專利名稱：新的羧基取代的環狀羧酰胺衍生物的制作方法
在正常土壤中播種試驗植物的種子。大約24小時后，用活性化合物制劑噴霧土壤，使得單位面積施用特定量的期望的活性化合物。選擇噴霧液的濃度，使得以1000L水/公頃施用特定量的期望的活性化合物。
三星期后，以與未處理對照物相比較的傷害百分率目測評分對植物傷害的程度。數據說明0％＝沒有效果(象未處理對照物一樣)100％＝完全破壞在該項試驗中，制備實施例1和2的化合物顯示出非常強的除雜草活性，并且在一些情況下農作物例如玉米和大豆對它們有好的耐受性。實施例B芽后試驗
R10是氫、C1-C6烷基或選自如下的基團
和
其中q是2或3；R5是C1-C4烷基或-(CH2)2OH；R6是C1-C4烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2N(CH3)2；R5′是C1-C4烷基；R6′是C1-C4烷基；R7是C1-C6烷基；其條件是，當G1是-C(O)-時，G2是-CH2-；另一個條件是，當G2是-C(O)-時，G1是-CH2-。
本領域技術人員會意識到，式(1)化合物存在立體異構體。本申請中所指的任何化合物包括特定的立體異構體和立體異構體的混合物。當指明時，化合物用(+)-或(-)-命名或用(R)-和(S)-的Cahn-Ingold-Prelog命名式(1)所示化合物及其中間體的立體異構體。已特別注意到，本發明的新的羧基取代的環狀羧酰胺衍生物的3，3-二取代吡咯烷在3位是不對稱的，并可存在(R)-或(S)-構型或其混合物。還已特別注意到，本發明的新的羧基取代的環狀羧酰胺衍生物在環狀羧酰胺上羧基取代基的連接點可以是不對稱的，并當此連接點不對稱時，該羧基取代基可以是(R)-或(S)-構型或是其混合物。
用對映體純或富含某種對映體的起始物、通過立體特異合成，可制備特定的立體異構體。起始物或產物的特定立體異構體可通過本領域已知技術拆分或回收，例如在手性固定相上進行色譜、酶拆分或對其與用于此目的的試劑形成的加成鹽進行分級重結晶。拆分和回收特定立體異構體的可利用方法是本領域已知的，并描述于《有機化合物的立體化學》，E.L.Eliel和S.H.Wilen，Wiley(1994)和《對映體、外消旋體及其拆分》，J.Jacques，A.Collet和S.H.Wilen，Wiley(1981)。
對本領域技術人員顯而易見的是，一些式(1)化合物可存在互變異構體。本申請所指式(1)化合物的互變異構體包括每個互變異構體及其混合物。
在本申請中；a)術語“鹵素”指氟原子、氯原子、溴原子或碘原子；b)術語“C1-C6烷基”指含1至6個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、己基等；c)術語“C1-C4烷基”指含1至4個碳原子的直鏈或支鏈烷基，如甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、仲丁基、叔丁基等；d)術語“C1-C6烷氧基”指含1至6個碳原子的烷氧基，如甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、己氧基等；e)符號“-C(O)-”或“C(O)”指下式的羰基
f)符號“(
)”指立體化學不確定的鍵；g)符號“(
)”指伸出紙平面上的鍵；h)符號“(
)”指指向紙平面下方的鍵；i)在制備例和實施例中下列術語具有指定的含義“ng”指納克；“μg”指微克；“mg”指毫克；“g”指克；“kg”指千克；“nmole”或“nmol”指納摩爾；“mmole”或“mmol”指毫摩爾；“mol”至摩爾；“μL”指微升；“mL”指毫升；“L”指升；“Rf”指保留因子；“℃”指攝氏度；“bp”指沸點；“mm Hg”指壓力單位，為毫米汞柱；“mp”指熔點；“dec”指分解；“[α]20D”指在一個1分米池中獲得的、在20℃的鈉D線的比旋光；“c”指濃度，單位為g/ml；“nM”指納摩爾濃度；“μM”指微摩爾濃度；“mM”指毫摩爾濃度；“M”指摩爾濃度；“psi”指每平方英寸的磅數；“HPLC”指高效液相色譜；“HRMS”指高分辨質譜；“THF”指四氫呋喃；“鹽水”指飽和氯化鈉溶液；“L.O.D.”指干燥失重；“AIBN”指2，2′-偶氮二異丁腈；“μCi”指微居里；“i.p.”指非腸道；“i.v.”指靜脈內；而“DPM”指每分鐘蛻變；j)符號
應理解為，此基團連接于1位，而R表示的一個或多個取代基可連接于2、3、4、5或6位的任何位置；k)符號
指吡啶基或取代的吡啶基，并應理解，此取代基可連接于2位、3位或4位，還應理解，R表示的一個或多個取代基可連接于3、4、5或6位的任何位置，即當該基團連接在3位時，R表示的一個或多個取代基可連接在2、4、5或6位的任何位置，而當該基團連接在4位時，R表示的一個或多個取代基可連接在2、3、5或6位的任何位置。
l)術語“對映體過量”或“ee”指在兩個對映體E1和E2的混合物中，其中一個對映體E1過量存在的百分率，即{(E1-E2)/(E1+E2)}×100％＝ee；m)術語“藥用鹽”指酸加成鹽或堿加成鹽。
所謂“藥用酸加成鹽”指式(1)所示堿性化合物與任何無毒的有機或無機酸的加成鹽。形成適宜鹽的無機酸的例子包括鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸及酸式金屬鹽如正磷酸一氫鈉和硫酸氫鉀。形成適宜鹽的有機酸的例子包括單、二和三羧酸。這些酸的例子為，例如，乙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、丙二酸、琥珀酸、谷氨酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、抗壞血酸、馬來酸、羥基馬來酸、苯甲酸、羥基苯甲酸、對甲苯磺酸、和磺酸如苯磺酸、甲磺酸、乙磺酸和2-羥基乙磺酸。這些鹽可以以水合物或基本無水的形式存在。一般來說，這些化合物的酸加成鹽溶于水和多種親水有機溶劑，并與其游離堿相比具有較高的熔點。
所謂“藥用堿加成鹽”指式(1)所示化合物與任何無毒的有機或無機堿的加成鹽。形成適宜鹽的堿的例子包括堿金屬-或堿土金屬氫氧化物如氫氧化鈉、-鉀、-鈣、-鎂或-鋇；氨水、及脂族、脂環族或芳香族有機胺如甲胺、二甲胺、三甲胺和甲基吡啶。與這些化合物可形成單-或二堿鹽。
正如具有特定用途的任何一組結構相關的化合物那樣，在其最終用途中式(1)化合物的某些組和構型是優選。
式(1)優選的實施方案如下1)優選m是2的化合物；2)優選n是0的化合物；3)優選G1是-CH2-而G2是-C(O)-的化合物；4)優選m是2，n是0，G1是-CH2-而G2是-C(O)-的化合物；5)優選R1是3，4-二氯的化合物；6)優選R3是氫原子而R2是3，4，5-三甲氧基的化合物；7)對于R3不是氫原子的化合物，優選R3是選自如下基團的化合物，
和
其中R4限定如上；8)對于R3不是氫原子的化合物，優選R3是基團
其中R4限定如上；9)對于R3不是氫原子的化合物，優選R2是2-甲氧基而R3在5位并是一個基團
的化合物，其中R4限定如上；10)優選A是選自如下基團的化合物，
和
其中R10、p和X定義如上；11)優選A是基團
的化合物，其中R10、p定義如上；12)更優選A是基團
的化合物，其中p是1而R10是氫原子或C1-C6烷基；13)最優選A是基團
的化合物，其中p是1而R10是氫原子或乙基。
應理解，可通過對式(1)的一種或多種優選的實施方案1至13進行選擇或通過參照本文中給出的實施例選擇式(1)的其它優選實施方案。
本發明所包括化合物的實例如下。應理解，這些實例包括該化合物在3，3-二取代吡咯烷的3位和，如果適用，在環狀羧酰胺羧基取代基的連接點形成的(R)-異構體和(S)-異構體，及其混合物。此表只是用于舉例而已，不是用來以任何方式限制本發明的范圍。
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(4-氯苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3-(2-丙氧基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(3，5-二(三氟甲基)芐基)-3-(3-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-三氟甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3-甲氧基苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(4-氯苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3-(2-丙氧基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(5-三氟甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(5-甲基-1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(3-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，5-二(三氟甲基)芐基)-3-(3-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)丙基)-3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基芐基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((3-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(4-氟苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯-苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-苯甲酰基-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-4-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；
1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-2-基)-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷；在反應方案A中給出了制備式(1)這些化合物的總合成方法。對本領域技術人員來說，試劑和起始物是容易得到的。在反應方案A中，除非特別說明，所有取代基定義如上。
反應方案A
在反應方案A步驟1中，式2的適宜的3-(ω-羥基烷基)吡咯烷的羥基轉變為適當的離去基團L1。式2的適宜的3-(ω-羥基烷基)吡咯烷是一種其中m、n、G1、G2、R1、R2和R3為終產物式(1)由所需要的基團的化合物。式2的適宜的3-(ω-羥基烷基)吡咯烷還可具有式(1)終產物所需的立體化學構型。式2的適宜化合物可按照本文描述或按照美國專利US5340822和5635510及PCT WO94/26735和WO96/06094所述制備。適當的離去基團L1是一種可被式3哌啶替代的基團，從而得到式(1)化合物或被保護的式(1)化合物。適當的離去基團L1包括但不限于氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基等，其中優選甲磺酰基。將羥基轉變為離去基團如氯、溴、碘、甲磺酰基和甲苯磺酰基是本領域熟知的。
例如，通過將式2的適宜的3-(ω-羥基烷基)吡咯烷與1.0至1.5克當量的四溴化碳和1.0至1.75克當量的三苯基膦接觸，形成L1是溴的化合物(P.J.Kocienski等，有機化學雜志42，353-355(1977))。該反應是通過將式2的3-(ω-羥基烷基)吡咯烷與四溴化碳在適宜的溶劑如二氯甲烷或氯仿中混合，并再加入三苯基膦在適宜溶劑如二氯甲烷或氯仿中的溶液中進行的。一般來說，該反應在-10℃至室溫進行。反應一般需要5分鐘至24小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
還可通過將式2的適宜的3-(ω-羥基烷基)吡咯烷與摩爾數稍過量的三苯基膦二溴化物接觸，形成L1是溴的化合物(R.f Borch等，美國化學會雜志99，1612-1619(1977))。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃和乙醚中進行。該反應是在適宜的堿如吡啶的存在下進行的。反應溫度一般為0至50℃。反應一般需要5分鐘至24小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，例如，通過式2的適宜的3-(ω-羥基烷基)吡咯烷與1至2克當量的甲磺酰氯接觸，形成L1是甲磺酰基的化合物。該反應在適宜的溶劑如二氯甲烷、氯仿、甲苯、苯或吡啶中進行。該反應在適宜的堿如三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或吡啶的存在下進行。一般來說，該反應在-20℃至50℃進行。反應一般需要1小時至24小時。可通過本領域已知技術將此產物分離并純化，如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶。
L1是碘的式2a化合物可由L1是甲磺酰基、氯或溴的式2a化合物通過置換反應如Finkelstein反應制備。
例如，L1是甲磺酰基、氯或溴的式2a化合物與1.0至10.0克當量的碘鹽如碘化鈉或碘化鉀接觸。該反應在適宜的溶劑如丙酮或丁酮中進行。一般來說，該反應在室溫至溶劑的回流溫度進行。反應一般需要1小時至24小時。可通過本領域已知技術如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案A步驟2中，式2a的適宜的3-(ω-L1-烷基)吡咯烷與適宜的式3的哌啶化合物或其鹽反應。式3的適宜的哌啶化合物中Ar1是式(1)終產物所需的，而A′也是式(1)終產物中所需的A，A′脫保護后形成終產物式(1)所需的A，或酰胺化后得到終產物式(1)所需的A。
例如，式2a的適宜的3-(ω-L1-烷基)吡咯烷與適宜的式3的哌啶化合物或其鹽接觸，得到式(1)化合物或被保護的式(1)化合物。在適宜的基本無水的溶劑如四氫呋喃、吡啶、乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺中使用1.0至6.0克當量的所用的堿如三乙胺、吡啶或N，N-二異丙基乙胺進行該反應。當使用式3的適宜哌啶的鹽時，使用額外摩爾過量的適宜的堿。通過加入催化量的即0.1至0.5克當量的碘鹽如碘化鈉或碘化鉀可加速此反應。一般來說，該反應在室溫至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要1小時至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，在適宜的混合溶劑如甲苯/水混合物、乙酸乙酯/水混合物或四氫呋喃/水混合物中，用1.0至6.0克當量適宜的堿如氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀進行該反應。如上所述，當使用式3的適宜哌啶的鹽時，使用額外摩爾過量的適宜的堿。通過加入催化量的即0.1至0.5克當量的碘鹽如碘化鈉或碘化鉀可加速此反應。一般來說，該反應在室溫至溶劑的回流溫度進行。反應一般需要1小時至150小時。可通過本領域已知技術如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶，將此產物分離并純化。
在反應方案A任選性步驟3中，被保護的式(1)化合物脫保護，得到式(1)化合物。脫保護反應例如使用如T.Greene《有機合成中的保護基》所述的那些適宜的、保護羧基的保護基的脫保護是本領域熟知的。
此外，通過本領域熟知的方法和技術，由式(1)化合物制備式(1)化合物的藥用鹽是容易的。
反應方案B是制備結構2的醇的一般性方法，該醇是反應方案A中的起始物。對本領域技術人員來說，試劑和起始物是容易得到的。在反應方案B中，除非特別說明，所有取代基定義如上。
反應方案B
反應方案B(續)
在反應方案B步驟1中，用適當保護的結構5b的醇將結構5的腈烷基化，得到結構6的ω-(保護的羥基)烷基腈。
適宜的結構5的腈是一種其中R1是如式(1)終產物所需的化合物。結構5b的適當保護的醇中m是式(1)終產物中所需的，并且離去基團L2可被由結構5的適宜的腈衍生的陰離子替代。適宜的離去基團包括但不限于氯、溴、碘和甲磺酰基，其中優選碘。對適宜的羥基保護基Pg1進行如T.Greene《有機合成的保護基》所述的保護基的選擇和使用是本領域熟知的。在反應方案B步驟1中，一般優選使用四氫吡喃-2-基和叔丁基二甲基甲硅烷基保護性基團。
例如，結構5的適宜的腈與1.0至1.2克當量的結構5b的適當保護的醇反應。此反應在約等摩爾量的、適宜的堿如氫化鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、叔丁醇鉀或二異丙基氨化鋰的存在下進行，優選氫化鈉和二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉。此反應在溶劑如二甲基甲酰胺或四氫呋喃中進行。一般來說，該反應在-78℃至0℃進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案B步驟2中，用溴代乙酸乙酯將結構6的ω-(保護的羥基)烷基腈烷基化，得到結構7的腈酯化合物。
例如，結構6的ω-(保護的羥基)烷基腈與約1克當量的溴代乙酸乙酯反應。該反應在約1克當量的適宜的堿如二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或二異丙基氨化鋰的存在下進行。此反應在適宜的溶劑如四氫呋喃中進行。一般來說，該反應在-78℃至0℃進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案B步驟3中，結構7的腈酯化合物被還原并環合，得到結構8的3-(ω-(保護的羥基)烷基)-5-氧代吡咯烷。還原后可自發地發生此環合，或可在將中間體胺分離后分步進行。
例如，結構7的腈酯化合物與過量的適宜還原劑如硼氫化鈉在氯化鈷(II)六水合物的存在下反應，或與氫在適宜的催化劑如阮內鎳或氧化鉑的存在下反應。
當在氯化鈷的存在下使用硼氫化鈉時，此反應在適宜的溶劑如甲醇、乙醇中進行。一般來說，該反應在0℃至50℃進行。反應一般需要1至72小時。在這些條件下環合一般自發地發生。可通過本領域已知技術將此產物分離并純化，如萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶。
當使用阮內鎳時，該反應在適宜的含氨溶劑中進行，如乙醇/氫氧化銨水溶液或甲醇/氫氧化銨水溶液。一般來說，該反應在室溫至70℃，氫氣壓力為15psi至120psi的為加壓進行這些反應所設計的儀器如Parr加氫設備中進行。在這些條件下環合一般自發地發生。產物可通過小心地濾出催化劑并蒸發分離。可通過萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶純化。
當使用氧化鉑時，該反應在適宜的溶劑如乙醇、甲醇、氯仿、乙醇/氯仿混合物或甲醇/氯仿混合物中進行。一般來說，該反應在室溫至50℃，氫氣壓力為15psi至120psi的、為加壓進行這些反應所設計的儀器如Parr加氫設備中進行。一般在這些條件下得到胺中間體，并通過小心濾出催化劑并蒸發將其分離。通過在適宜的溶劑如乙醇、甲醇、甲苯或氯代苯中加熱，將此胺中間體環合。此反應一般在50℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需8至48小時。可通過萃取、蒸發、研磨、色譜和重結晶將此產物純化。
在反應方案B選擇性步驟4中，結構8的3-(ω-(保護的羥基)烷基)-5-氧代吡咯烷用適宜的烷基化試劑烷基化，得到結構9的化合物。適宜的烷基化試劑X1-CH2-(CH2)n-Ph1中，X1是甲磺酰基、氯、溴或碘，n是式(1)終產物所需的，而Ph1是苯基或帶有式(1)終產物所需的R2和R3的取代苯基。
例如，結構8的3-(ω-(保護的羥基)烷基)-5-氧代吡咯烷化合物與1至5克當量的適宜烷基化試劑反應。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃、二甲基亞砜或二甲基甲酰胺中進行。此反應在堿如氫化鈉、叔丁醇鉀、二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀或二異丙基氨化鋰的存在下進行，其中優選氫化鈉和二(三甲基甲硅烷基)氨化鉀。一般來說，該反應在0℃至50℃進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案B步驟5中，結構9的化合物脫保護，得到結構2的醇，其中G1是-C(O)-而G2是-CH2-。脫保護反應，例如，使用如T.Greene《有機合成中的保護基》所述的那些適宜的保護基對羥基保護性基團脫保護是本領域熟知的。
在反應方案B選擇性步驟6中，結構8的3-(ω-(保護的羥基)烷基)-5-氧代吡咯烷化合物被還原為結構11的3-(ω-(保護的羥基)烷基)吡咯烷化合物。
例如，結構8的3-(ω-(保護的羥基)烷基)-5-氧代吡咯烷化合物與過量的適宜還原劑如氫化鋰鋁、氫化鋁或硼烷二甲基硫醚復合物反應。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃中進行。一般來說，該反應在0℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術將此產物分離并純化，如將硼烷或鋁復合物冷卻、萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶。
在反應方案B選擇性步驟7中，結構11的3-(ω-(保護的羥基)烷基)吡咯烷化合物與適宜的芳基羧酸、芳基酯、芳酰鹵、芳酰酐或芳基混合酐、X2-C(O)-(CH2)n-Ph2反應，得到結構12的化合物。適宜的芳酰酸、芳酰酯、芳酰鹵、芳酰酐或芳酰混合酐、X2-C(O)-(CH2)n-Ph2是其中的X2是羥基的那些；活化的酯，如O-羥基琥珀酰亞胺、O-羥基苯并三唑；活化的離去基團，如氯、溴；或形成酸酐的基團；或混合酸酐，n是式(1)終產物所需的，而Ph2是苯基或帶有式(1)所需的R2和R3取代基的取代苯基。
例如，結構11的3-(ω-(保護的羥基)烷基)吡咯烷化合物與1至1.5克當量的適宜的芳酰酸、芳酰酯、芳酰鹵、芳酰酐或芳酰混合酐反應。該反應在適宜的溶劑如二氯甲烷、四氫呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺或吡啶中進行。此反應在堿如三乙胺、N-甲基嗎啉、N，N-二異丙基乙胺或吡啶的存在下進行。一般來說，該反應在-20℃至50℃進行。反應一般需要1至6小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，例如，結構11的3-(ω-(保護的羥基)烷基)吡咯烷化合物與1至1.5克當量的適宜的芳酰酸、芳基酯、芳基鹵化物、芳酰酐或芳基混合酐反應。該反應在適宜的混合溶劑如四氫呋喃/水、丙酮/水或乙酸乙酯/水中進行。此反應在堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、碳酸氫鉀、氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下進行。反應可在一種適宜的催化劑存在下如在碘化鈉或碘化鉀存在下進行。一般來說，該反應在-20℃至50℃進行。反應一般需要1至24小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案B步驟8中，結構12的化合物脫保護得到結構2的醇，其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-。脫保護反應例如使用如T.Greene《有機合成中的保護基》所述的那些適宜保護性基團來消除羥基保護性基是本領域熟知的。
在反應方案B選擇性步驟9中，結構11的3-(ω-(保護的羥基)烷基)吡咯烷化合物用適宜的烷基鹵代物X3-CH2-(CH2)n-Ph3烷基化，得到結構13的化合物。在適宜的烷基鹵代物中，X3是氯、溴或甲磺酰基，而n是式(1)終產物所需的，并且Ph3苯基或帶有式(1)所需的R2和R3的取代苯基。
例如，結構11的3-(ω-(保護的羥基)烷基)吡咯烷化合物與1.0至1.2克當量的適宜烷基鹵代物反應。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃、二甲基亞砜、乙腈、甲苯或二甲基甲酰胺中進行。該反應在堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺或吡啶的存在下進行。一般來說，該反應在0℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，例如，結構11的3-(ω-(保護的羥基)烷基)吡咯烷化合物與1.0至1.2克當量的烷基鹵代物反應。該反應在適宜的混合溶劑如四氫呋喃/水、丙酮/水或乙酸乙酯/水中進行。此反應在堿如碳酸鈉、碳酸氫鈉、碳酸鉀或碳酸氫鉀的存在下進行。一般來說，該反應在0℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案B步驟10中，結構13的化合物脫保護，得到結構2的醇，其中G1和G2為亞甲基。脫保護反應例如使用如T.Greene《有機合成中的保護基》所述的那些適宜的保護性基團來消去羥基保護性基團是本領域熟知的。
在反應方案C中給出了制備反應方案B中使用的、m是2的結構2的醇和m是2的結構8的中間體的合成方法。為了制備m是2的結構2的醇，一般優選反應方案C的方法。在反應方案C中，對本領域技術人員來說，試劑和起始物是容易得到的。在反應方案B中，除非特別說明，所有取代基定義如上。
反應方案C
反應方案C(續)
在反應方案C步驟1中，結構5的適宜的腈用溴代乙酸乙酯作二烷基化，得到結構14的腈二酯。結構5的適宜的腈定義于反應方案B步驟1中。
例如，結構5的適宜的腈與2.0至3.0克當量的溴代乙酸乙酯反應。該反應在約2.0至3.0克當量的適宜堿如二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉或二異丙基氨化鋰的存在下進行。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃中進行。一般來說，該反應在-78℃至0℃進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案C步驟2中，結構14的腈二酯被還原并環合為結構15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。
例如，結構14的腈二酯化合物與適宜的還原劑如硼氫化鈉在氯化鈷II六水合物的存在下反應或用氫氣在適宜的催化劑如阮內鎳或氧化鉑的存在下反應，如反應方案B步驟3所述。
