R7、 R8、 R9、 R10、 R11、 R12、 R13 、 R14、 R15、 R"和R卩同前所述。本發明中所提到的烷基、烴氧基、酰基等，除非另外說明，均推薦碳數為l 18的基團，進一步推薦碳數為1 10的，尤其推薦碳數為1 5的。本發明中所 提到的環烷基，除非另外說明，均指碳數為3 18的基團，進一步推薦碳數為3 10的，尤其推薦碳數為3 7的。本發明中所提到的芳基，除非另外說明，均指 苯基、Cs Cu)的含N、 O或S的雜環基，推薦為苯基。本發明中提到的雜芳基， 推薦C5 d。的含N、 O和S的雜環基。本發明方法中，所述有機溶劑可以是極性或非極性溶劑。如苯、四氯化碳、 石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三氯甲烷、 甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷、正庚垸、二氧六環或乙腈等。采用本發明方法所得產物可以經過重結晶，薄層層析，瞎析Mffi蒸餾等方法
加以分離。如用重結晶的方法，推薦溶劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。 推薦溶劑可為二氯甲烷一正己烷、異丙醇一石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙 酯一正己烷或異丙醇一乙酸乙酯一石油醚等混合溶劑。用薄層層析和柱層析方 法，所用的展開劑為極性溶劑與非極性溶劑的混合溶劑。推薦溶劑可為異丙醇一 石油醚、乙酸乙酯一石油醚、乙酸乙酯一正己垸或異丙醇一乙酸乙酯一石油醚等 混合溶劑，其體積比可以分別是極性溶劑非極性溶劑=1: 0.1_500。例 如乙酸乙酯石油醚=1: 0.1 — 50，異丙醇石油醚=1: 0.1—500。X—N本發明提供了一些新的手性醛基取代的小環胺類化合物 、<formula>formula see original document page 10</formula> ，其中例如W為H;R2為甲基、苯基、氨基、垸氧基；R3為苯基、對甲基苯基、芐基、烷基。該類化合物可以經常規的反應將R3脫除以及將酰胺還原為氨基并上氨基保護基如芐氧羰基，或者將醛基與其他試劑反應等方式進行轉化，從而具有廣泛的應用。
本發明提供了一些新的手性3-位取代內酰胺化合物 <formula>formula see original document page 10</formula>，其中例如R1為H; R2為甲基或苯基；R3為苯基、對甲基苯基、芐基、烷基。該類化合物可以經常規的反應將R3脫除以及將酰胺還原為氨基并上氨基保護基如芐氧羰基，從而具有廣泛的應用。
本發明提供了一種有效的由手性氮雜環卡賓前體鹽與堿作用，現場生成的手 性氮雜環卡賓或者直接用手性氮雜環卡賓作為催化劑，由消旋的醛基取代的小環胺類化合物同時高效率的合成手性醛基取代的小環胺類化合物和手性3-位取代 內酰胺化合物的方法。與現有方法相比，該方法可適用于多種不同類型的消旋的 醛基取代小環胺類化合物，反應條件溫和，操作簡便。另外，反應中無需加入任 何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產和處理。且反應的產率也較好。
具體實施方式
通過下述實施例將有助于理解本發明，但并不限制本發明的內容。Cl:2-phenyl-6，10b-dihydro-4ff，5aH"-5-oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopenta[c]fluor--ene tetrafluoroborate,0-BF4 光學純手性化合物單體 MS (w/z,相對強度)337 (M+, 100), 336 (24), 338 (20).C2 :2-Pentafluorophenyl-6，10b-dihydro-4/T，5aff-5誦oxa-3，10cdiaza-2-azoniacyclopent a[c]fluorene tetrafluoroborate.O-光學純手性化合物單體MS (w/z，相對強度)380 (M+, 100), 381 (20), 382 (2). C 3 : 2-(2， 4， 6-trimethylphenyl)-6，10b-dihydro-4ff，5a/f-5-oxa-3，10cdiaza--2-azoniacyclopenta [cfluorene tetrafluoroborate光學純手性化合物單體 MS (附/z,相對強度)419 (M+, 100), 418 (25), 420 (24)。實施例1:氮雜環卡賓催化醛基取代內酰胺化合物的動力學拆分<formula>formula see original document page 12</formula>