或者，例如，結構14的腈二酯與硼烷或硼烷復合物如硼烷二甲基硫醚復合物反應。該反應在適宜的溶劑如乙醚或四氫呋喃中進行。一般來說，該反應在-20℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如驟冷、萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案C選擇性步驟3中，結構15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷水解，得到結構16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，結構15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與適宜的水解試劑如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。該反應在適宜的溶劑如水、四氫呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進行。一般來說，該反應在0℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如驟冷、萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案C步驟4中，結構16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與適宜的硼烷試劑如硼烷二甲基硫醚復合物反應。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃或乙醚中進行。反應一般在0℃至溶劑的回流溫度下進行。當反應完成時，通過小心加入適宜的酸性水溶液如1M氫氯酸溶液來停止反應。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，結構16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷可通過形成混合酸酐中間體、并將此混合酸酐中間體與適宜的還原劑如硼氫化鈉反應來還原。
例如，結構16的5-氧代-3-乙酸吡咯烷與1.2至1.7當量的適宜的堿如N-甲基嗎啉在適宜的溶劑如四氫呋喃或乙醚中反應。將該反應混合物冷卻至-50℃至0℃，優選-25℃至-20℃，然后加入1.2至1.7克當量的氯甲酸異丁基酯。將此反應攪拌30分鐘至3小時，形成混合酸酐。混合酸酐形成完全后，加入硼氫化鈉。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案C步驟5中，結構17的3-(2-羥乙基)-5-氧代吡咯烷被保護，得到用于反應方案B中的結構8的3-(ω-保護的羥乙基)-5-氧代-吡咯烷。對保護性基團的選擇和使用是本領域熟知的，如T.Greene《有機合成中的保護基》所述。
在反應方案C選擇性步驟6中，如反應方案B選擇性步驟6所述，用足夠的還原劑還原酰胺和酯基團，將結構15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷還原為結構18的3-(ω-羥乙基)吡咯烷。
在反應方案C步驟7中，結構18的3-(ω-羥乙基)吡咯烷用適宜的芳酰鹵、芳基酐或芳基混合酐來進行芳酰基化，得到結構2的醇。使用的芳酰基鹵、芳酰酐或芳酰混合酐如反應方案B選擇性步驟7所述。
例如，結構18的3-(ω-羥乙基)吡咯烷與1至1.1克當量的適宜的芳酰基鹵、芳酰酐或芳酰混合酐反應。該反應在適宜的溶劑如四氫呋喃、二氯甲烷、丙酮、乙酸乙酯、甲苯或乙醚中進行。該反應在堿如N-甲基嗎啉、碳酸鈉、三乙胺、N，N-二異丙基乙胺、碳酸鉀或碳酸氫鈉的存在下進行。一般來說，該反應在-78℃至室溫進行。反應一般需要1至24小時。可通過本領域已知技術如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，例如，結構18的3-(ω-羥乙基)吡咯烷與1至1.1克當量的適宜的芳酰基鹵、芳酰酐或芳酰混合酐在Schottem-Baumann條件下反應。該反應在適宜的溶劑混合物如甲苯/水、丙酮/水、四氫呋喃/水或乙酸乙酯/水中進行。此反應在堿如碳酸鉀、碳酸氫鉀、碳酸氫鈉、碳酸鈉、氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下進行。一般來說，該反應在-20℃至50℃進行。反應一般需要15分鐘至24小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案C任選性步驟8中，結構15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷被適宜的烷基鹵代物烷基化，得到結構19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷。適宜的烷基鹵代物描述于反應方案B步驟4。
例如，結構15的5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與1.0至1.2克當量的適宜的烷基鹵代物反應。該反應在適當溶劑如四氫呋喃、二甲基亞砜、乙腈或二甲基甲酰胺中進行。該反應在適宜的堿如氫化鈉、二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉、叔丁醇鉀的存在下進行。一般來說，該反應在0℃至50℃進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案C步驟9中，結構19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷試劑水解，得到結構20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷。
例如，結構19的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸酯吡咯烷與適宜的水解試劑如氫氧化鈉、氫氧化鉀或氫氧化鋰反應。該反應在適宜的溶劑如水、四氫呋喃/水混合物、甲醇、甲醇/水混合物或乙醇/水混合物中進行。一般來說，該反應在0℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術，如驟冷、萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案C步驟10中，結構20的1-芳烷基-5-氧代-3-乙酸吡咯烷如反應方案C步驟4所述還原為結構2的醇，其中m是2，G1是-C(O)-，而G2是亞甲基。
反應方案D給出了用作反應方案A.1和A.2中原料的、用于制備結構3和3a的哌啶化合物的制備方法。
反應方案D
在反應方案D步驟1中，式21的適當保護的二-(2-氯乙基)胺被適宜的式5a的芳基-乙腈烷基化，得到式22的保護的4-芳基-4-氰基哌啶。在式21的適當保護的二-(2-氯乙基)胺中，保護基Pg2可以是C1-C4烷基、芐基、取代的芐基、對甲苯磺酰基、苯磺酰基或氨基甲酸根，如叔丁氧羰基或羰基乙氧。式5a的適宜的芳基-乙腈中，AR1是式(1)終產物所需的。此類烷基化是本領域熟知的，例如，參見T.Cammack和P.C.Reeves，《雜環化學雜志》23，73-75(1986)和C.V.Berze和R.D.Ice，《藥物學雜志》，21，1316-1317(1972)。
例如，式21的適當保護的二-(2-氯乙基)胺與式5a的適宜的芳基-乙腈反應。該反應在堿如氨化鈉、氫化鈉、六甲基二甲硅烷基疊氮鈉、叔丁醇鉀和二異丙基氨化鋰的存在下進行。該反應在溶劑如二甲基亞砜和四氫呋喃中進行。此反應可在0.01至0.5克當量的適宜的催化劑如碘化鈉或碘化鉀的存在下進行。一般來說，該反應在0℃至80℃進行。反應一般需要1至72小時。可通過本領域已知技術如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，例如，式21的適當保護的二-(2-氯乙基)胺與式5a的適宜的芳基-乙腈在相轉移條件下反應。該反應在水或在由有機相和水相組成的溶劑系統中進行。此反應在氫氧化物堿如氫氧化鈉或氫氧化鉀的存在下進行。該反應在適宜的催化劑包括季銨和鏻鹽如四丁基溴化銨、四丁基硫酸氫銨、六癸基三丁基溴化鏻、芐基三甲基氯化銨等的存在下進行。此反應劇烈攪拌并一般在0℃至100℃進行。反應一般需要1至24小時。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
在反應方案D步驟2中，式22的4-芳基-4-氰基哌啶水解為式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸。將腈水解為酸可在酸性或堿性條件下進行，這是本領域熟知的。與保護基Pg2相容的水解條件的選擇和使用是本領域熟知的。
正如本領域技術人員所熟知，可要求在步驟2之前或之后除去胺保護基Pg2。當Pg2是芐基時，此保護基可除去，以有利于腈的水解，并在水解后再引入。如果除去，則水解得到式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸后，再引入保護基Pg2，如芐基或其它保護基。或者，在反應方案D步驟1和2中所用的保護基可除去，并為其它保護基置換，以有利于化合物24在反應方案D步驟4中的脫保護。胺保護基的引入是本領域熟知的并記載于T.Greene《有機合成中的保護基》，Wiley-Interscience(1981)。
在反應方案D步驟3中，式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸酯與適宜的羧基取代的環胺進行酰胺化反應，得到式24的保護的4-芳基-4-甲酰氨基哌啶。在適宜的羧基取代的環胺中，基團A′是式(1)的終產物所需的基團A，或在脫保護后或官能團化后得到式(1)終產物所需的基團A。
這些羧基取代的環胺的例子包括4-羰基乙氧哌啶、3-羰基乙氧哌啶、2-羰基乙氧哌啶、4-羰基甲氧哌啶、3-羰基甲氧哌啶、2-羰基甲氧哌啶、4-羰基正丙氧哌啶、4-羰基叔丁氧基哌啶、3-羰基乙氧吡咯烷、2-羰基乙氧吡咯烷、3-羰基甲氧吡咯烷、2-羰基甲氧吡咯烷、4-羰基甲氧甲基哌嗪、2-羰基乙氧嗎啉、3-羰基乙氧嗎啉、4-羰基乙氧甲基哌嗪、4-羰基正丙氧基甲基哌嗪、4-羰基異丙氧基甲基哌嗪、4-羰基正丁氧基甲基哌嗪、4-羰基叔丁氧基甲基哌嗪、4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(羰基乙氧氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(叔丁基羰基氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(甲基羰基氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-苯基-4-((4-碳酰基(丙基羰基氧甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶、4-碳酰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪、4-碳酰基-(碳酰基-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪等。正如本領域技術人員所領會的，適宜的羧基取代的環胺的羧基官能團可進一步脫保護、或在脫保護后官能化，以得到式(1)終產物所需的A。這種脫保護或官能化包括酰胺化、酯的水解、酯的形成和酯轉移。
可通過式23的酸進行酰胺化反應，或式23化合物的酸官能團可先轉變為活化中間體如酸酐；取代磷酸如二烷基磷酸的、二苯基磷酸的、鹵代磷酸的混合酸酐；脂族羧酸如甲酸、乙酸、丙酸、丁酸、異丁酸、戊酸、2-乙基丁酸、三氯乙酸、三氟乙酸等的酸酐；活化的酯如苯酚酯、對硝基苯酚酯、2，4-二硝基苯酚酯、五氟苯酚酯、N-羥基琥珀酰亞胺酯、N-羥基鄰苯二甲酰亞胺酯、1-羥基苯并三唑酯等；活化的酰胺，如咪唑、二甲基吡唑、三唑或四唑；或在偶合試劑存在下形成的中間體，偶合劑如二環己烷碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺。可以直接制備并使用活化的中間體，或在加入適宜的羧基取代的環胺前制備并分離。或者，可在加入適宜的羧基取代的環胺前制備、分離并純化活化的中間體。活化中間體的使用和形成是本領域熟知的。
例如，式23的酸化合物與摩爾數略過量的適宜羧基取代的環胺或適宜的羧基取代的環胺的和1-羥基苯并三唑水合物形成的鹽，在摩爾數略過量的偶合試劑如二環己基碳二亞胺或1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺的存在下反應。該反應在適宜的堿如N，N-二異丙基乙胺、N-甲基嗎啉或三乙胺的存在下進行，如果使用適宜的羧基取代的環胺的鹽，則再加入額外一個摩爾數的適宜的堿。該反應在溶劑如二氯甲烷、氯仿或二甲基甲酰胺中進行。可通過本領域已知技術如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
或者，例如，式23的酸與1.2至1.7當量的適宜的堿如N-甲基嗎啉在適宜的溶劑如四氫呋喃中反應。如上所述，如果使用適宜的羧基取代的環胺的鹽，則再加入額外一個摩爾數量的適宜的堿。將此反應混合物冷卻至-50℃至0℃，優選-25℃至-20℃，然后加入1.2至1.7當量的氯甲酸異丁基酯。將此反應攪拌30分鐘至3小時，形成活化的中間體混合酸酐。在維持溫度為-50℃酯0℃的同時，加入適宜的羧基取代的環胺。在胺加完后，該反應溫度可升至室溫。一般該反應需要22-48小時。可通過本領域已知技術將此產物分離并純化，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶。
在反應方案D步驟4中，式24的保護的4-芳基-4-甲酰氨基-哌啶脫保護，得到式3的哌啶。胺保護性基團的除去是本領域熟知的并描述于T.Greene《有機合成中的保護基》，Wiley-Interscience(1981)。
此外，本領域技術人員可容易理解，式23的4-芳基-哌啶-4-羧酸可由式22的4-芳基-4-氰基哌啶水解，再對得自式22的4-芳基-4-氰基哌啶的4-芳基-4-甲酰胺水解制備。
例如，適宜的式22的4-芳基-4-氰基哌啶與堿性過氧化氫反應，得到4-芳基4-甲酰胺-哌啶或4-芳基-4-甲酰胺-哌啶N-氧化物。用堿性過氧化氫將腈水解為甲酰胺是本領域熟知的，見《有機合成試劑》，Fieser和Fieser，John Wiley和Sons，Inc.(1967)。堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉或氫氧化鉀是適用于此反應的堿。該反應在適宜的溶劑如水、乙醇、甲醇、水/乙醇混合物或水/甲醇混合物中進行。該反應在0℃至溶劑的回流溫度下進行。反應一般需要4小時至4天。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
當得到4-芳基-4-甲酰胺-哌啶時，將其脫保護得到4-芳基-哌啶-4-甲酰胺。當得到4-芳基-4-甲酰胺-哌啶N-氧化物時，將其還原并脫保護，得到4-芳基-哌啶-4-甲酰胺。應理解此胺脫保護和胺氧化物的還原可同時進行或可以連續進行。胺氧化物的還原也是本領域熟知的。N-氧化物還原后，胺保護基Pg2被除去。胺保護基如芐基或取代的芐基的除去是本領域熟知的，并描述于T.Greene《有機合成中的保護基》，Wiley-Interscience(1981)。可通過本領域已知技術，如萃取、蒸發、研制、色譜和重結晶將此產物分離并純化。
本領域技術人員會領會到，4-芳基-哌啶-4-甲酰胺可進一步在酸性或堿性條件下水解，得到式23的4-芳基-哌啶-4-甲酸。
下列實施例和制備例代表了式(1)化合物的典型合成。應理解，這些實施例只是用于舉例說明而不是用來以任何方式限定本發明的范圍。
制備例14-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽將4-苯基哌啶-4-甲酸對甲苯磺酸(97.5g，0.258mol)、N，N-二異丙基乙胺(55ml，0.316mol)和二甲基甲酰胺(900ml)混合。滴加二叔丁基碳酸氫酯(65.0g，0.30mol)于二甲基甲酰胺(300ml)中的溶液。20小時后，用乙醚稀釋此反應混合物，并用水萃取3次并再用鹽水萃取。用硫酸鎂干燥有機相、過濾、用二氯甲烷洗滌硫酸鎂。真空蒸發，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸。
將1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(18.7g，97.5mmol)、N，N-二異丙基乙胺(34.0ml，0.195mol)在二氯甲烷(400ml)中混合。加入1-羥基苯并三唑水合物(13.2g，97.7mmol)和六氫異煙酸乙酯(4-羰基乙氧哌啶)(14.0g，88.8mmol)。加入1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽。18小時后，用二氯甲烷稀釋此反應混合物，并用水萃取兩次。用硫酸鎂干燥有機相、過濾并真空蒸發，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶。
將1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶(25.0g，56.6mmol)和二氯甲烷(200ml)混合。加入鹽酸于二噁烷中的(50ml，4M，200mmol)溶液。3小時后，加入乙醚(400ml)并過濾，干燥后得到標題化合物。
按照制備例1的方法還可制備a)用3-哌啶甲酸乙酯(3-羰基乙氧哌啶)制備4-苯基-4-((3-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽；b)用DL-脯氨酸甲酯鹽酸鹽(2-羰基甲氧吡咯烷鹽酸鹽)制備4-苯基-4-((2-羰基甲氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽；c)用2-哌啶酸乙酯(2-羰基乙氧哌啶)制備4-苯基-4-((2-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽；d)用2-羰基乙氧嗎啉制備4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽；實施例11-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷
1.1合成3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯將3，4-二甲氧基苯基乙腈(20g，113mmol)和無水四氫呋喃(100ml)混合。在干冰/丙酮浴中冷卻。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(226ml，1M在四氫呋喃中，226mmol)。加畢將此反應混合物的溫度升至10℃并攪拌15分鐘。在干冰/丙酮浴中冷卻，滴加溴代乙酸乙酯(37.7g，226mmol)。當溴代乙酸乙酯加完后，將此反應混合物的溫度升至室溫。10小時后，將此反應混合物在乙醚和水之間分配。用水和飽和氯化銨水溶液洗滌萃取液的有機層。分離此有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用33％乙酸乙酯/己烷洗脫進行色譜純化。在82℃真空除去殘余溶劑，得到標題化合物Rf＝0.37(硅膠，33％乙酸乙酯/己烷)。C18H23NO6的元素分析理論值為C 61.88；H 6.64；N 4.01；實測值為C 61.79；H 6.62；N 3.91。
1.2合成(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將3-氰基-3-(3，4-二甲氧基苯基)戊二酸二乙酯(1.3g，3.24mmol)和氯化鈷(II)六水合物(1.54g，6.48mmol)在甲醇(50ml)中混合。用冰浴將反應溫度維持在20℃或20℃以下，同時分批加入硼氫化鈉(2.17g，57mmol)。加畢后，將此反應混合物在室溫放置18小時。將此反應混合物真空蒸發得到殘余物。將此殘余物在二氯甲烷和1M鹽酸中萃取。用二氯甲烷將此水層萃取幾次，合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用20/1的乙酸乙酯/甲醇洗脫，進行色譜純化。在82℃下真空除去殘留的溶劑，得到標題化合物Rf＝0.74(硅膠，5/1的乙酸乙酯/甲醇)；mp116-118℃。C16H21NO5的元素分析理論值為C 62.53；H 6.89；N 4.56；實測值為C 62.52；H 6.85；N 4.50。
1.3合成3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將氫化鋰鋁(0.99g，26.0mmol)與無水四氫呋喃(20ml)混合。慢慢加入(3-(3，4-二甲氧基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(2.0g，6.5mmol)于無水四氫呋喃(40ml)中的溶液。加畢，加熱至回流。18小時后，在冰浴中冷卻。滴加水(1ml)，水的滴加速度應不會使反應混合物的溫度超過20℃。冷卻至10℃，加入15％氫氧化鈉溶液(1.0ml)。加入水(3ml)。15分鐘后，將此反應混合物過濾并真空濃縮濾液，得到標題化合物Rf＝0.68(硅膠，5/1的乙酸乙酯/甲醇)。
制備分析樣品如下將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(0.51g，2.02mmol)和草酸(0.18g，2.00mmol)在四氫呋喃(70ml)中混合。18小時后，過濾并干燥。用乙醚(100ml)研制，過濾并在81℃下真空干燥，得到標題化合物的草酸鹽mp140-142℃。C14H21NO3的元素分析理論值為C 56.30；H 6.79；N 4.10；實測值為C 56.15；H 6.76；N 4.13。
1.4.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(2.27g，9.03mmol)和N-甲基嗎啉(2.48ml，22.6mmol)在無水二氯甲烷(100ml)中混合。用冰鹽浴將此反應混合物冷卻至-5℃。慢慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.5mmol)于二氯甲烷(30ml)中的溶液。加溫至室溫。18小時后，用飽和碳酸鉀溶液萃取此反應混合物。用硫酸鈉干燥有機相，過濾并真空濃縮得到殘余物。在硅膠上用95％二氯甲烷/甲醇洗脫，將此殘余物進行色譜純化得到殘余物。將此殘余物與二氯甲烷(100ml)混合，并用1M鹽酸溶液萃取3次和飽和碳酸鉀溶液萃取。用硫酸鈉干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用20/1的乙酸乙酯/甲醇洗脫進行色譜純化，得到油狀物Rf＝0.14(硅膠，20/1的乙酸乙酯/甲醇)。在110℃真空干燥得到標題化合物，為玻璃狀物質mp60-62℃。C24H31NO7的元素分析理論值為C 64.70；H 7.01；N 3.14；實測值為C 64.40；H 7.21；N 2.85。
1.4.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(5.34g，21.2mmol)和碳酸鈉(1.24g，11.7mmol)在乙酸乙酯/水(4/1)(120ml)中混合。用冰鹽浴將此反應混合物冷卻至-5℃。慢慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(5.14g，22.3mmol)于乙酸乙酯(60ml)中的溶液，其加入速度應不使該反應混合物的溫度超過0℃。將此反應混合物的溫度維持在0℃。18小時后，分離有機層。用1M鹽酸水溶液兩次、飽和碳酸氫鈉溶液、水和飽和氯化鈉溶液將此有機層萃取。用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮得到殘余物。合并水層并用飽和碳酸氫鈉溶液中和。用二氯甲烷萃取此中和后的水層。用硫酸鈉干燥，過濾并真空濃縮，得到另一種殘余物。混合此殘余物并在硅膠上用10/1的二氯甲烷/甲醇洗脫進行色譜純化，得到殘余物。將此殘余物和二氯甲烷(100ml)混合，并用1M鹽酸溶液和飽和碳酸鉀溶液萃取3次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到標題化合物Rf＝0.23(硅膠，10/1的乙酸乙酯/甲醇)。
1.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(0.43g，0.97mmol)、三乙胺(3.3ml，2.4mmol)和無水二氯甲烷(30ml)混合。用冰鹽浴將此反應混合物冷卻至-5℃。慢慢加入甲磺酰氯(0.082ml，1.06mmol)，其加入速度應不使此反應混合物的溫度超過2℃。將溫度升至室溫。18小時后，加入冰停止反應。分離有機層，用1M鹽酸溶液萃取3次并用飽和碳酸氫鈉溶液萃取2次。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到標題化合物Rf＝0.48(硅膠，20/1的乙酸乙酯/甲醇)。
1.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(0.86g，1.64mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(0.57g，1.97mmol)、碘化鈉(0.25g，1.64mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.84g，6.6mmol)在乙腈(12ml)中混合。加熱至回流。10小時后，冷卻并用乙酸乙酯稀釋此反應混合物。用飽和氯化銨溶液萃取3次，用飽和碳酸氫鈉溶液萃取2次，然后用鹽水萃取。用硫酸鈉干燥此有機層，過濾并真空蒸發，得到標題化合物。
1.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲氧基苯基)吡咯烷(0.3g，0.4mmol)和氫氧化鋰(60mg，2.4mmol)在四氫呋喃/水(6ml/6ml)中混合。3小時后，真空濃縮除去大部分四氫呋喃并用水稀釋。用1M鹽酸水溶液將pH調節至約7。用二氯甲烷萃取3次，按照需要將水層的pH維持在7。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到標題化合物。
實施例21-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
2.1.1合成3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯用3，4-二氯苯基乙腈(30.0g，0.161mol)按照實施例1.1的方法制備。用乙醚重結晶純化，得到標題化合物Rf＝0.28(硅膠，20％乙酸乙酯/己烷)。mp68-69℃。C16H17Cl2NO4的元素分析理論值為C 53.65；H 4.78；N 3.91；實測值為C 53.69；H 4.79；N 3.93。
2.1.2合成3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯將二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的溶液(480 lb，1M在THF中)冷卻至約-10℃并攪拌。加入3，4-二氯苯基乙腈在甲基叔丁基醚中的溶液(34.5％重量，125 lb溶液)，其加入速度應不使此反應混合物的溫度超過約10℃。將溴代乙酸乙酯(94 lb)和甲基叔丁基醚(約125lb)混合并冷卻至約-18℃，然后在60至90分鐘內加入所制備的上述溶液。通過色譜測定反應完畢后，加入水(18加侖)。加入12M氯化氫水溶液至pH約為4。如果pH降到3以下，則用20％氫氧化鈉溶液將pH提高至約4。分層并用鹽水萃取有機層。在約40℃真空蒸發。將此殘余物和異丙醇(約45 lb)混合，并在約40℃下真空蒸發，得到殘余物。加入異丙醇(190 lb)，溫度升至約35℃，然后冷卻至約-10℃，得到固體。過濾收集此固體，用冷異丙醇清洗并離心，得到標題化合物，為含異丙醇的濕餅。
2.2.1合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯用3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(10g，28mmol)按照實施例1.2的方法制備。在硅膠上用3％甲醇/二氯甲烷，然后用6％甲醇/二氯甲烷連續洗脫進行色譜純化，得到標題化合物。
2.2.2合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(32g，89mmol)和乙醇(150ml)在帕爾氏瓶中混合。加入阮內鎳(100g)和濃氨水溶液(40ml)。在50psi下氫化24小時。通過硅藻土板過濾并用乙醇清洗固體。將此濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用6％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化，得到標題化合物Rf＝0.34(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)；mp87-90℃。C14H15Cl2NO3的元素分析理論值為C 53.18；H 4.78； N 4.43；實測值為C 53.34；H 4.71； N 4.51。
2.2.3合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將阮內鎳(24 lb)和濃氨水溶液(19 lb)混合。在加壓反應器中加入3-氰基3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(15 lb)和乙醇(117 lb)。在200psi和35℃氫化。20小時后，冷卻，排出氣體，充入氮氣，并過濾。用乙醇清洗該固體。真空蒸發此濾液，得到殘余物。將此殘余物溶解于乙酸乙酯并用庚烷研制此溶液，結晶得到固體。收集該固體得到標題化合物。C14H15Cl2NO3的元素分析理論值為C 53.18；H 4.78；N 4.43；實測值為C 53.18；H 4.72；N 4.46。
2.2.4合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(6.7kg，含異丙醇的濕餅，約3％L.O.D.)和3C乙醇(52kg)在加壓反應器中混合。加入存在于水中的阮內鎳(17.5kg，約11kg活性催化劑)和濃氨水溶液(8.7kg)。在200psi和35℃下氫化。當反應完畢后，冷卻，排出反應器中的氣體并充入氮氣。用過濾袋過濾，用乙醇清洗，然后通過0.2微米的過濾筒過濾。將此濾液真空蒸發，得到標題化合物。
2.2.5合成(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將阮內鎳(用水洗滌兩次并用乙醇洗滌兩次，3.6kg)、3-氰基-3-(3，4-二氯苯基)戊二酸二乙酯(1260g，3.51mol)、乙醇(9L)和濃氨水溶液(1.6L)在5加侖高壓釜中混合。在55psi下氫化。20小時后，排出反應器中氣體，充入氮氣，并分離。用乙醇(約1L)清洗此固體。將濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和乙酸乙酯(10L)混合并用水(1L)萃取兩次，然后用鹽水萃取。用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。用乙酸乙酯(約1.8L)和庚烷(約7.2L)將此殘余物結晶，得到固體。收集此固體，得到標題化合物mp98-99℃。
2.3合成(3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將氫化鋰鋁溶液(450ml，1M四氫呋喃溶液，450mmol)在冰/丙酮浴中冷卻至-10℃。滴加硫酸(12ml，99.999％，225.3mmol)的四氫呋喃(35ml)溶液(當向四氫呋喃中加入硫酸時要小心，當向氫化鋰鋁溶液中加入硫酸/四氫呋喃溶液時也要小心)。加畢，攪拌1小時。將溫度升至室溫并攪拌2小時。滴加(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(23.2g，73.4mmol)于四氫呋喃(70ml)中的溶液。加熱至45-50℃保持36小時。在冰浴中冷卻。滴加四氫呋喃/水(1/1，70ml)溶液。過濾并用四氫呋喃和二氯甲烷清洗濾餅，保留濾液。將濾餅和四氫呋喃/水/15％氫氧化鈉溶液(1L/70ml/20ml)混合并劇烈攪拌2小時。過濾并將此濾液與上述濾液合并。真空濃縮此合并的濾液，得到殘余物。將此殘余物溶解于二氯甲烷中并用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮得到殘余物。將此殘余物在乙醚中重結晶，得到標題化合物Rf＝0.27(硅膠，9∶1∶0.2的二氯甲烷/甲醇/氫氧化銨)；mp91-94℃。C14H15Cl2NO的元素分析理論值為C 55.40；H 5.81；N 5.38；實測值為C 55.64；H 5.88；N 5.20。
2.4合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(288mg，1.1mmol)和N-甲基嗎啉(0.25ml，2.27mmol)在二氯甲烷(10ml)中混合。用干冰/丙酮浴將此反應混合物冷卻至-78℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(250mg，1.1mmol)的二氯甲烷(3ml)溶液。將此反應混合物加溫至0℃。1小時后，用1M氯化氫水溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取此反應混合物。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到殘余物。在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷和6％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，將此殘余物進行色譜純化，得到標題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
2.5.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷按照實施例1.5的方法制備，得到標題化合物。
2.5.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.17ml，0.97mmol)在二氯甲烷(25ml)中混合。在冰浴中冷卻。滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。2小時后，用1M氯化氫水溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到標題化合物Rf＝0.42(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)；mp64.0-66.0℃。
2.5.3合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(200mg，0.44mmol)和N-甲基嗎啉(0.97mmol)在甲苯(10ml)中混合。滴加甲磺酰氯(0.066g，0.57mmol)。12小時后，用甲苯(20ml)稀釋并用1M氯化氫水溶液和5％碳酸氫鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到標題化合物。
2.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((3-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽按照實施例1.6方法制備，得到標題化合物。
2.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((3-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例1.7的方法制備，得到標題化合物。
實施例31-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
3.1.1合成3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯用苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)按照實施例1.1的方法制備。在硅膠上用20％乙酸乙酯的己烷溶液洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物Rf＝0.23(硅膠，20％乙酸乙酯的己烷溶液)。
3.1.2合成3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯將苯基乙腈(5.85g，50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合。冷卻至約-5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉溶液(800ml，1M在四氫呋喃中，800mmol)。加入完畢后，將此反應混合物的溫度升至室溫并攪拌1小時。將上述溶液通過套管轉移至冷卻的(-8℃)溴代乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)于四氫呋喃(500ml)中的溶液中，其加入速度應不使此反應混合物的溫度超過約20℃。室溫攪拌。18小時后，用乙醚(1.5L)稀釋并用飽和氯化銨溶液、水、飽和氯化鈉水溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物通過球管至球管(bulb-to-bulb)蒸餾，得到標題化合物0.2mmHg下bp140-150℃。
3.1.3合成3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯將苯基乙腈(175.5g，1.5mol)和四氫呋喃(1.95L)混合。冷卻至約0℃。在約15分鐘內滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉的溶液(3.2L，1M四氫呋喃，3.2mol)。加畢，將反應混合物的溫度升至室溫并攪拌1小時。在約45分鐘內將上述溶液轉移到冷卻的(-20℃)溴代乙酸乙酯(510g，3.05mol)的四氫呋喃(1.95L)溶液中。18小時后，用乙醚(3L)和水(1.5L)稀釋。用飽和氯化銨溶液(2.25L)萃取兩次，然后用鹽水萃取。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物通過球管至球管蒸餾，得到標題化合物30mmHg下bp180-190℃。C16H19NO4的元素分析理論值為C 66.43；H 6.62；N 4.84；實測值為C 66.34；H 6.57；N 4.82。
3.2.1合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯用3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯按照實施例2.2.2的方法制備，得到標題化合物Rf＝0.60(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
3.2.2合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(93g，321mmol)和乙醇(400ml)在2加侖加壓反應器中混合。加入阮內鎳(280g)。加熱至50℃并充入200psi氫氣。15分鐘后，排出反應器中氣體并加入濃氨水溶液(120ml)。向反應器中充入200psi氫氣。7小時后，將反應器中氣體排出并放置18小時。用硅藻土板過濾并用乙醇清洗此固體。將濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和1/5的乙醚/己烷(500ml)混合并冷卻至-20℃。18小時后，傾析并加入1/5的乙醚/己烷(500ml)。過濾、在乙醚(300ml)中溶解并加入己烷(700ml)，得到固體。過濾收集此固體并干燥，得到標題化合物。C14H17NO3的元素分析理論值為C 68.00；H 6.93；N 5.66；實測值為C 67.63；H 6.99；N 5.81。
3.2.3合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(396.6g，1.37mol)、乙醇(4L)和濃氨水(530ml)在2加侖高壓釜中混合。加入阮內鎳(410g)。加熱至24℃并充入205psi氫氣。26小時后，排出反應器中氣體并充入氮氣。通過硅藻土板過濾此反應混合物并用乙醇(1.5L)清洗此固體。將濾液真空蒸發，得到標題化合物。
3.2.4合成(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將3-氰基-3-苯基戊二酸二乙酯(243g，0.84mol)、乙醇(2.5L)、濃氨水(325mL)和阮內鎳(250g，預先用水洗滌3次)在2加侖高壓釜中混合。充入200psi氫氣。加熱至50℃。24小時后，排出反應器中氣體并充入氮氣。通過硅藻土板過濾此反應混合物并用乙醇(1L)清洗此固體。將濾液真空蒸發，得到標題化合物。
3.3.1合成3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷用(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(8.7g，35mmol)按照實施例1.3的方法，用二氯甲烷/乙醚重結晶后，得到標題化合物mp115.0-117.0℃；Rf＝0.03(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。C12H17NO的元素分析理論值為C 75.36；H 8.96；N 7.32；實測值為C 75.78；H 8.96；N 7.45。
3.3.2合成3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷將(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(301g，1.25mol)和四氫呋喃(3.5L)混合。冷卻至約5℃。慢慢分批在約45分鐘內加入氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(3.9L，1M，3.9mol)。加畢，加熱至60℃。18小時后，在冰浴中冷卻。滴加水/四氫呋喃1/1(1.95L)，滴加速度應不使此反應混合物的溫度超過20℃。用四氫呋喃(2.25L)稀釋此反應混合物。將此固體懸浮于乙醚(3L)中并過濾。合并濾液并真空濃縮得到殘余物。將殘余物與二氯甲烷(4L)混合并用水(1L)萃取3次。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮得到固體。用乙醚(0.3L)研制此固體，過濾收集，用乙醚清洗并干燥，得到標題化合物Rf＝0.12(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，9/1/0.1)。
3.3.3合成3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷將(3-苯基-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(171g，0.69mol)和四氫呋喃(2L)混合。冷卻至約5℃。慢慢分批在約15分鐘內加入氫化鋰鋁的四氫呋喃溶液(2.24L，1M，2.24mol)。加畢，加熱至60℃。18小時后，在冰浴中冷卻。慢慢加入飽和酒石酸鉀鈉水溶液(208ml)停止反應。反應完全停止后，加入硫酸鈉(100g)和硅藻土(150g)并攪拌。3小時后，用四氫呋喃(2L)稀釋此反應混合物并過濾。將此固體懸浮于乙醚(2L)中并過濾。合并濾液并真空濃縮，得到標題化合物mp106-110℃；Rf＝0.12(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，9/1/0.1)。
3.4.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷用3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷按照實施例1.4.1的方法制備，得到標題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
3.4.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷用3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷按照實施例1.4.2的方法制備，得到標題化合物Rf＝0.05(硅膠，乙酸乙酯)。
3.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(0.5g，1.3mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.5ml，2.9mmol)和無水二氯甲烷(17ml)混合。用冰浴冷卻至0℃。加入甲磺酰氯(201mg，1.36mmol)。2小時后，用二氯甲烷稀釋此反應混合物并用飽和碳酸氫鈉溶液萃取。用硫酸鈉干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到標題化合物Rf＝0.26(硅膠，乙酸乙酯)。
3.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((2-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽按照實施例1.6的方法制備，得到標題化合物。
3.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷按照實施例1.7的方法制備，得到標題化合物。
實施例41-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
4.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽按照實施例1.6的方法制備，得到標題化合物。
4.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基甲氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例1.7的方法制備，得到標題化合物。
制備例24-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶將N-芐基-N-二-(2-氯乙基)胺鹽酸鹽(72.0g，269mmol)和吡啶-3-基乙腈(31.8g，269mmol)和六癸基三丁基溴化鏻(6g)在氫氧化鈉水溶液(50％重量，400ml)中混合。在蒸汽浴上加熱并劇烈攪拌。1.5小時后，將此反應混合物冷卻至室溫。用二氯甲烷萃取此反應混合物3次。合并有機層并用10％氯化氫水溶液萃取2次。合并水層并用氫氧化鈉水溶液(50％重量)將其堿化。用乙醚3次萃取堿化了的水層。用硫酸鎂干燥合并的乙醚層并過濾，得到濾液。向此濾液中通入氯化氫氣體得到固體。過濾收集固體并在65℃真空干燥，得到1-芐基-4-(吡啶-3-基)-4-氰基哌啶鹽酸鹽。
將1-芐基-4-(吡啶-3-基)-4-氰基哌啶鹽酸鹽(10.0g，28mmol)、氫氧化鈉(7.6g，190mmol)和水在乙二醇(120ml)中混合。加熱至回流。15小時后，真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物與甲醇(20ml)和乙醇(20ml)混合并攪拌，得到固體。濾出此固體。向濾液中加入乙醇(50ml)并攪拌1小時，得到第二批固體。濾出第二批固體并用12M氯化氫水溶液將此濾液酸化。真空蒸發酸化了的濾液，得到殘余物。將此殘余物與二氯甲烷混合。用水萃取。用碳酸氫鈉將水層的pH調節至7。真空將水層蒸發，得到殘余物，將此殘余物與乙醇混合并再次真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物與甲醇混合并加熱至50℃，得到一種漿料。將此漿料過濾，向濾液中加入丙酮(30ml)，得到固體。過濾收集此固體，用丙酮清洗并干燥，得到1-芐基-4-(吡啶-3-基)-哌啶-4-甲酸。
將1-芐基-4-(吡啶-3-基)-哌啶-4-甲酸(5.1g)、4-羰基乙氧甲基哌嗪(5.8g)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.0g)和1-羥基苯并三唑水合物(3.6g)在二甲基甲酰胺(130ml)中混合。60小時后，用乙酸乙酯(1L)稀釋此反應混合物。用碳酸氫鈉飽和水溶液萃取此稀釋了的反應混合物。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物，過濾并干燥，得到1-芐基-4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。Rf＝0.52(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，90/10/1)。
將1-芐基-4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(1.9g)和乙醇(200ml)混合。加入5％載鈀活性碳(1.2g)。在加壓反應器中以65psi氫化。17小時后，用硅藻土板過濾除去催化劑，并將此濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用98/2二氯甲烷/甲醇、96/4的二氯甲烷/甲醇、94/6/0.6的二氯甲烷/甲醇/濃氨水和94/8/0.6的二氯甲烷/甲醇/濃氨水連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。
實施例5(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
5.1.1拆分(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽和(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽將3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)和丁酮混合。加入(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(1.6g，38.0mmol)于丁酮(80ml)中的溶液。加熱至回流。15分鐘后，冷卻至室溫并再在冰鹽浴中冷卻。濾出形成的固體并用丁酮洗滌。將此固體在水/甲醇中重結晶，得到(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-(-)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽mp201-204℃(分解)。[α]20D＝-18.9°(c＝0.60，二甲基亞砜)。對單個晶體的X射線衍射分析證明了(S)構型。對萃取得到的游離胺的分析樣品進行HPLC分析，用CHIRALPAKAD 25cm×0.46cm柱、用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脫，洗脫流速為1.0mL/分鐘，結果表明，對映體過量96％(96％ee)，(S)-異構體的保留時間為11.2分鐘，(R)-異構體的保留時間為14.5分鐘。
5.1.2拆分(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽和(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(0.8g，19.0mmol)和12M氯化氫水溶液(0.16ml，19mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)中混合。加熱至回流。滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(1.0g，38.5mmol)于甲醇(10ml)中的溶液。15分鐘后，慢慢冷卻至室溫。過濾形成的固體并用水清洗，得到(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽mp201-204℃(分解)。如實施例5.1.1所述，通過HPLC分析表明，對映體過量97％(97％ee)。
5.1.3合成和拆分(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽將(3-(3，4-二氯苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯(40 lb)和四氫呋喃(260 lb)混合。向反應器中充入氮氣。加入硼烷二甲基硫醚復合物(38 lb，2M四氫呋喃溶液)。加熱至回流。60小時后，蒸餾至內部溫度達到70℃，并再加入甲醇(650 lb)緩慢停止反應。加入水(650lb)。加入甲磺酸(16 lb)。加熱至回流并除去餾出物，以除去大部分四氫呋喃。將甲醇(約18加侖)和(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(32lb)混合。加熱至回流并轉移至含所述殘余物的容器中。加入晶種并緩慢冷卻至10℃，以產生固體。收集此固體并與甲醇(145加侖)和水(145加侖)混合。加熱至回流。1小時后，緩慢冷卻至10℃，以產生固體。收集該固體，干燥后得到標題化合物。
5.1.4拆分得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(4.5g，9.9mmol)和二氯甲烷/吡啶(70ml，6/1)混合物。加入乙酸酐(1.04ml，11.0mmol)和4-二甲基氨基吡啶(50mg，0.41mmol)。2小時后，真空濃縮此反應混合物，得到殘余物。將此殘余物溶解于乙酸乙酯并用1M氯化氫水溶液(2×200ml)、飽和碳酸氫鈉溶液和飽和氯化鈉水溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯洗脫，進行色譜純化，得到1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯)。C24H27Cl2NO6的元素分析理論值為C 58.07；H 5.48；N 2.82；實測值為C 57.67；H 5.46；N 2.84。
將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(6.6g，13.3mmol)和二氯甲烷(100ml)混合。加入硅膠(32g)。將此漿料真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物懸浮于磷酸緩沖液(800ml，0.1M，ph＝7.5，此緩沖液制備如下用11.5g磷酸(85％)稀釋于1升去離子水中，然后用固體氫氧化鉀粒將pH調節至7.5)中，得到一種漿料。用脂酶(13g，EC 3.1.1.3，VII型，購自Candidacylindracea)處理。用HPLC控制此反應，此HPLC在CHIRALPAK AD25cm×0.46c柱上進行，用戊烷/乙醇/甲醇(80/15/5)洗脫，流速1.0ml/分鐘。制備分析用樣品在14000cm-1離心此溶液10分鐘，除去上清液并在氮氣流中濃縮，得到殘余物，在二氯甲烷(約1ml)中溶解此殘余物并注射到柱上供分析。當對(+)-鹽酸鹽而言對映體過量(ee)令人滿意(＞95％ee)時，將此反應過濾。用二氯甲烷(8×500ml)清洗此固體。用二氯甲烷(8×500ml)萃取此濾液。將該固體在硅膠上用6％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜。真空濃縮合并的洗脫液和萃取液，得到殘余物。將此殘余物溶解于二氯甲烷中，用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯洗脫進行色譜，得到(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯)。C24H27Cl2NO6·0.5H2O的元素分析理論值為C 57.14；H 5.59；N 2.78；實測值為C 57.37；H 5.45；N 2.87。[α]20D＝+36.4°(c＝0.894，氯仿)。