在氬氣保護下，向一干燥反應管中依次加入手性氮雜環卡賓的前體鹽(0.005 mmol)， 二氯甲烷2.0mL，堿(0.005 mmol)，攪拌5分鐘后，向體系中加4-醛-卩-內酰胺化合物(0.5mmo1)。反應體系在25'C下攪拌，核磁跟蹤反應，當反應轉 化率為50%時，停止攪拌，減壓除去溶劑，柱層析，淋洗劑石油醚/乙酸乙酯 =4/1，收集組分，得相應產物A和B。
<formula>formula see original document page 12</formula>
在氬氣保護下，向一干燥反應管中加B(O.l mmol)，新蒸無水甲醇l.O mL， NaBH40.12mmol,室溫攪拌，TLC跟蹤反應。反應完畢后，向體系中加飽和NaHC03 溶液5.0mL,攪拌30分鐘后，用二氯甲烷萃取體系(2x5 mL)，合并有機相，經飽和 氯化鈉溶液(2x5mL)洗滌后，無水Na2S04干燥。旋掉溶劑后柱層析，淋洗劑 石油醚/乙酸乙酯=4/1，收集組分，得相應產物C。 化合物A的ee值均有相應的還原產物C的ee值計算得到。 Al:
<formula>formula see original document page 12</formula>
催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/4, v/v;白色固體，產率94%， ee值80%;丄H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 3.80 (s， 3 H)， 4.72 (dd, 1 H, ^ = 3.6 Hz， J2 =6.3 Hz), 4.71 (d, 1 H， ■/= 6.6 Hz), 6.88 (m， 2 H), 7.31-7.38 (m, 7 H), 9.37 (d, 1 H， J =3.9 Hz); 13C麗R (75 MHz, CDC13): S 55.5, 57.7, 61.6, 114.5, 117.8， 128.5, 128.5, 129.2, 130.2, 131.0, 156.6, 163.4, 199.4. A2:<formula>formula see original document page 13</formula>催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/4, v/v;白色固體，產率80%， ee值:99% ;丄H NMR (CDC13, 300 MHz) 5 2.28 (s， 3 H), 2.42 (brs， 6 H)， 4.85 (dd, 1 H,力=3.3 Hz, J2 = 3.3 Hz), 5.05 (d, 1 H, /= 3.3 Hz), 6.91 (s， 2 H), 7.26-7.42 (m, 5 H), 9.37 (d， 1 H, J= 3.3 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 18.9,18.9, 20.8, 58.1， 64.6, 128.2， 128.3, 128.5， 128.9, 128.9， 129.1， 129.3, 130.3, 130.6, 138.4,165.6, 198.6; IR (thin film): vmax (cm-1) = 3033, 2955， 2925， 1756, 1487, 1375, 910, 732, 699; MS (EI,附/z, rel. intensity) 161 (M-132, 100). HRMS (EI)計算值d9HwN02 (M+): 293.1416;實測值293.1412;; m.p. 59-60°C. A3<formula>formula see original document page 13</formula>催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固體，產率74%， ee值38%; !HNMR (CDC13， 300 MHz) S 1.00 (d， 3 H,J= 6.3 Hz)， 1.24 (d, 3 H, / =6.6 Hz), 2.15-2.22 (m, 1 H)， 2.26 (s, 3 H)， 2.29 (brs, 6 H), 3.50 (dd, 1 H, /! = 3.6 Hz, /2 = 5.4 Hz), 4.59 (dd, 1 H，力=3.6 Hz, /2 = 5.4 Hz), 6.88 (s, 2 H), 9.93 (d, 1 H, J = 3.6 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13): 5 18.8, 20.6, 20.9, 22.0， 26.1, 62.2, 63.6, 129.4, 130.3， 138.4, 167.3, 199.3; IR(薄膜)Vmax (cm-1) = 2960， 2871， 2731， 1760， 1375， 1104， 855， 683; MS (電子轟擊，附/z，相對強度)146 (100), 259 (M+, 20);元素分析CnHuN03:計算值C, 74.10; H, 8.16; N, 5.40;實測值C， 74.22; H, 8.44; N，5.14; A4:
催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;白色固體，產率60%, ee值: 36%; & NMR (CDC13， 300 MHz) S 0.89 (t, 3 H, J = 6.0 Hz), 1.30-1.43 (m, 6 H), 1.51-1.66 (m, 3 H), 1.77-1.83 (m, 1 H), 2.26 (s， 3 H), 2.31 (brs, 6 H)， 3.71 (m, 1 H), 4.35 (dd， 1 H,力=2.7 Hz, J2 = 5.7 Hz), 6.88 (s, 2 H), 9.86 (d, 1 H, / = 2.7 Hz); IR (薄膜)vmax (cm-1) = 3416, 2957, 2929, 1760, 1488， 1378, 1081, 852; MS (電子轟 擊，w/z,相對強度)60 (100)， 287 (M+, 11) ; HRMS (電子轟擊)理論計算值 C18H25N02(M+): 287.1885;實測值2871892;O PMP催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;產率:94%， ee值: 99%; NMR and 13C NMR show the presence of rotamers about the carbamate bond in ca. 4:1 ratio. & NMR (300 MHz, CDC13) S 1.95-2.10 (m, 2H), 2.29 (m， 1H), 2.46 (m， 1H), 3.40-3.69 (m, 2H)， 3.80， 3.81 (s, 3H), 4.17， 4.30 (d, 1H, /= 2.2 Hz)， 5.02-5.16 (m, 2H), 6.80-6.92 (m， 2H), 7.10-7.38 (m, 7H), 9.34， 9.83 (d, 1H, ■/= 2.2 Hz); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S: 22.4, 23.1， 34.7, 36.2， 47.7, 48.5, 55.4, 67.6, 68.5, 70.9, 71.2, 77.1， 77.4, 114.5， 114.5, 117.7, 117.8， 127.8, 128.1， 128.3， 128.4, 128.4, 130.5130.9, 134.5, 135.7， 154.1， 156.5， 165.4, 197.0， 197.4; Bl: N-(對甲氧基苯基)-3-苯基琥珀酰亞胺N-(4-methoxyphenyl)-3-phenylpyrrolidine誦2， 5-dione催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/8， v/v;;白色固體，產率99%， ee值26%;[手性柱AD-H,正己烷/異丙醇=70 / 30, 0.7 mlmin-1, i = 230 nm, t (major) = 39.40 min, t (minor) =19.10 min]; [a]D20 = + 4.6 (c 1.0, CHC13); &雇R (CDC13, 300 MHz) S 2.97 (dd, 1 H, = 4.8 Hz, /2 = 18.3 Hz)， 3.35 (dd, 1 H, ^ = 9.9 Hz, J2 = 18.6 Hz)， 3.82 (s， 3 H), 4.16 (dd, 1 H, ^ = 4.8 Hz,力=9.9 Hz), 6.98 (d, 2 H, /= 9.0 Hz), 7.23 (d, 2 H， 《/= 9.0 Hz), 7.29-7.42 (m, 5 H); 13C NMR (75 MHz, CDC13): S 37.2, 45.9, 55.4, 114.5, 124.4, 127.3, 127.6, 128.0, 129.2, 137.2, 159.5, 175.4， 176.9;