將(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-乙酰氧基乙基)吡咯烷(670mg，1.35mmol)和氫氧化鋰水溶液(4.2ml，1M)在甲醇(15ml)中混合。3.5小時后，真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物溶解于二氯甲烷中并用1M鹽酸和飽和碳酸氫鈉溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物真空干燥18小時，得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)。
5.2.1合成(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽(0.14g，0.21mmol)和乙酸乙酯(15ml)、乙腈(6ml)、水(6ml)以及碳酸氫鈉(0.09g，1.03mmol)混合。在冰鹽浴中冷卻至0℃。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(0.048g，0.21mmol)。30分鐘后，溫度升至室溫。在室溫30分鐘后，將此反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。用1M鹽酸、然后用飽和碳酸氫鈉溶液萃取有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到標題化合物Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)。[α]20D＝+61.7°(c＝1.01，甲醇)5.2.2合成(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽(6.0g，8.84mmol)和丙酮(40ml)、水(6ml)、氫氧化鈉(0.335g，8.87mmol)和碳酸氫鈉(3.73g，8.87mmol)混合。冷卻至約0℃。在15分鐘內加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(2.2g，9.7mmol的丙酮溶液(12ml)。3小時后，將此反應混合物在乙酸乙酯和鹽水之間分配。用1M氫氧化鈉溶液、飽和碳酸氫鈉溶液、1M鹽酸和鹽水萃取有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到標題化合物Rf＝0.11(硅膠，乙酸乙酯)。
5.3合成(S)-1-(3.4.5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用(S)-(+)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(1.351mmol)和甲磺酰氯(0.14ml，1.81mmol)按照實施例2.5.2的方法制備，得到標題化合物Rf＝0.27(硅膠，乙酸乙酯)。
5.4.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(2g)、4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(5.9g)和N，N-二異丙基乙胺(1.53g)在乙腈(40ml)中混合。加熱至回流。12小時后，真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯、98/2的二氯甲烷/甲醇、96.5/3.5的二氯甲烷/甲醇、95/5的二氯甲烷/甲醇和94/6的二氯甲烷/甲醇連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。Rf＝0.43(硅膠，二氯甲烷/甲醇，9/1)。
5.4.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將3，4，5-三甲氧基苯甲酸(3.5kg，16.5mol)和1，2-二甲氧基乙烷(14.2kg)及二甲基甲酰胺(4g)混合。在冰浴中冷卻。在50分鐘內加入草酰氯(2.99kg，23.5mol)，不讓反應溫度超過約19℃。20小時后，在25℃真空濃縮，除去約3.7kg蒸餾物，得到3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯的溶液。
將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽(9.05kg，13.3mol)、碳酸鉀(6.42kg)在丙酮(27.2kg)中混合。冷卻至約5℃并加入水(8.3加侖)。冷卻至約3℃并在25分鐘內慢慢加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯溶液(14.0kg，26.9％在1，2-二甲氧基乙烷中，16.3mol)。當反應完畢后，加溫至25℃。用甲苯(36.35kg)稀釋此反應混合物。分層并用水(2加侖)、3M氯化氫水溶液(2kg)、然后是鹽水萃取此有機層。真空濃縮有機層至剩下約5加侖。加入甲苯(18.2kg)并再次真空濃縮至剩下約5加侖。加入甲苯(36.15kg)并冷卻至約-3℃。加入N-甲基嗎啉(6.85kg，67.7mol)和甲磺酰氯(3.40kg，29.7mol)。當反應完畢后，加入水(4.8加侖)并加溫至約25℃。分層并用3M鹽酸溶液(18.1kg)萃取有機層。分層得到(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液。
將上述(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷溶液、碳酸鉀(4.07kg，29.5mol)、4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(12.0mol)和水(3.3加侖)混合。加熱至約70℃。當反應完畢后，用甲基乙基酮(18.1kg)稀釋此反應混合物，并在攪拌15分鐘后分層。用水(3.4加侖)萃取有機層，然后真空濃縮，得到標題化合物。
5.5合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.1g)和二氯甲烷(50ml)混合。在冰浴中冷卻。在約10分鐘內向其中充入氯化氫氣體(約1.6g)。真空蒸發得到殘余物，兩次加入乙醇(50ml)并真空蒸發，干燥后得到標題化合物。
實施例6(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
6.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽(0.3g，0.4mmol)和氫氧化鋰(59mg，2.34mmol)在四氫呋喃/水(6ml/6ml)中混合。在冰浴中冷卻。2小時后，真空蒸發除去四氫呋喃，在冰浴中冷卻，并用1M氯化氫溶液將含水反應混合物酸化(pH約5)。用碳酸氫鈉將含水反應混合物的pH調節至約7，并用二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機層并過濾。向此濾液中通入氫氯酸(氣體)，然后真空蒸發，干燥后得到標題化合物。Rf＝0.71(硅膠，二氯甲烷/甲醇/濃氨水，80/20/1)。
制備例34-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽將1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(27.0g，88.5mmol)、N，N-二異丙基乙胺(34ml，0.195mol)、4-羰基乙氧甲基哌嗪(5.8g)和1-羥基苯并三唑水合物(13.2g，98mmol)在二氯甲烷(400ml)中混合。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(18.7g，87.5mmol)。20小時后，用二氯甲烷稀釋此反應混合物，并用水萃取兩次。用硫酸鎂干燥有機層。過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用20％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯、94/6二氯甲烷/甲醇和90/10二氯甲烷/甲醇連續洗脫，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
將1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(37.5g，78mmol)和二氯甲烷(300ml)混合。加入氯化氫的二噁烷溶液(70ml，4M，280mmol)。5小時后，加入乙醚并不斷攪拌，得到固體。收集此固體，用乙醚清洗，并干燥得到標題化合物。
實施例71-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷
7.1.1合成3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯將3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)和四氫呋喃(140ml)混合。冷卻至約5℃。滴加二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(800ml，1M四氫呋喃溶液，800mmol)。當加入完畢后，將此反應混合物加溫至室溫并攪拌1小時。將上述反應通過吸管轉移至冷卻的(-8℃)溴代乙酸乙酯(84.5ml，762mmol)于四氫呋喃(500ml)中的溶液中，其加入速度應不使此反應混合物的溫度超過20℃。室溫下攪拌。18小時后，用乙醚(1.5L)稀釋并用飽和氯化鈉水溶液、水、然后是飽和氯化鈉水溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到標題化合物。
7.1.2合成3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯將二(三甲基甲硅烷基)氨化鈉(723ml，1M四氫呋喃溶液，723mmol)溶液在冰浴中冷卻至0℃。在1.5小時內加入3，4-二甲基苯基乙腈(50.0mmol)的四氫呋喃(130ml)溶液。當加入完畢后，加溫此反應混合物至室溫并攪拌。2小時后，將上述溶液通過吸管轉移至冷卻的(-50℃)溴代乙酸乙酯(126g，757mmol)四氫呋喃(250ml)溶液中。轉移完畢后，將此反應混合物加溫至室溫。18小時后，用乙醚(500ml)稀釋并用水、1M氫氯酸溶液、飽和碳酸氫鈉溶液和鹽水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到殘余物。用乙醚將此殘余物重結晶，得到固體標題化合物。
7.2.1合成(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯用3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯按照實施例2.2.2的方法制備，得到標題化合物。
7.2.3合成(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將加入3-氰基-3-(3，4-二甲基苯基)戊二酸二乙酯(56g，177mmol)和乙醇(500ml)在帕爾氏瓶中混合。加入阮內鎳(50g)和濃氨水溶液(85ml)。在50℃和100psi下氫化48小時。用硅藻土板過濾并用乙醇清洗此固體。將此濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用6％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化，得到標題化合物。
7.3合成3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷用(3-(3，4-二甲基苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯按照實施例2.3的方法制備，在用二氯甲烷/乙醚重結晶后，得到標題化合物Rf＝0.35(硅膠，85/10/5的二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
7.4合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(20mmol)和碳酸氫鈉(8.4g)在丙酮(50ml)/水(50ml)中混合。加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(4.6g，19.9mmol)于丙酮(50ml)中的溶液。3小時后，用乙酸乙酯萃取3次此反應混合物。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空濃縮，得到標題化合物Rf＝0.25(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
7.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷按照實施例2.5.2的方法制備，得到標題化合物Rf＝0.44(硅膠，乙酸乙酯)。
7.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二甲基苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶按照實施例1.6的方法制備，得到標題化合物。
7.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌嗪-1-基)乙基)-3-(3，4-二甲基苯基)吡咯烷按照實施例1.7的方法制備，得到標題化合物。
制備例44-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽將1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(26.0g，56.7mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。加入氫碘酸(氣體，2.8g)。3小時后，真空蒸發，干燥后得到標題化合物。
或者，將1-叔丁氧羰基-4-苯基-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(10.0g，21.8mmol)和乙醇(700ml)混合。加入氫碘酸水溶液(57％，6.1ml，45.75mmol)。2小時后，加熱至回流。19小時后，冷卻至室溫并將此反應混合物用乙醚(300ml)稀釋，得到固體。在冰浴中冷卻。1小時后，過濾收集固體，用乙醚清洗，干燥，得到標題化合物。C20H29NO3·2HI的元素分析理論值為C 39.04；H 5.08；N 6.83；實測值為C 39.14；H 5.38；N 6.88。
實施例8(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
8.1.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(2g)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽(3.1g，5mmol)和N，N-二異丙基乙基胺(3ml)在乙腈(25ml)中混合。加熱至回流。28小時后，冷卻此混合物并用乙酸乙酯(200ml)稀釋。將此稀釋了的反應混合物過濾，并用飽和碳酸氫鈉溶液萃取此濾液兩次，用鹽水萃取一次。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和乙醚/乙酸乙酯(300ml/70ml)混合物。加熱至回流并過濾，得到濾液。將濾液和草酸(1g)混合，得到固體。過濾收集此固體。將此固體和二氯甲烷/飽和碳酸氫鈉溶液(500ml/500ml)混合并攪拌。分離有機層并用水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到標題化合物。Rf＝0.39(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
8.1.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(43.4g，81.5mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(32g，70mmol)和碳酸鉀(35g，253mmol)在四氫呋喃(225ml)和水(75ml)中混合。加熱至回流。108小時后，冷卻該反應混合物并分離有機層。用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯、1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷和6％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。Rf＝0.37(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。C42H53Cl2N4O7的HRMS理論值為795.329131。實測值為795.329832。
8.2.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和甲苯(10ml)混合。加入草酸(0.25g，2.8mmol)。加入乙酸乙酯(5ml)，得到固體。30分鐘后，過濾收集此固體，用甲苯清洗，并干燥得到標題化合物。
8.2.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和甲苯(10ml)混合。加入草酸(0.125g，1.4mmol)。加入乙酸乙酯(3ml)得到固體。30分鐘后，過濾收集此固體，用甲苯清洗，并干燥得到標題化合物。
8.2.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和丁酮(20ml)混合。加入草酸(0.125g，1.4mmol)于丁酮(5ml)中的溶液，得到固體。5分鐘后，過濾收集此固體，用甲苯清洗，并干燥得到標題化合物。
8.3.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(45.6g，57.3mmol)和二氯甲烷(600ml)混合并過濾。攪拌下，加入氫氯酸(氣體)。1小時后，真空蒸發得到殘余物。用乙醚研制此殘余物，過濾，并干燥得到標題化合物。
8.3.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氫基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.19g，1.46mmol)和二氯甲烷(15ml)混合。在冰浴中冷卻。向此溶液中通入氫氯酸氣體。1小時后，真空蒸發，得到標題化合物。
8.4合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷馬來酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.88g，1.1mmol)和乙醇(5ml)混合。加熱至回流。加入馬來酸(0.28g，2.4mmol)于乙醇(5ml)中的溶液。5分鐘后，將此反應混合物冷卻并加入乙醚，得到固體。過濾收集此固體并干燥，得到標題化合物。
8.5.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和乙酸乙酯(5ml)混合。加熱至回流。加入富馬酸(0.32g，2.76mmol)于乙酸乙酯/乙醇(5ml/5ml)中的溶液。5分鐘后，將此反應混合物冷卻并真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物，得到標題化合物。
8.5.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和乙醇(20ml)混合。加熱至回流。加入富馬酸(0.30g)。15分鐘后，將此反應混合物冷卻并真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物得到固體。過濾收集此固體并干燥，得到標題化合物。C48H58Cl2N4O13·1.27H2O的元素分析理論值為C 58.07；H 6.15；N 5.64；實測值為C 57.95；H 6.13；N 5.46。
8.6.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷枸櫞酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g，2.6mmol)和乙酸乙酯(10ml)混合。加熱至約50℃。加入枸櫞酸(0.5g，2.6mmol)于乙醇(5ml)中的溶液。30分鐘后，將此反應混合物冷卻并加入乙醚，得到固體。真空蒸發得到標題化合物。
8.6.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷枸櫞酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.5g，0.65mmol)和乙酸乙酯(4ml)混合。加熱至約50℃。加入枸櫞酸(0.25g，1.3mmol)于乙醇(2ml)中的溶液。30分鐘后，將此反應混合物冷卻并加入乙醚，得到固體。真空蒸發得到標題化合物。
8.6.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷枸櫞酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g)和乙醇(30ml)混合。加入枸櫞酸(0.5g)于乙醇(5ml)中的溶液。1小時后，真空蒸發，得到標題化合物。
8.7合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g，2.6mmol)和乙醇(10ml)混合。加熱至約45℃。加入甲磺酸(1.0g，10.4mmol)于乙醚(2ml)中的溶液。30分鐘后，加入乙醚得到固體。真空蒸發并加入乙醚。四次傾析溶劑，并加入乙醚。過濾收集固體并干燥，得到標題化合物。
8.8合成2-羥基乙磺酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.3mmol)和乙醇(10ml)混合。加入2-羥基乙磺酸的水溶液(14ml，0.18M，2.52mmol)。加熱至回流。15分鐘后，冷卻并真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物，得到固體。過濾收集固體并干燥，得到標題化合物。
8.9合成(R)-1-(3.4.5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷氫溴酸鹽將乙醇(1ml)和乙醚(10ml)混合。在冰浴中冷卻。加入乙酰基溴(0.2ml)。5分鐘后，將上述溶液加到(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g)于乙酸乙酯(20ml)中的溶液中。加入乙醚(40ml)得到固體。1.5小時后，過濾，用乙醚清洗并干燥，得到標題化合物。
8.10合成烷酒石酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和(1)-酒石酸(0.6g)在丙酮(25ml)中混合。加熱至約50℃。1小時后，冷卻至室溫。72小時后，真空濃縮，并加入乙醚(40ml)得到固體。過濾收集此固體，用乙醚清洗并干燥，得到標題化合物。
8.11合成乙磺酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.88g)和乙醇(20ml)混合。加入乙磺酸(0.24g)。30分鐘后，將此反應混合物真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物與乙醚混合并蒸發，得到標題化合物。
8.12合成(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.26mmol)和(1R)-(-)-10-樟腦磺酸(0.6g)在丙酮(25ml)中混合。加熱至約50℃。1小時后，冷卻至室溫。72小時后，過濾，真空濃縮并加入乙醚(40ml)，得到固體。過濾收集此固體，用乙醚清洗并干燥，得到標題化合物。
實施例9(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
9.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷在冰浴中冷卻的同時，將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽(1.0g，12.6mmol)和氫氧化鋰(0.3g，12.6mmol)在四氫呋喃/水(20ml/20ml)中混合。5小時后，真空蒸發，除去大部分四氫呋喃。用1M氫氯酸水溶液將pH調節至6。用二氯甲烷萃取中和了的反應混和物。用硫酸鎂干燥有機層，過量并真空蒸發，得到標題化合物。
9.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.25g，2.94mmol)和氫氯酸于二氯甲烷(200ml)中的飽和溶液混合。2小時后，真空蒸發得到標題化合物。C40H49Cl2N4O7的HRMS理論值為767.297831。實測值為767.298515。
制備例52-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯將2-羥基-5-硝基苯甲酸(21.5g，117mmol)、碳酸鉀(162.3g，1.174mol)和碘代甲烷(136.8g，96.4mmol)在丙酮(500ml)中混合。加熱至回流。18小時后，將此反應混和物冷卻至室溫并加入碘代甲烷(136.8g，96.4mmol)。再加熱至回流。56小時后，將此反應混和物冷卻至室溫并過濾，用丙酮清洗，并將此濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物用乙醇重結晶，得到第二個殘余物。將第二個殘余物與氯仿(約100ml)混合，過濾并將濾液真空蒸發，得到2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯。Rf＝0.38(硅膠，乙酸乙酯/己烷1/1)。
將2-甲氧基-5-硝基苯甲酸甲酯(13.3g，63mmol)和甲醇混合。加入5％載鈀活性碳(0.66g)。在加壓反應器中以50psi氫化。17小時后，通過硅藻土板過濾除去催化劑，并將濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和二氯甲烷混合并用水萃取。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯。Rf＝0.18(硅膠，乙酸乙酯/甲醇1/1)；C9H11NO3的元素分析理論值為C 59.66；H 6.12；N 7.73；實測值為C 59.44；H 6.04；N 7.62。