IR (薄膜)v腿(cm-1) = 3007, 2953, 2834, 1705， 1513， 1250, 1198, 777, 703， 670; MS (電子轟擊，相對強度)293 (M+, 50), 161 (100);元素分析CnH"N03:計算值 C, 72.58; H, 5.37; N, 4.98;實測值C, 72.42; H, 5.26; N, 4.83;熔點:161-162 °C.B2<formula>formula see original document page 15</formula> (M+):計算值 293.1416實測值293.1412; m.p. 137-138°C.B3:催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固體，產率68%， ee值10%;[手性柱OD-H，正己烷/異丙醇=85/15, 1.0mlmin", ^230nm,t(最大保留時間)=13.85 min, t (最小保留時間)=10.73 min]; & NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.01 (d, 3 H， ■/= 6.6 Hz), 1.07 (d, 3H, /= 7.2 Hz)， 2.04 (s, 3 H), 2.07 (s, 3 H), 2.29 (s， 3 H), 2.42-2.48 (m, 1 H)， 2.67 (dd, 1 H, = 5.4 Hz, /2 = 18.6 Hz)， 2.87 (dd, 1 H，力=9.3 Hz， J2 = 18.6 Hz)， 3.02 (m, 1 H), 6.95 (s, 2 H); 13C NMR (75 MHz, CDC13) S 17.4, 17.6, 17.9， 20.2, 21.0, 28.4, 30.2， 46.0， 127.5, 129.3, 135.1， 135.1, 139.2, 175.8, 178.2;催化劑為C3(5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固體，產率58%，ee值3%B5:催化劑為C3 (5mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/3， v/v;白色泡沫狀固體，92% 產率99.9% ee,[手性柱AD-H,正己烷/異丙醇=70 / 30, 1.0 mlmin", X = 220 nm, t (最大保留時間)=19.67分鐘，t (最小保留時間)=15.12分鐘];[a]D2Q =-46.5 (c 1.0, CHC13). ^NMR和13C NMR顯示體系存在旋轉異構體，其物質的 量比為2: 1 。. & NMR (300 MHz, CDC13) 5 1.90-2.18 (m, 2 H)， 2.78 (AB， 1 H, /AB = 17.7 Hz)， 3.12， 3.27 (AB， 1H, /BA = 18.0 Hz)， 3.60-3.71 (m, 2 H)， 3.77， 3.79 (s, 3 H), 5.06-5.18 (m, 2 H)， 6.62， 6.96 (d, 2 H, / = 9.0 Hz)， 6.79, 7.26 (d, 2 H, J = 9.0 Hz)， 7.24-7.34 (m， 5 H); 13C NMR (75 Hz, CDC13) S: 23.1, 23.9, 38.2, 40.0, 41.4, 42.4, 47.4, 48.3， 55.3， 55.3， 64.2, 65.1, 67.2， 68.1, 114.1, 114.3, 123.9, 124.5, 127.3, 127.8, 127.8, 128.0， 128.4， 128.5, 128.6， 128.7, 135.1， 135.9, 153.0, 154.1, 159.2, 159.4, 173.1, 173.6, 177.4, 177.7; IR (壓片)vmax (cm") = 2957, 2883, 2840, 1718， 1696, 1514, 1417, 1253, 1213, 1166; MS (電子轟擊，m/z,相對強度)394 (M+, 27)， 91 (100); HRMS (電子轟擊)計算值C22H22N205 (M+): 394.1529實測值394.1535;m.p. 107-108。C.