將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(3.94g，21.7mmol)和原甲酸三乙酯(12.8g，86.7mmol)在冰醋酸(20ml)中混合。20小時后，真空濃縮此反應混和物，除去乙醇。加入冰醋酸(20ml)和疊氮鈉(5.64g，86.7mmol)。加熱至70℃。1小時后，加入冰醋酸(20ml)并繼續加熱至70℃。再過1小時后，將此反應混和物冷卻至室溫，用水(500ml)稀釋。過濾收集此固體，用水清洗并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(2.86g，12.2mmol)和1M氫氧化鈉水溶液(13.43ml，13.43mmol)在甲醇/水(100ml，5∶1體積/體積)混合。加熱至回流。4小時后，真空濃縮除去大部分甲醇，加入水(50ml)，用1M氫氯酸水溶液將pH體積至約4。真空蒸發，得到固體，用水將此固體化漿，過濾并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
或者，將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸甲酯(13.3g，56.8mmol)和甲醇(150ml)混合。加入1M氫氧化鈉溶液(62.5ml，62.5mmol)。加熱至回流。30分鐘后，加入甲醇(50ml)和水(50ml)并繼續加熱回流。1小時后，真空濃縮除去大部分溶劑。用1M鹽酸將pH調節至約1至2，得到固體。過濾收集此固體，用水清洗并干燥，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酸(1.2g，5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后加入二甲基甲酰胺(3滴)。4小時后，真空蒸發并干燥，得到標題化合物。
實施例10(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
10.1合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽(1.21g，5.5mmol)和碳酸氫鈉(2.6g，31mmol)在丙酮/水(20ml/20ml)中混合。在冰浴中冷卻。加入2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰氯(1.48g，6.2mmol)。30分鐘后，加溫至室溫。6小時后，過濾此反應混和物并用乙酸乙酯萃取濾液。用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯、3％甲醇/乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
10.2合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(0.6g，1.3mmol)和甲磺酰氯(0.12ml，1.55mmol)按照2.5.2的方法制備，得到標題化合物。Rf＝0.20(硅膠，乙酸乙酯)。
10.3合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，1.62mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(0.81g，1.3mmol)和N，N-二異丙基乙胺(1ml，5.8mmol)在乙腈(5ml)中混合。加熱至回流。15小時后，冷卻并真空蒸發，得到殘余物。在水和乙酸乙酯之間分配此殘余物。分離有機層并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯、3％甲醇/乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物Rf＝0.31(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
10.4合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.74g，0.91mmol)和二氯甲烷(25ml)混合。在冰浴中冷卻。攪拌下，加入氫氯酸(氣體)。1小時后，真空蒸發，得到殘余物。加入二氯甲烷，真空蒸發并干燥，得到標題化合物。
實施例11(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽
11.1合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽(0.3g，0.34mmol)和氫氧化鋰(50mg，2.1mmol)在四氫呋喃/水(10ml/10)中混合。2小時后，真空蒸發除去大部分四氫呋喃。用1M鹽酸將pH調節至6。將此含水反應混合物真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和乙醇混合，并再次真空蒸發，得到殘余物，加入水，攪拌并潷析，得到殘余物。將此殘余物和1M鹽酸混合并真空蒸發，然后加入乙醇并真空蒸發，干燥后得到標題化合物。C39H44Cl2N8O5·2HCl·3.71 H2O的元素分析理論值為C 51.17；H 5.88；N 12.24；實測值為C 51.35；H 5.80；N 12.02。
實施例12(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
12.1拆分(R)-(+)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(S，S)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽將(S，S)-二-對甲氧基苯甲酰基酒石酸(14.77g，35mmol)、水(200ml)和甲醇(200ml)混合。加熱至回流。滴加3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(18.36g，70mmol)于甲醇(135ml)中的溶液。1.5小時后，加入水(135ml)并慢慢冷卻至室溫，得到固體。過濾形成的固體并用水清洗，得到標題化合物；mp201-202℃(分解)。通過實施例5.1.1所述的HPLC分析表明，對映體過量99.9％(99.9％ee)。[α]20D＝+17.9°(c＝1.00，二甲基亞砜)。
12.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷用(R)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(S，S)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽按照實施例5.2.2的方法制備，得到標題化合物Rf＝0.29(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
12.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷按照實施例2.5.2的方法制備，得到標題化合物。Rf＝0.33(硅膠，乙酸乙酯)和Rf＝0.44(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
12.4合成(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(5g，9.4mmol)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(5.0g，8.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(4.6g，35.5mmol)在乙腈(100ml)中混合。加熱至回流。19小時后，冷卻并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物與二氯甲烷混合，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取有機層。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到第二殘余物。將此第二殘余物在硅膠上用1％甲醇/二氯甲烷、1.5％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷連續洗脫進行色譜純化，得到標題化合物。
12.5合成(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例8.4的方法制備，得到標題化合物。
實施例13(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽
13.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽按照實施例9.1的方法，得到標題化合物。
13.2合成(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例9.2的方法，得到標題化合物。
制備例64-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽將1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(0.64g，3.34mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.58ml，6.8mmol)在二氯甲烷(20ml)中混合。加入(S)-2-羰基甲氧吡咯烷鹽酸鹽(L-脯氨酸甲酯鹽酸鹽，0.61g，3.67mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.70g，3.67mmol)和1-羥基苯并三唑水合物(0.25g，3.67mmol)。18小時后，用二氯甲烷稀釋此反應混合物并用水萃取兩次。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶。
將1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶(0.45g)和二氯甲烷(40ml)混合。加入氫碘酸(氣體，約1g)。3小時后，真空蒸發，干燥后得到標題化合物。
實施例14(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
14.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽按照實施例8.1.1的方法制備，將殘余物在硅膠上用10％甲醇/乙酸乙酯洗脫進行色譜純化后，得到標題化合物。C40H48Cl2N3O7的HRMS(FAB+)理論值為752.286932。
實測值為752.286459。
實施例15(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
15.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.0g)、1M氫氧化鈉水溶液(100ml，100mmol)和甲醇60ml混合。2小時后，用1M鹽酸將pH調節至約4，并用二氯甲烷重復萃取。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到標題化合物。C39H46Cl2N3O7的HRMS(FAB+)理論值為738.271282。
實測值為738.270696。
15.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例5.5的方法，得到標題化合物。
實施例161-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
16.1.1拆分(+)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷 (R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽酸鹽將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(1.10g，2.62mmol)和水/甲醇(13.6ml/13.6ml)混合。加入12M氯化氫水溶液(0.217ml，2.63mmol)。加入3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(1.0g，5.23mmol)在甲醇(13.6ml)中的熱溶液。加熱至回流。30分鐘后，慢慢冷卻至室溫，得到固體。過濾收集此固體并將此固體在甲醇/水中重結晶兩次，用甲醇/2-丁酮中重結晶一次并在乙醇中重結晶一次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽。用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中將樣品轉變為3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，進行HPLC用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，洗脫速度為1.5ml/分鐘，表明對映體過量98％(98％ee)，用(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(-)-異構體鹽制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺異構體的保留時間為22.30分鐘。
16.1.2拆分(+)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽向回流的(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(16.46g，20.2mmol)的含少量丙酮的乙醇(200ml)溶液中，加入熱的3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(5.0g，20.2mmol)于乙醇(100ml)中的溶液。加入完畢后，慢慢冷卻至室溫，得到固體。過濾收集此固體并用乙醇將此固體重結晶三次，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽mp176.0-179.0℃。C12H17NO·C20H18O10的元素分析理論值為C 63.05；H 5.79；N 2.30；實測值為C 62.72；H 5.80；N2.33。用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中將樣品轉變為3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，進行HPLC分析用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，洗脫速度為1.5ml/分鐘，表明對映體過量99.9％(99.9％ee)，用(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(-)-異構體鹽制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為22.30分鐘。
放置后，上述得到的母液中形成固體。過濾收集此固體并用乙醇重結晶兩次，得到(+)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽mp175.0-176.0℃。C12H17NO·C20H18O10·0.8C3H6O的元素分析理論值為C 62.98；H 6.11；N 2.13；實測值為C 62.86；H 5.94；N 2.33。用碳酸鈉和3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯在丙酮/水中將樣品轉變為3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺后，進行HPLC分析用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，洗脫速度為1.5ml/分鐘，表明對映體過量99.9％(99.9％ee)，用(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(+)-異構體鹽制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為10.26分鐘。
16.1.3拆分(+)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽將3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(99.2g，659mmol)和乙醇(2.5L)混合。加熱至回流。加入(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(212g，507mmol)在乙醇(5.07L)中的回流溶液。加入完畢后，攪拌下將其慢慢冷卻至室溫，得到油狀物。將此油狀物溶解于回流的乙醇(595ml)中并加入回流的(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(49.2g)于乙醇(1.1L)中的溶液。攪拌下冷卻至室溫，得到固體。過濾收集此固體并用乙醇重結晶(3.2L)，得到第二固體。過濾收集此第二固體并用乙醇(2.6L)重結晶，加入(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽作晶種，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽(121g)。
16.1.4拆分(+)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽將3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(101g，530mmol)和乙醇(1.92L)混合。加熱至回流。加入(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(107g，410mmol)在乙醇(3.9L)中的回流溶液。繼續回流。10分鐘后，慢慢冷卻至室溫并加入晶種。18小時后，過濾收集形成的固體，用乙醇(200ml)清洗。用乙醇重結晶，得到(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽mp179-180℃。[α]20D＝-108.8(c＝1.02，甲醇)。
16.1.4合成(+)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽酸鹽將(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽(30.9g，50.7mmol)和碳酸氫鈉(11.6g，53.2mmol)在四氫呋喃/水(200ml，5/1)中混合。在冰浴中冷卻并加入二碳酸二叔丁基酯(8.52g，101mmol)。18小時后，真空蒸發除去大部分四氫呋喃。用乙酸乙酯稀釋并用水、飽和氯化銨溶液、飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，并真空濃縮得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用50％乙酸乙酯/己烷洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷，該混合物由(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽制備Rf＝0.25(硅膠，50％乙酸乙酯/己烷)。
將1-叔丁氧羰基-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(13.0g，44.6mmol)和氫氯酸的二噁烷溶液(22.3ml，4M，89.2mmol)混合。加熱至50℃。1小時后，冷卻并加入乙醚，得到固體。過濾收集此固體，干燥后得到標題化合物。mp161-163℃。[α]20D＝+11.8(c＝0.563，甲醇)。C12H17NO·HCl的元素分析理論值為C 63.29；H 7.97；N 6.15；實測值為C 63.21；H 7.86；N 6.05。
16.2.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷將(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽(3.95g，6.48mmol)和丙酮(20ml)、水(6ml)和碳酸鉀(2.70g，19.5mmol)混合。在冰浴中冷卻至0℃。30分鐘后，滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(1.71，7.4mmol)于丙酮(20ml)中的溶液。加溫至室溫。18小時后，將此反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分離有機層并用鹽水萃取。將有機層用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到標題化合物。Rf＝0.23(硅膠，乙酸乙酯)。HPLC分析用CHIRALPAK AD(10μm×4.6cm×250cm)柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，洗脫速度為1.5ml/分鐘，表明對映體過量98％(98％ee)，保留時間為22.30分鐘。
16.2.2合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷將(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽(56.0g，92.1mmol)和碳酸鈉(19.5g，184mmol)在乙酸乙酯(2L)和水(2L)中混合。在冰浴中冷卻至0℃。30分鐘后，慢慢分批滴加3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(21.2g，92.1mmol)。加入完畢后，加溫至室溫。1小時后，用乙酸乙酯稀釋此反應混合物并用水、1M鹽酸和鹽水萃取。用硫酸鈉干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到標題化合物。
16.3合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽制備)(2.21g，5.51mmol)和甲磺酰氯(0.7ml，9.0mmol)按照實施例2.5.2的方法制備，得到標題化合物Rf＝0.47(硅膠，乙酸乙酯)。
16.4合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-苯基-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽制備)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽按照實施例8.1.1制備，得到標題化合物。
實施例17
1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷
17.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-苯基吡咯烷(由(-)-3-苯基-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸制備)按照實施例9.1的方法，得到標題化合物。
制備例72-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯按照《化學學會雜志》(C)，1664(1967)的方法，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(2.0g，11mmol)、N，N-二甲基甲酰胺吖嗪(1.56g，11mmol)、對甲苯磺酸(190mg)在甲苯(25ml)中混合。反應器上有氣體入口，以便使反應器頭部空間存在氬氣并將流出物通過稀鹽酸水溶液。加熱至回流。20小時后，真空濃縮此反應混合物，得到殘余物。將此殘余物在二氯甲烷和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用二氯甲烷萃取水層兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用79％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到殘余物。用乙酸乙酯/己烷將此殘余物重結晶，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯mp191-195.5℃。
或者，按照《藥物化學雜志》21，1100(1978)的方法，將2-甲氧基-5-氨基苯甲酸甲酯(1.8g，10mmol)、二甲酰基肼(0.97g，11mmol)和五氧化二磷(1.84g，13mmol)混合。加熱至160℃。1.5小時后，冷卻此反應混合物并加入飽和碳酸氫鈉水溶液。用二氯甲烷萃取三次。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用40％乙酸乙酯/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯mp179-182℃。
將2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸甲酯(56mmol)和甲醇(200ml)和水(50ml)混合。加入1M氫氧化鈉水溶液(62.5ml，62.5mmol)。加熱至回流。8小時后，真空濃縮除去大部分溶劑。用1M鹽酸將pH調節至約1至2，用飽和二氯甲烷萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸。
將2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酸(5.5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小時后，真空蒸發并干燥，得到標題化合物。
實施例18(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
18.1合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷用(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰氯按照實施例10.1制備，得到標題化合物。
18.2合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用(S)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷和甲磺酰氯按照實施例2.5.2的方法制備，得到標題化合物。
18.3合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(S)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽按照實施例10.3的方法制備，得到標題化合物。
實施例19(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
19.1合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(R)-1-(2-甲氧基-5-(4H-三唑-4-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例9.1的方法制備，得到標題化合物。
制備例82-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰氯將2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯(5.0g，25.9mmol)、羥基胺鹽酸鹽(8.55g，133mmol)和醋酸鈉(10.25g，125mmol)在乙醇/水(200ml，1/1)中混合。加熱至50℃。1小時后，將此反應混合物倒在冰上得到固體。過濾收集此固體，得到2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟Rf＝0.76(硅膠，9/1二氯甲烷/甲醇)。
將2-甲氧基-5-甲酰基苯甲酸甲酯肟(3.5g，16.7mmol)在二氯甲烷(75ml)中混合并在冰浴中冷卻。滴加亞硫酰氯(2.0ml，27.2mmol)。20分鐘后，用二氯甲烷稀釋此反應混合物并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。用硫酸鎂干燥有機相，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用1/1乙酸乙酯/己烷洗脫，進行色譜純化，得到2-甲氧基-5-氰基苯甲酸乙酯。
將2-甲氧基-5-氰基苯甲酸甲酯(0.67mmol)、疊氮鈉(0.13g，2.04mmol)和三乙胺鹽酸鹽(0.14g，1.03mmol)在N-甲基吡咯烷酮(6ml)中混合。加熱至150℃。4小時后，冷卻至室溫并在水和乙酸乙酯之間分配此反應混合物。分層并用乙酸乙酯將水層萃取3次。用1M鹽酸將水層的pH調節至約1。再用乙酸乙酯將此水層萃取3次，并用二氯甲烷萃取兩次。用氯化鈉將此水層飽和并用二氯甲烷萃取4次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸甲酯(1mmol)和氫氧化鋰(1.1mmol)在1/1四氫呋喃/水(5ml)中混合。24小時后，用0.5M鹽酸和二氯甲烷稀釋此反應混合物。分層并用二氯甲烷萃取水層3次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸。
將2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酸(5mmol)和二氯甲烷(40ml)混合。滴加草酰氯(0.72ml，8.25mmol)，然后滴加二甲基甲酰胺(3滴)。4小時后，真空蒸發并干燥，得到標題化合物。
實施例20(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
20.1合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷用(S)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰氯按照實施例10.1制備，得到標題化合物。
20.2合成(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷和甲磺酰氯按照實施例2.5.2的方法制備，得到標題化合物。
20.3合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(1.0g，1.62mmol)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽按照實施例10.3的方法制備，得到標題化合物。
20.4合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用合成(R)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-5-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例9.1的方法制備，得到標題化合物。
實施例21
(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
21.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4二氯苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷和4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽按照實施例8.1.1制備，在硅膠上用3％甲醇/二氯甲烷洗脫進行色譜純化后，得到標題化合物。Rf＝0.40(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
21.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(3.1g)和二氯甲烷(100ml)混合。以穩定流速加入氫氯酸(氣體)約10分鐘。真空蒸發得到固體。收集此固體并干燥，得到標題化合物。C42H51Cl2N3O7·HCl1·1.1H2O元素分析理論值為C，59.94；H，6.53；N 5.02；實測值為C 59.92；H 6.40；N 4.86。
實施例22(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
22.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽(0.65g，0.8mmol)、四氫呋喃(15ml)和水(15ml)混合。加入氫氧化鋰(0.11g，4.8mmol)。2小時后，用1M鹽酸將pH調節至約6，并真空蒸發，除去大部分四氫呋喃。用鹽水將此蒸發后的反應混合物稀釋，并用二氯甲烷萃取兩次。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和二氯甲烷(100ml)混合。加入氫氯酸(氣體，約1.3g)得到固體。收集此固體并干燥，得到標題化合物。
實施例231-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
23.1合成3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯用3，4-二氟苯基乙腈按照實施例3.1.2的方法制備，得到標題化合物。
23.2.1合成(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯用3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯按照實施例2.2.2的方法制備，得到標題化合物。
23.2.2合成(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯將3-氰基-3-(3，4-二氟苯基)戊二酸二乙酯(106g，326mmol)、乙醇(3L)、濃氨水(160ml)和阮內鎳(100g)混合。在約50℃和200psi下在高壓釜中氫化。22小時后，通過硅藻土板過濾并用乙醇清洗此固體。將此濾液真空蒸發，得到殘余物。用乙酸乙酯/己烷研磨此殘余物，得到標題化合物。
23.3合成3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-氰基乙基)吡咯烷用(3-(3，4-二氟苯基)-5-氧代吡咯烷-3-基)乙酸乙酯按照實施例2.3的方法制備，得到標題化合物。Rf＝0.26(硅膠，85/10/5的二氯甲烷/甲醇/乙酸)。
23.4.1拆分(+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽酸鹽將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(0.93g，2.2mmol)和12M氯化氫水溶液(0.19ml，2.28mmol)在水/甲醇(10ml/10ml)中混合。加熱至回流。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(1.0g，4.4mmol)于甲醇(10ml)中的溶液。15分鐘后，慢慢冷卻至室溫。過濾收集形成的固體并用水清洗，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽。[α]20D＝-25.1°(c＝1.02，二甲基亞砜)。對通過萃取得到的無胺的分析用樣品進行HPLC分析用CHIRALPAK AD 25cm×0.46cm柱，用戊烷/甲醇/三乙胺(80/10/0.1)洗脫，洗脫速度為1.0ml/分鐘，表明對映體過量97.8％(97.8％ee)，用(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(-)-異構體鹽制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為19.0分鐘，而用(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(+)-異構體制備的3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺的保留時間為12.5分鐘。
23.4.2拆分(+)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽和(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷鹽酸鹽將(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸(6.6g，15.8mmol)和水/甲醇(70ml/70ml)混合。加熱至回流。加入12M氯化氫水溶液(1.31ml，15.7mmol)。滴加3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(7.15g，31.5mmol)于甲醇(70ml)中的溶液。15分鐘后，輕微冷卻并加入晶種(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽，然后慢慢冷卻至室溫。過濾形成的固體。保留濾液，其中富含洗脫較慢的異構體。將此固體與熱乙醇(800ml)混合，過濾，將此溶液的體積降到約600ml，并慢慢冷卻至室溫，得到固體。過濾收集此固體并在82℃真空干燥，得到(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽。對3，4，5-三甲氧基苯甲酰胺衍生物的分析用樣品進行HPLC分析用CHIRALPAK AD25cm×0.46cm柱，用戊烷/乙醇/甲醇/三乙胺(80/15/5/0.1)洗脫，洗脫速度為1.0ml/分鐘，表明對映體過量超過99％(＞99％ee)。
23.5合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷用(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽按照實施例5.2.2的方法制備。
23.6合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸鹽制備)按照實施例2.5.2的方法制備，得到標題化合物。
23.7合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(由(-)-3-(3，4-二氟苯基)-3-(2-羥乙基)吡咯烷(R，R)-二-對甲氧苯甲酰基酒石酸制備)(0.4g，1.0mmol)、碳酸鉀(0.33g，2.4mmol)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(0.4g，0.8mmol)在四氫呋喃/水(6ml/2ml)中混合。加熱至回流。64小時后，真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物與二氯甲烷混合并用飽和碳酸氫鈉水溶液萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯、1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。
23.8合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽將1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷(0.38g，0.45mmol)和二氯甲烷混合。通入氫氯酸(氣體)約5分鐘。真空蒸發，干燥后得到標題化合物。
實施例241-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷
24.1合成1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷用1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷按照實施例9.1的方法制備，得到標題化合物。
實施例25(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
25.1合成(R)-1-(3.4.5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(2g)、4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(5mmol)和N，N-二異丙基乙胺(3ml)在乙腈中混合。加熱至回流。10小時后，真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯、然后用95/5二氯甲烷/甲醇洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。Rf＝0.50(硅膠，二氯甲烷/甲醇9/1)和Rf＝0.20(硅膠，乙酸乙酯/甲醇9/1)。
25.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.8g，1.06mmol)和富馬酸(184mg，1.6mmol)在乙醇(10ml)中混合，10分鐘后，真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研磨此殘余物，得到固體。收集此固體，用乙醚洗滌并干燥，得到標題化合物mp125-128℃。
實施例26(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
26.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.77g，1.02mmol)和氫氧化鋰水合物(128mg，3.06mmol)在四氫呋喃/甲醇/水(2/2/1，15ml)混合。1小時后，真空蒸發，得到殘余物，將此殘余物和水混合，用1M鹽水酸化，并用二氯甲烷萃取5次。合并有機層，用硫酸鈉干燥，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物用1％甲醇/二氯甲烷，然后用5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。Rf＝0.30(硅膠，25％甲醇/二氯甲烷)。
制備例94-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽將1-哌嗪甲酸叔丁酯(10.47g，56.2mmol)、丙烯酸乙酯(8ml)在乙醇(30ml)中混合。加熱至回流。5.5小時后，冷卻此反應混合物并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和乙醚(200ml)混合，并用1M鹽酸萃取。用碳酸氫鈉將水層的pH調節至堿性，再用乙酸乙酯萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯。
將4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(14.3g，50mmol)和二氯甲烷(250ml)混合。攪拌，冷卻至約0℃并通入氫氯酸氣體。4小時后，真空濃縮此反應混合物，加入乙醚(200ml)兩次并真空蒸發，得到固體。用乙醚研磨此固體并過濾收集，得到4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪鹽酸鹽。
將4-羰基乙氧乙基-1-哌嗪鹽酸鹽(6.8g，26.2mmol)、1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(8.0g，26.2mmol)、N，N-二異丙基乙胺(14ml)和1-羥基苯并三唑水合物(3.9g)在二氯甲烷(250ml)中混合。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(5.53g)。17小時后，用二氯甲烷(300ml)稀釋此反應混合物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液、水和1M鹽酸萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用己烷、20％乙酸乙酯/己烷、30％乙酸乙酯/己烷、50％乙酸乙酯/己烷、60％乙酸乙酯/己烷、含2.0ml三乙胺的50％乙酸乙酯/己烷和乙酸乙酯連續洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
將1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(7.3g，15.3mmol)和二氯甲烷(250ml)混合。攪拌，冷卻至約0℃并通入氫氯酸氣體。2小時后，加溫至室溫并再通入氫氯酸氣體。3小時后，將此反應混合物真空濃縮，加入乙醚(50ml)3次并真空蒸發，得到固體。將此固體、二氯甲烷(100ml)和碳酸氫鈉水溶液混合。分層，用氯化鈉飽和水層，用二氯甲烷萃取兩次。合并有機層，用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
將4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(6.0g)和乙醇(60ml)混合。加入氫碘酸水溶液(7.9g，57％)。30分鐘后，加入乙醚(200ml)，得到固體。過濾，用乙醚清洗此固體并干燥，得到標題化合物。
實施例27(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
27.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(3.72g)、4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽(4.0g，6.36mmol)和三乙胺(2.7ml)在乙腈(40ml)中混合。加熱至回流。6小時后，冷卻此反應混合物，真空濃縮并用二氯甲烷(200ml)稀釋。用飽和碳酸氫鈉水溶液和水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯、2％甲醇/乙酸乙酯、3％甲醇/乙酸乙酯、4％甲醇/乙酸乙酯、5％甲醇/乙酸乙酯連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。
27.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.7g，0.86mmol)和乙醇(15ml)。加熱至回流。加入富馬酸(206mg)并繼續加熱回流。30分鐘后，冷卻，真空濃縮，并用乙醚(50ml)研磨。過濾并干燥，得到標題化合物。
27.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.5g)和乙酸乙酯(6ml)混合。加入氫氯酸的乙醚溶液(1.3ml，1M)，得到固體。30分鐘后，過濾并干燥，得到標題化合物。
實施例28(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
28.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.81g，1.0mmol)在四氫呋喃(20ml)和水(20ml)中混合。在冰浴中冷卻，加入氫氧化鋰(0.15g)。3小時后，加入水(100ml)和1M鹽酸(1.5ml)。用乙酸乙酯(100ml)萃取。分層，用1M鹽酸將水層pH調節至約5，并用二氯甲烷萃取3次。合并有機層，用硫酸鎂干燥并真空蒸發，得到標題化合物。
28.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.57g)和二氯甲烷(20ml)混合。加入氫氯酸的乙醚溶液(1.7ml，1M)。2小時后，將此反應混合物真空蒸發，加入乙醚兩次并真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研磨得到固體。過濾收集此固體并干燥，得到標題化合物。
制備例10
4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽將1-哌嗪甲酸叔丁酯(10.7g，57.5mmol)、4-氯代丁酸乙酯(10.4ml)和碳酸鉀(8g)在二甲基甲酰胺(60ml)中混合。加熱至回流。4.5小時后，冷卻此反應，用碳酸氫鈉水溶液稀釋，并用乙醚(200ml)萃取兩次。合并有機層并用1M鹽酸萃取。用碳酸氫鈉調節水層pH至堿性并用乙醚萃取兩次。用硫酸鎂干燥合并的有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用10％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷、25％乙酸乙酯/己烷連續洗脫，進行色譜純化，得到4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯。Rf＝0.5(硅膠，乙酸乙酯)。
將4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪甲酸叔丁酯(7.0g，23.3mmol)和二氯甲烷(100ml)混合。攪拌，冷卻至約0℃并通入氫氯酸氣體。2小時后，真空濃縮此反應混合物，加入乙醚(50ml)兩次并真空蒸發，得到固體。用乙醚研磨此固體并過濾收集，得到4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪鹽酸鹽。
將4-羰基乙氧丙基-1-哌嗪鹽酸鹽(5.6g，20.5mmol)、1-叔丁氧羰基-4-苯基-哌啶-4-甲酸(8.13g，26.6mmol)、N，N-二異丙基乙胺(7.9g)和1-羥基苯并三唑水合物(3.3g，24.6mmol)在二氯甲烷(250ml)中混合。加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(4.72g，24.6mmol)。24小時后，用二氯甲烷(100ml)稀釋此反應混合物，并用飽和碳酸氫鈉水溶液和1M鹽酸萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用己烷、20％乙酸乙酯/己烷、40％乙酸乙酯/己烷、60％乙酸乙酯/己烷、80％乙酸乙酯/己烷、乙酸乙酯和6％甲醇/乙酸乙酯連續洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶。
將1-叔丁氧羰基-4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶(6.7g，12.5mmol)和乙醇(90ml)混合。加入氫碘酸水溶液(6.2g，57％)。加熱至回流。15小時后，冷卻至室溫，并加入乙醚(300ml)，得到固體。過濾，用乙醚清洗此固體并干燥，得到4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽。
實施例29(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
29.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷(4.0g)和4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶氫碘酸鹽按照實施例28.2的方法制備。在硅膠上用乙酸乙酯、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷和4％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。Rf＝0.31(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
29.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.7g，0.86mmol)和乙醇(15ml)混合。加熱至回流。加入富馬酸(202mg)并真空濃縮，用乙醚(50ml)研制。過濾并干燥，得到標題化合物。
29.3合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.5g)和乙酸乙酯(8ml)混合。加入氫氯酸的乙醚溶液(1.4ml，1M)，得到固體。30分鐘后，過濾并干燥，得到標題化合物。
實施例30(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
30.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例28.1的方法制備，得到標題化合物。
30.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.63g)按照28.2的方法制備，得到標題化合物。
制備例114-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽將4-羰基乙氧甲基哌嗪(100g，580mmol)和二氯甲烷(750ml)混合。在冰-甲醇浴中冷卻。加入二碳酸二叔丁基酯(131g，600mmol)于二氯甲烷(250ml)中的溶液。18小時后，真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物分成三份，并在硅膠上用1/1乙酸乙酯/二氯甲烷洗脫，進行色譜純化，得到產物，作為第一洗脫物質。將含產物的餾分蒸發并用乙酸乙酯/己烷重結晶，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基乙氧甲基哌嗪，為固體。mp67-69℃.IR(KBr)nmax 2980，1748，1679，1461，1423，1366，1296，1251，12l4，1188，1170，1131，1035cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm 4.19(q，2H，J＝7.1Hz)，3.49(t，4H，J＝4.7Hz)，3.23(s，2H)，2.53(t，4H，J＝4.9Hz)，1.46(s，9H)，1.28(t，3H，J＝7.1Hz)；13C NMR(CDCl3)ppm 170.06，154.64，79.68，60.68，59.39，52.65，28.39，14.20；MS(CI/NH3)m/z 273(M+1)+.