催化劑為C3 (5raolD;乙酸乙酯/石油醚=1/5, v/v;白色固體，98%產率80% ee, [手性柱AD-H，正己烷/異丙醇=85/15, 1.0 mlmin", ^230nm,t(最大保留時間) =26.19分鐘，t (最小保留時間)=18.11分鐘];& NMR (300 MHz, CDC13) S 1.46 (brs, 1H)， 3.58 (dd, 1H，力=6.0 Hz，力=12.0 Hz), 3.74-3.78 (m， 1H)， 3.79 (s, 3H)， 3.43 (m, 1H), 4.71 (dd, 1H，力=2.4 Hz, /2 = 6.0 Hz), 6.88 (d， 2H， >/= 9.0 Hz), 7.30-7.40 (m， 5H)， 7.52 (d, 2H， / = 9.0 Hz); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 55.5, 56.2， 57.1， 61.3, 114.3, 118.2， 128.0, 128.8, 128.9, 131.1, 132.3， 156.3; IR (薄膜)v腿(cm") = 3469， 2960， 1715, 1516， 1396, 1260， 1250, 1047， 839, 831, 697; MS (電子轟擊，/ /z,相對強 度)149 (100). HRMS (電子轟擊)理論計算值C17H17N03 (M+): 283.1208實測值: 283.1204;熔點168-169 °C.催化劑為C3 (5 mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/3, v/v;白色泡沫狀固體，92% 產率99.9% ee,[手性柱AD-H,正己烷/異丙醇=85 / 15， 1.0 mlmin-1,入= 230 nm， t (最大保留時間)=21.40分鐘，t (最小保留時間)=16.40分鐘]; &麗R (300 MHz, CDC13) S 0.90 (t， 1H， </ = 6.0 Hz)， 2.28 (s， 3H)， 2.32 (s, 3H), 2.40 (s, 3H)， 3.56 (m, 1H), 4.48 (dd, 1H,力=5.7 Hz， 《/2 = 11.7 Hz), 4.83 (d, 1H, / = 5.4 Hz), 6.91 (d, 2H, /= 10.2 Hz)， 7.34-7.38 (m, 1H), 7.42 (d, 4H, ■/= 4.2 Hz); 13C NMR (75 MHz， CDC13) S 18.6, 19.0, 20.9， 55.9， 59.6, 61.9， 127.8， 128.7， 128.9， 129.2, 129.3, 130.3, 132.5, 135.0, 136.0, 138.1, 166.6; IR (薄膜)v隨(cm—1) = 3415， 2928, 2894, 1716， 1486， 1390, 1062, 738, 697; MS (電子轟擊，m/z,相對強度)161 (100). HRMS (電子轟擊)理論計算值C19H21N02 (M+): 295.1572實測值:
293.1576;熔點168-169 °C. C3:催化劑為C3 (5mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/4， v/v;白色固體，94%產率38% ee,[手性柱OD-H，己烷/異丙醇=85 / 15, 1.0 ml min1, X = 230 nm, t (最大保留 時間)=9.44分鐘，t (最小保留時間)=7.89分鐘];'H NMR (300 MHz， CDC13) 5 1.03 (d, 3H， 《/= 6.0 Hz), 1.24 (d, 3H， /= 6.0), 1.52 (brs， 1H), 2.14-2.20 (m， 1H), 2.22 (s， 3H), 2.26 (s, 3H)， 2.28 (s， 3H), 3.10 (dd, 1H,力=3.6 Hz，力=10.5 Hz), 3.83-3.88 (m, 1H), 3.92-4.00 (m, 1H), 4.23 (m, 1 H), 6.84 (s， 1H)， 6.87 (s, 1H); I3C NMR (75 MHz, CDC13) 5 18.5, 18.7, 20.9, 21.1， 22.6, 25.8, 58.3， 59.2, 61.5， 129.1, 129.2, 130.4, 135.0, 136.1, 137.7, 168.7; IR (薄膜)vmax (cm.1) = 3392, 2962, 2933, 2878, 1718, 1488, 1389, 1075, 1062， 853, 825; MS (電子轟擊，附/z,相對強度)146 (100), 261(M+,43).HRMS(電子轟擊)理論計算值C16H23N02 (M+): 261.1729實 測值261.1730. C4:OH催化劑為C3 (5mol%);乙酸乙酯/石油醚=1/5， v/v;白色固體，95%產率36% ee [手性柱OD-H,正己垸/異丙醇=85 /15， 1.0 mlmin", X = 230 nm, t (最大保留 曰寸間)=7.77 min， t (最小保留時間)=6.77 min]。