將1-叔丁氧羰基-4-羰基乙氧甲基哌嗪(20.8g，76.5mmol)和氫氧化鋰(6.71g，160mmol)在四氫呋喃(100ml)和水(100ml)中混合。60分鐘后，真空濃縮，得到固體。將此固體和水混合，用乙醚萃取。將水層和1M硫酸氫鉀水溶液(160ml)混合。用氯仿萃取3次。將水層蒸發，得到固體。用溫熱的乙酸乙酯和異丙醇反復研磨此固體并過濾。將每個研磨液蒸發，得到固體。將通過蒸發研磨液得到的固體溶解于氯仿中，并蒸發除去溶劑。在50℃下真空干燥，得到1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪，為固體。mp195-197℃.IR(KBr)nmax 3007，2934，1691，1631，1479，1453，1427，l415，1393，1366，1301，1283，1232，l209，1177，1139，1084cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm 3.71(brs，4H)，3.56(brs，2H)，3.12(brs，4H)，1.46(s，9H)；13C NMR(CDCl3)ppm 169.10，154.13，80.70，58.49，52.38，28.25；MS(CI/NH3)m/z 245(M+1)+.
將氯代甲酸氯代甲基酯(19ml)和二氯甲烷(300ml)混合，并在冰浴中冷卻。在約1小時內，滴加乙醇(11.7ml)和三乙胺(30.7ml)于二氯甲烷(100ml)中的溶液。3.5小時后，過濾并濃縮濾液，得到殘余物。將此殘余物在乙醚和水之間分配。分離有機層并用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到碳酸乙基氯代甲基酯。
將1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(10g，40.9mmol)、碘化鈉(6.15g)、碳酸銫(13.3g)、碳酸乙基氯代甲基酯(9.6g)在二甲基甲酰胺(250ml)中混合。加熱至65℃。3小時后，冷卻至室溫并繼續攪拌。18小時后，真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷、15％乙酸乙酯/己烷和20％乙酸乙酯/己烷連續洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。
將1-叔丁氧羰基-4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(9.5g)和二氯甲烷(500ml)混合。在冰浴中冷卻并通入氫氯酸氣體。1小時后，真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物和乙醚混合并蒸發，得到殘余物，在56℃下真空干燥，得到標題化合物。
制備例12(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(+)-1-(2-(3-(3，4-二氯苯基)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-吡咯烷-3-基)乙基)-4-苯基哌啶-4-甲酰胺(通過1997年6月3日授權的美國專利No.5635510的方法制備)(200g，300mmol)、二噁烷(400ml)、濃鹽酸(400ml)和水(400ml)混合。加熱至回流。26小時后，冷卻至室溫并在60℃真空濃縮此反應混合物，將體積變為約700ml。加入水(400ml)并用9/1乙酸乙酯/己烷萃取。分層并用1/1乙酸乙酯/己烷萃取水層兩次。用氫氧化鈉將水層pH調節至約7，得到固體。過濾并干燥，得到(S)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷。
將(S)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(50g，112mmol)和碳酸氫鈉(30g)在四氫呋喃(1300ml)和水(300ml)混合。在約45分鐘內，分批加入3，4，5-三甲氧基苯甲酰氯(26g，112mmol)于四氫呋喃(130ml)中的溶液。2小時后，用水(1000ml)稀釋。用濃鹽酸將pH調節至約4，得到固體。過濾收集此固體并用水洗滌。用甲醇(1300ml)和水(1300ml)研磨此固體。過濾，用水清洗并真空干燥，得到標題化合物。
或者，通過類似于5.4.1的方法，用(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(3，4-二氯苯基)-3-(2-甲磺酰氧基乙基)吡咯烷和4-苯基哌啶-4-羧基制備，得到標題化合物。
實施例31(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
31.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(10g，15.52mmol)和4-苯基-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(6g，18.8mmol)和N，N-二異丙基乙胺(13ml)在二氯甲烷(400ml)中混合。加入溶于二氯甲烷中的1-羥基苯并三唑水合物(2.1g，15.5mmol)并加入1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(3g，15.5mmol)。18小時后，用水萃取此反應混合物。用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用0.3％甲醇/二氯甲烷、0.6％甲醇/二氯甲烷、1.0％甲醇/二氯甲烷、1.5％甲醇/二氯甲烷和2.5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，相繼色譜純化，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用1.0％甲醇/二氯甲烷、2.0％甲醇/二氯甲烷和3.0％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，再進行色譜純化，得到標題化合物。
31.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.51g，0.59mmol)和富馬酸(0.14g，1.17mmol)在2-丁酮(40ml)中混合。加熱至回流。20分鐘后，冷卻至室溫。真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物用乙醚研磨，得到固體。過濾收集此固體，用乙醚清洗并干燥，得到標題化合物。
制備例134-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽將1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(1.22g，5mmol)和碳酸銫(1.63g，5mmol)在無水二甲基甲酰胺(20ml)中混合。1.5小時后，加入新戊酸氯代甲酯(828mg，5.5mmol)和碘化鈉(750mg，5mmol)。加熱至60℃。3小時后，冷卻至室溫。18小時后，真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在乙酸乙酯和水之間分配。分層并用乙酸乙酯萃取水層兩次。合并有機層和用水萃取幾次，然后用鹽水萃取。用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用75％乙酸乙酯、己烷洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。IR(KBr)nmax2977，1756，1698，1458，1421，1279，1247，1173，1107，1019，1009，986cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm 5.79(s，2H)，3.48(t，4H，J＝4.7Hz)，3.23(s，2H)，2.53(t，4H，J＝5.0Hz)，1.46(s，9H)，1.21(s，9H)；13C NMR(CDCl3)ppm 177.07，168.84，154.61，79.75，79.45，77.20，58.92，52.49，38.76，28.41，26.84；MS(CI/CH4)m/z 359(M+1)+.
C17H30N2O6的元素分析理論值為C 56.96；H 8.44；N 7.82；實測值為C 56.93；H 8.43；N 7.77。
將1-叔丁氧羰基-4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(960mg，2.7mmol)在無水二噁烷(20ml)中混合。在冰浴中冷卻。加入氫氯酸的二噁烷(6ml，4M)溶液。3小時后，除去冷卻冰浴并加溫至室溫。真空蒸發，得到固體。mp156-159℃；IR(KBr)nmax 2981，2937，2923，2719，1763，1459，1417，1396，1209，1156，1123，1006cm-1；1H NMR(DMSO-d6)ppm 9.53(brs，2H)，5.77(s，2H)，3.99(brs，2H)，3.26(brs，4H)，3.19(brs，4H)，1.15(s，9H)；13C NMR(DMSO-d6)ppm 176.10，166.31，79.78，55.14，51.21，48.26，26.48；MS(CI/NH3)m/z 259(M+1)+.
C12H22N2O4·2HCl的元素分析理論值為C 43.51；H 7.30；N 8.46；實測值為C 43.90；H 7.55；N 7.94。
實施例32(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
32.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷在烘箱中干燥過的燒瓶中，將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(11.7g，18.24mmol)和4-苯基-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(6g，18.1mmol)和N，N-二異丙基乙胺(9.5g)以及HATU((0-7-氮雜苯并三唑-1-基)-N，N，N′，N′-四甲基六氟磷酸鹽)(7g，18.4mmol)和無水二甲基甲酰胺(100ml)混合。48小時后，將此反應混合物在乙酸乙酯(500ml)和0.1鹽酸之間分配。分層并用乙酸乙酯萃取水層。合并有機層并用水和鹽水萃取。用硫酸鎂干燥，過濾并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。Rf＝0.14(硅膠，6％甲醇/乙酸乙酯)。
32.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(830mg)在2-丁酮(5ml)中的溶液加熱至接近回流。將富馬酸(22lmg，1.90mmol)在2-丁酮(30ml)中的溶液加熱至接近回流。30分鐘后，冷卻至室溫并真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物并攪拌。約1小時后，將此固體放置，小心輕輕倒出溶劑并再加入乙醚。重復潷析并再加入乙醚。過濾并干燥，得到標題化合物mp135-140℃。
制備例144-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽將1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(1.0g，4.1mmol)和碳酸銫(1.33g)在無水二甲基甲酰胺(20ml)中混合。2.5小時后，加入2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.67g)和碘化鈉(0.6g)。加熱至65℃。3小時后，冷卻至室溫。18小時后，將此殘余物在乙醚和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。用乙醚萃取水層。合并有機層并用水萃取幾次，然后用鹽水萃取。用硫酸鎂干燥，過濾并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪。
將1-叔丁氧羰基-4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪(0.3g)和二氯甲烷(10ml)混合。在冰浴中冷卻。向其中通入氫氯酸氣體。2小時后，真空蒸發，加入二氯甲烷并蒸發，真空干燥，得到標題化合物。
實施例33(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
33.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.0g，1.5mmol)和4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(0.49g，1.49mmol)、N，N-二異丙基乙胺(0.58g)和1-羥基苯并三唑水合物(0.28g，2.1mmol)和1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.4g，2.1mmol)在二甲基甲酰胺(20ml)中混合。18小時后，將此反應混合物與飽和碳酸氫鈉水溶液(200ml)混合，并用乙酸乙酯萃取兩次。將有機層合并并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷和5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。
33.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.47g)和富馬酸(0.125g)在2-丁酮(10ml)中混合。加熱至約45℃。15分鐘后，將此反應混合物真空濃縮，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物，得到固體。過濾收集此固體，用乙醚潷析并真空干燥，得到標題化合物。C50H60Cl2N5O13的元素分析理論值為C 57.34；H 6.15；N 6.19；實測值為C 57.71；H 6.36；N 6.09。
制備例154-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽將1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(2.44g)和碳酸銫(3.3g)在無水二甲基甲酰胺(60ml)中混合。1小時后，加入乙酸溴代甲酯(2g)和碘化鈉(1.5g)。加熱至65℃。3小時后，冷卻至室溫。18小時后，過濾并用乙醚稀釋此濾液，形成沉淀。濾出沉淀并用乙醚清洗并將濾液真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用5％乙酸乙酯/己烷、10％乙酸乙酯/己烷、15％乙酸乙酯/己烷、20％乙酸乙酯/己烷和25％乙酸乙酯/己烷連續洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。
將1-叔丁氧羰基-4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(2.5g)和二氯甲烷(50ml)混合。在冰浴中冷卻。通入氫氯酸氣體。2小時后，真空蒸發，再加入乙醚并蒸發。加入乙醚，過濾并真空干燥，得到標題化合物。
實施例34(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
34.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(3.5g)和4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(1.4g)按照實施例31.1的方法制備，在硅膠上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷連續洗脫后，得到標題化合物。
34.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.97g)和富馬酸(0.27g)按照實施例33.2的方法制備，得到標題化合物。
制備例164-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽用丁酸氯代甲酯按照制備例15的方法，在硅膠上用75％乙酸乙酯/己烷洗脫繼續燒瓶純化后得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪。IR(純)nmax 2973，1763，1696，1457，1422，1366，1291，1276，1262，1247，1173，1127，1101，1008，988cm-1；1H NMR(CDCl3)ppm 5.79(s，2H)，3.48(t，4H，J＝4.9Hz)，3.29(s，2H)，2.54(t，4H，J＝5.0Hz)，2.35(t，2H，J＝7.3Hz)，1.71-1.61(m，2H)，1.49(s，9H)，0.96(t，3H，J＝7.3Hz).
將1-叔丁氧羰基-4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪(1.1.5g，3.30mmol)和無水二噁烷(20ml)混合。在冰浴中冷卻。加入氫氯酸的二噁烷溶液(7ml，4M)。18小時后，真空濃縮，得到標題化合物。mp137-140℃。
實施例35(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
35.1合成(R)-1-(3.4.5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.3g)和4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶鹽酸鹽(635mg)按照實施例32.1的方法制備，在硅膠上用1％甲醇/二氯甲烷、2％甲醇/二氯甲烷和3％甲醇/二氯甲烷連續洗脫后，得到標題化合物。
35.2合成(R)-1-(3.4.5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷和富馬酸按照實施例32.2的方法制備，得到標題化合物。IR(純)nmax 1761，1632，1583，1459，1418，1237，1128，1102，1005，845cm-1；MS(CI/NH3)m/z 906(M+1)+.