權利要求
1，一種合成高對映選擇性醛基取代小環胺類化合物和一定光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法，其特征是在有機溶劑的存在下和-78℃～50℃下，以消旋的醛基取代β-內酰胺類化合物為原料，以手性氮雜環卡賓前體鹽與堿作用生成的手性氮雜環卡賓作為催化劑，通過核磁等跟蹤反應，控制反應轉化率在50％時，淬滅反應，可同時制得高對映選擇性的醛基取代β-內酰胺類化合物和一定光學活性的3-位取代的內酰胺化合物；所述的消旋的醛基取代小環胺類化合物、手性氮雜環卡賓前體鹽或手性氮雜環卡賓、堿的摩爾比為1∶0.01-0.2∶0-0.2；所述的消旋的醛基取代小環胺類化合物胺結構式為所述的手性氮雜環卡賓的前體鹽具有如下結構式所述的手性氮雜環卡賓具有如下結構式所述的堿是三乙胺、1，8-二氮雜二環[5，4，0]十一碳-7-烯、1，5-二氮雜二環[4，3，0]壬-5-烯、碳酸銫、磷酸鉀、二(三甲基硅基)氨基鈉、二(三甲基硅基)氨基鋰、二(三甲基硅基)氨基鉀、叔丁醇鉀、叔丁醇鈉或者二異丙基乙基胺；其中R1或R2任意選自H，C1-C16的烷基、C3-C16的環烷基、氨基或取代的胺基、烷氧基或者鹵素原子；R1或R2可以單獨成鍵或者相互成鍵；R3任意選自酰基、C5～C10的含N、O或S的雜環基或者雜芳基、取代的芳基或者C1-C16的烷基；X為羰基或者n＝0，1，2；R4、R5、R6、R7、R8、R9、R10、R11、R12、R13、R14、R15、R16或R17為H、C1-C16的烷基、C5～C10的含N、O或S的雜環基、芳基或取代芳基；各取代基可單獨成鍵或者相互成鍵形成C5-C7的環烷基、芳基、取代芳基、含N、O、S的雜芳基或雜環烷基；所述取代的芳基上的取代基為烷基、烷氧基碳數為1～18；取代的胺基上的取代基為C1-C16的烷基、芳基、取代芳基或者C5～C10的含N、O或S的雜環芳基或者雜環烷基；A1、A2、A3或、A4任意為Cl-、Br-、BF4-或ClO4-；所述的烷基、烴氧基或酰基的碳數為1～18；所述的芳基是苯基、C5～C10的含N、O或S的雜環基或C5～C10的含N、O和S的雜芳基。
2.根據權利要求1所述的合成具高對映選擇性的醛基取代的小環胺類化合物和 有光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法，其特征是所述的醛基取代小環胺 類化合物、氮雜環卡賓前體鹽、堿的摩爾比為1: 0.01 — 0.2: 0.01_0.2。
3.根據權利要求1所述的合成具高對映選擇性的醛基取代的小環胺類化合物和 有光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法，其特征是所述的消旋的醛基取代 小環胺類化合物、手性氮雜環卡賓、堿的摩爾比為1: 0.01—0.2: 0。
4.根據權利要求1所述的合成具高對映選擇性的醛基取代的小環胺類化合物和 有光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法，其特征是所述產物為光學純，其<formula>formula see original document page 3</formula>結構為、R3和R3 ，其中*為手性碳原子，R1、 R2、 113和X如權利要求1所述。
5.如權利要求1所述的合成具高對映選擇性的醛基取代的小環胺類化合物和有3 光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法，其特征是所述有機溶劑是苯、四氯 化碳、石油醚、四氫呋喃、二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺、乙醚、二氯甲烷、三 氯甲垸、甲苯、二甲苯、環己烷、正己烷、正庚垸、二氧六環或乙腈。
6.如權利要求1所述的合成合成具高對映選擇性的醛基取代的小環胺類化合物 和有光學活性3-位取代內酰胺類化合物的方法，其特征是所得產物經過重結晶， 薄層層析或柱層析減壓蒸餾加以分離。
全文摘要
本發明提供了由消旋的醛基取代的小環胺類化合物高效高對映選擇性的合成手性醛基取代的小環胺類化合物，同時合成有一定光學活性的3-位取代內酰胺類化合物的方法。與現有方法相比，該方法可適底物范圍廣，催化劑方便易得，反應條件溫和，操作簡便，而且反應效率高。而且該方法無需加入任何金屬鹽類化合物，從而有利于藥物的生產和處理。
文檔編號C07C205/08GK101125817SQ20071004457
公開日2008年2月20日 申請日期2007年8月3日 優先權日2007年8月3日
發明者毅 李, 李公強, 游書力 申請人:中國科學院上海有機化學研究所