制備例17(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將2-(三甲基甲硅烷基)乙醇(7.3m1)和三乙胺(25m1)在二氯甲烷(80ml)中混合。在冰浴中冷卻。滴加氯代乙酰氯(6.9g)。加入完畢后，將此反應混合物的溫度升至室溫。5小時后，加入氯代乙酰氯(2.8g)。2小時后，過濾此反應混合物并用飽和碳酸氫鈉水溶液和鹽水萃取。用硫酸鎂干燥有機層，過濾，并真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物蒸餾，得到2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯代乙酸酯bp 150℃(28mmHg)。
將1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(1.25g，5.1mmol)和碳酸銫(1.66g，5.1mmol)在無水二甲基甲酰胺(15ml)中混合。加入2-(三甲基甲硅烷基)乙基氯代乙酸酯(1.1g，5.6mmol)于二甲基甲酰胺(5ml)中的溶液和碘化鈉(0.77g)。加熱至70℃。1.5小時后，冷卻至室溫。18小時后，用水稀釋此反應混合物并用乙醚萃取3次。合并有機層，用硫酸鎂干燥并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用0.5％甲醇/二氯甲烷、1％甲醇/二氯甲烷和2％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪。
將1-叔丁氧羰基-4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪(2.1g)和二氯甲烷(20ml)混合。在冰浴中冷卻，通入氫氯酸氣體。2.5小時后，真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物和二氯甲烷混合并真空蒸發，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物，過濾并干燥，得到4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪鹽酸鹽。
將4-羰基(羰基(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪鹽酸鹽(0.92g，2.45mmol)、(2.7g，7.2mmol)、(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(5.1g，7.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(5ml)在二氯甲烷(100ml)中混合。攪拌10分鐘后，加入1-羥基苯并三唑水合物(1.1g)和1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亞胺鹽酸鹽(1.53g)。18小時后，將此混合物在硅膠上用0.5％甲醇/二氯甲烷、1％甲醇/二氯甲烷和1.5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((羰基-(羰基-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷Rf＝0.38(硅膠，6％甲醇/二氯甲烷)。
將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((羰基-(羰基-(2-(三甲基甲硅烷基)乙氧基)甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(3.78g，4.15mmol)和四氫呋喃(50ml)混合。加入四丁基氯化銨于四氫呋喃(6.6ml，1M，6.6mmol)中的溶液。1小時后，加入四丁基氯化銨于四氫呋喃(3.0ml，1M)中的溶液。4.5小時后，將此反應混合物真空蒸發，得到殘余物。將此殘余物在二氯甲烷和水之間分配。分層，并用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到標題化合物。
實施例36(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羥乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
36.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羥乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.1g，2.54mmol)、二乙醇胺(0.27g，2.54mmol)、1-羥基苯并三唑水合物(0.3g，2.8mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.54g，2.8mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.75ml)在二氯甲烷(30ml)中混合。18小時后，將此反應混合物在硅膠上用2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷、含2ml/L濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷、含4ml/L濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷、含6ml/L濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化。再將此殘余物在硅膠上用2％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、6％甲醇/二氯甲烷和含6ml/L濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化。再將此殘余物在硅膠上用二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨95/5/0.5洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。
36.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羥乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(二-(2-羥乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(0.75g)和富馬酸(0.190g)在2-丁酮(40ml)中混合。加熱至回流。20分鐘后，將此反應混合物真空濃縮，得到殘余物。用乙醚研制此殘余物，過濾并干燥，得到標題化合物。
實施例37(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
37.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(2.2g，2.7mmol)、N，N，N′-三甲基乙二胺(0.3g，2.9mmol)和N，N-二異丙基乙胺(0.8ml)在二氯甲烷(30ml)中混合。10分鐘后，加入1-羥基苯并三唑水合物(0.39g，2.9mmol)、1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽(0.56g，2.9mmol)。18小時后，將此反應混合物在硅膠上用2％甲醇/二氯甲烷、3％甲醇/二氯甲烷、4％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷、含5ml/L濃氫氧化銨的6％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜，得到殘余物。將此殘余物和二氯甲烷(200ml)混合，用鹽水萃取，用硫酸鎂干燥有機層，過濾并真空蒸發，得到標題化合物Rf＝0.5(硅膠，90/10/0二氯甲烷/甲醇/濃氫氧化銨)。
37.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷按照實施例36.2的方法制備，得到標題化合物。
制備例184-羰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪鹽酸鹽將4，5-二甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮(3.42g，30mmol)、N-溴代琥珀酰亞胺(5.34g，30mmol)和AIBN(500mg，3mmol)在無水四氯化碳(100ml)中混合。加熱至回流。2小時后，冷卻并過濾。濃縮此濾液，得到4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮(6.5g，粗品)，為油狀物。不用純化，將其直接用于下一步反應。
將1-叔丁氧羰基-4-羧甲基哌嗪(980mg，4.01mmol)、粗品4-溴甲基-5-甲基-1，3-二氧雜環戊烯-2-酮(1.21g，約含70％純品，4.4mmol)和碳酸銫(1.30g，3.99mmol)在二甲基甲酰胺(16ml)中混合。加熱至60℃。4小時后，冷卻此反應混合物，用水稀釋并用乙酸乙酯萃取3次。合并有機層，用水萃取并真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用乙酸乙酯洗脫，進行色譜純化，得到1-叔丁氧羰基-4-羰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪。IR(KBr) nmax2976，l825，1750，1693，1423，1247，1231，1169，1130，1012cm-1；1H NMR(CDCl3) ppm 4.87(s，2H)，3.47(t，4H，J＝5.0Hz)，3.28(s，2H)，2.53(t，4H，J＝5.0Hz)，2.18(s，3H)，1.71(b，1H，H2O)，1.45(s，9H)；MS(CI，CH4)m/z 357(M+1)+.
C16H24N2O7的元素分析理論值為C 53.93；H 6.79；N 7.86；實測值為C 54.11；H 6.71；N 7.52。
將1-叔丁氧羰基-4-羰基-(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪(832mg，2.3mmol)和無水二噁烷(20ml)混合。在冰浴中冷卻。加入氫氯酸的二噁烷溶液(6ml，4MHcl)。1小時后，加溫至室溫。18小時后，在約50℃真空蒸發，得到標題化合物。mp79-82℃。C11H16N2O5·2HCl的元素分析理論值為C 40.14；H 5.51；N 8.51；實測值為C 39.89；H 5.88；N 7.35。
實施例38(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷
38.1合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷將(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-羧基哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1.28g，2.00mmol)、HATU((0-7-氮雜苯并三唑-1-基)N，N，N′，N′-四甲基尿六氟磷酸鹽)(760mg，2mmol)、4-羰基-((5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪鹽酸鹽(658mg，2mmol)和N，N-二異丙基乙胺(2.0ml)在無水二甲基甲酰胺(10ml)中混合。72小時后，在50℃真空蒸發除去大部分溶劑。將此反應混合物在乙酸乙酯和飽和碳酸氫鈉水溶液之間分配。分層并用另一部分乙酸乙酯萃取水層。合并有機層并用水和鹽水萃取。真空濃縮，得到殘余物。將此殘余物在硅膠上用3.75％甲醇/二氯甲烷、5％甲醇/二氯甲烷和7.5％甲醇/二氯甲烷連續洗脫，進行色譜純化，得到標題化合物。
38.2合成(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基--4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽用(R)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(955mg，1.085mmol)和富馬酸(252mg，2.17mmol)按照實施例36.2的方法制備，得到標題化合物。IR(KBr)nmax 3438，2939，l821，1711，1633，1601，1582，1458，1420，1236，1177，1152，1127cm-1；1H NMR(DMSO-d6)ppm 4.87(s，2H)，3.47(t，4H，J＝5.0Hz)，3.28(s，2H)，2.53(t，4H，J＝5.0Hz)，2.18(s，3H)，1.71(b，1H，H2O)，1.45(s，9H)；MS(CI，CH4)m/z 883，881，879(M+1)+.
C45H52Cl2N4O5·1.75C4H4O4·0.6(C2H5)2O·H2O的元素分析理論值為C 57.04；H 5.90；N 4.89；實測值為C 57.09；H 5.81；N 4.52。
速激肽是具有共同C末端序列Phe-Xaa-Gly-Leu-Met-NH2的一類神經肽。速激肽廣泛分布于外周和中樞神經系統，其中它們結合至少三種類型的受體。按照對P物質、神經激肽A(NKA)和神經激肽(NKB)的優選親和性，將其定義為NK1、NK2和NK3受體。
使用速激肽拮抗劑可用來治療多種速激肽介導的疾病和病癥，包括膀胱炎，支氣管縮小，過敏反應，疼痛，外周神經疾病，皰疹后神經痛，不良免疫反應，呼吸系統疾病如哮喘、支氣管炎、咳嗽、鼻炎和過敏反應等，眼部疾病如結膜炎、春季結膜炎，皮膚病如接觸性皮炎、特應性皮炎和蕁麻疹，炎癥疾病如類風濕性關節炎和骨關節炎等，胃腸道癥狀如節段性回腸炎、嘔吐、潰瘍性結腸炎，與血管舒張有關的疾病如心絞痛和偏頭痛，以及中樞神經系統疾病和病癥如焦慮、壓抑、精神病、精神分裂癥、癡呆。
應理解速激肽介導的疾病和病癥是速激肽參與全部或部分其臨床表現(一種或多種)的疾病或病癥。此外，速激肽參與特定的速激肽介導的疾病和病癥不是必然的因果關系。速激肽拮抗劑用于控制或減輕那些速激肽介導的疾病和病癥。
本發明提供了新的并有使用價值的速激肽拮抗劑式(1)及其立體異構體和其藥用鹽。具體地講，本發明提供了式(1)的化合物，它們是NK1和NK2受體的拮抗劑。
在另外的實施方案中，本發明提供了對需要此治療的患者患有的速激肽介導和病癥的治療方法，該方法包括，給所述患者使用治療有效量的式(1)化合物。本文中所治療的多種疾病和病癥是本領域技術人員熟知的。還應意識到，本領域技術人員可通過使用治療有效量的式(1)化合物通過治療目前受疾病或病癥折磨的患者或通過預防性治療患有這些疾病或病癥的患者，從而處置相關的這些疾病和病癥。
在本文中，術語“患者”指溫血動物如患有某種速激肽介導的疾病或病癥的哺乳動物。應理解豚鼠、狗、貓、大鼠、小鼠、馬、牛、羊和人是包括在此術語含義范圍中動物的例子。當患者患有本文描述的一種或多種疾病或病癥時，該患者需要治療速激肽介導的疾病和病癥。
對需要治療速激肽介導的疾病或病癥的患者的確定是本領域技術人員力所能及和熟知的。本領域的臨床醫生可容易地通過臨床實驗、體檢和病史和家族病史確定需要此治療的患者。
在本文中，術語式(1)化合物的“治療有效量”指有效控制速激肽介導的疾病和病癥的量。術語“控制”指可減緩、干擾、抑制或阻止本文所述疾病和病癥惡化的所有過程，但不一定指全部消除所有疾病和病癥，并包括對速激肽介導疾病和病癥的預防治療。
本領域技術人員主治診斷醫生通過用常規技術并通過對在類似環境下得到的結果的觀察，可容易地確定治療有效量。在確定此治療有效量即劑量時，主治診斷醫要考慮一些因素，包括但不限于哺乳動物的種類，其大小、年齡、總體健康狀況，患有的特定疾病，病情的進展程度和疾病的嚴重性，患者個體的反應，使用的特定化合物，選擇的給藥方案，同時使用的藥物以及相關環境。
式(1)化合物的治療有效量為約0.1mg/千克體重每天(mg/kg/天)至約100mg/kg/天。本領域技術人員可確定優選的劑量。
在給患有上述速激肽介導疾病和病癥的患者進行有效治療時，式(1)化合物可以以任何使該化合物以有效量使用時具有生物利用度的形式或方式給藥，包括口服、吸入、非腸道和局部途徑。例如，式(1)化合物可口服給藥，通過吸入氣霧劑或干粉給藥，皮下給藥，透皮給藥，局部給藥等。治療呼吸系統疾病和病癥如哮喘、支氣管炎和咳嗽一般優選口服或吸入給藥。制劑領域的技術人員可根據以下因素容易地選擇給藥的適當形式和方式所選化合物的特性、所治療疾病或病癥、該疾病或病癥的階段、以及其它有關環境(《Remington′s藥物科學》，第18版，Mack出版公司(1990))。
本發明的化合物可單獨給藥或以藥物組合物的形式與藥用載體或賦形劑結合給藥，其比例和性質由所選化合物的溶解度和化學性質、選擇的給藥途徑和標準藥物實踐決定。出于溶解度、便于結晶、增加溶解度等考慮，本身有效的本發明化合物可以以其藥用鹽如酸加成鹽或堿加成鹽的形式配制或給藥。
在另外的實施方案中，本發明提供了藥物組合物，該組合物含有有效量的式(1)化合物和與其混合或以其它方式結合的一種或多種藥用載體或賦形劑。
此藥物組合物優選以藥物領域熟知的方式制備。載體或賦形劑可以是固體、半固體或液體物質，它們可作為活性組分的載體或基質。適宜的載體或賦形劑是本領域熟知的。該藥物組合物可以適于口服、吸入、非腸道或局部使用并可給患者以片劑、膠囊、氣霧劑、吸入劑、栓劑、溶液劑、混懸劑等形式給藥。
本發明的化合物可以口服給藥，例如，與惰性稀釋劑或與可食性載體一起。它們可以包封于明膠膠囊中或壓制為片劑。為了口服治療給藥，式(1)化合物可與賦形劑摻混并用于片劑、錠劑、膠囊、酏劑、混懸劑、糖漿、紙囊劑、口膠等形式中。這些制劑單位中以重量計應含有至少4％的活性成分式(1)化合物，但是此含量可根據特定的劑型改變，并可便利地為4％至約70％。組合物中存在的此活性組分的量應得到適于給藥的單位劑型。
此片劑、丸劑、膠囊、錠劑等還可含有一種或多種下列輔劑粘合劑如微晶纖維素、黃蓍膠或明膠；賦形劑如淀粉或乳糖，崩解劑如藻酸、淀粉甘醇酸鈉(Primogel)、玉米淀粉等；潤滑劑如硬脂酸鎂或完全氫化植物油；助流劑如二氧化硅膠；以及甜味劑如蔗糖或糖精或矯味劑如薄荷、水楊酸甲酯或桔味香料。當此單位劑型是膠囊時，除上述類型物質外，它可含有液體載體如聚乙二醇或脂肪油。其它劑型單位可含有修飾此單位劑型物理形式的其它不同物質，例如，作為包衣。因此，片劑或丸劑可用糖、蟲膠或其它腸溶包衣劑包衣。糖漿中除本發明化合物外可含有甜味劑蔗糖和某種防腐劑、色素和著色劑以及矯味劑。在制備這些不同組合物中使用的物質應是藥物純的并且其使用量無毒。
為了非腸道給藥目的，本發明的化合物可以摻混為溶液劑或混懸劑。這些制劑應含有至少占其重量0.1％本發明的化合物，但是可以在0.1％至約50％之間變化。這些組合物中本發明活性組分的量應有利于得到適宜的劑型。本領域技術人員可確定優選的組合物和制劑。
溶液劑或混懸劑中還可含有一種或多種下列輔劑滅菌稀釋劑如注射用水、生理鹽水、固定油、聚乙二醇、甘油、丙二醇或其它合成試劑；抗菌劑如芐醇或對羥基苯甲酸甲酯；抗氧劑如抗壞血酸或重亞硫酸鈉；螯合劑如乙二胺四乙酸；緩沖劑如乙酸鹽、枸櫞酸鹽或磷酸鹽和調節毒性的試劑如氯化鈉或葡萄糖。非腸道給藥制劑可包封在安瓿、一次性注射器或多劑量小玻璃或塑料瓶中。
本發明的化合物還可通過吸入給藥，例如通過氣霧劑或干粉。可通過液化或壓縮氣體或通過適宜的泵系統給藥，這些方式可配制本發明的化合物或其制劑。式(1)化合物的吸入給藥制劑可以以單相或二相或三相系統給藥。存在通過氣霧劑使用式(1)化合物的多種系統。通過將式(1)化合物微粒化或研磨為適宜粒度的形式、或通過將微粒化或研磨的式(1)化合物與適宜的載體物質如乳糖等混合，可制備干粉制劑。吸入系統包括必需的容器、拋射劑、閥、內層容器等。本領域技術人員可確定吸入給藥的優選氣霧劑和干粉制劑。
本發明的化合物還可局部給藥，并且當這樣做時，適宜的載體可包括溶液、軟膏或凝膠基質。例如，此基質可含有一種或多種下列物質凡士林、羊毛脂、聚乙二醇、蜂蠟、礦物油、稀釋劑如水和乙醇以及乳化劑和穩定劑。局部制劑可含有約0.1至約10％w/v(每單位體積重量)的式(1)化合物或其藥用鹽。
本發明的速激肽受體拮抗劑可通過下列方法評價。
實施例A推測的拮抗劑對碘標記速激肽與NK1和NK2受體結合的拮抗作用按照下面的方法，本領域技術人員可確定NK1和NK2受體的體內親合性。在豚鼠肺中評價測定速激肽拮抗劑的NK1受體親合力(KeystoneBiologicals，Cleveland，OH)，并在HSKR-1細胞(為表達人空腸NK2受體的小鼠3T3成纖維細胞)中評價對NK2受體的親合力。將組織或細胞在15份體積50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4，4℃)中用Polytron勻漿，然后離心。用Tris-HCl緩沖液重懸沉淀，然后離心；將沉淀用重懸浮液洗滌兩次。將最終的沉淀以40mg/ml(組織)和20mg/ml(細胞)的濃度重懸在培養緩沖液中，并在使用前于室溫保持至少15分鐘。將250μl膜制劑一式兩份加入到0.1nM的下列配體125I-BoltonHunter Lys-3標記的P物質和125I碘代組氨酰基-1-神經激肽A中開始受體結合，終體積為500μl緩沖液，緩沖液中含50mM Tris-HCl(pH7.4，室溫)，0.1％牛血清白蛋白，2mM MnCl2，40μg/ml桿菌肽，4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制劑，l0μM thiorphan和各劑量推測的速激肽拮抗劑。在室溫下保溫90分鐘(NK1受體實驗)或2小時(NK2受體實驗)；通過加入50mM Tris-HCl緩沖液(pH7.4 4℃)終止結合，然后用0.1％聚乙烯亞胺(NK1受體實驗)或0.5％胎牛血清白蛋白(NK2受體實驗)預浸的GF/B濾紙真空下過濾。用γ-計數器確定濾紙結合的放射性。將存在1μM P物質或神經激肽A下的結合定義為非特異性結合。從總結合中減去非特異性結合，得到特異性結合。將試驗化合物或標準物與碘標記的P物質或NKA結合的競爭作用表示為該最大競爭的百分比。用迭代曲線擬合程序(GraphPAD Inplot，SanDiego，Ca)，通過非線性回歸確定各試驗化合物的IC50值(使受體結合的抑制達到50％所需的濃度)。
實施例B推測的拮抗劑對速激肽誘導的磷脂酰肌醇(PI)體外轉變的拮抗作用本領域技術人員還可確定NK1和NK2受體的間接體內拮抗作用的強度。方法如下在存在和不存在NK1或NK2受體拮抗劑的條件下，通過測量P物質誘導的磷脂酰肌醇(PI，磷酸肌醇)在UC11細胞或SKLKB82#3細胞中的積累。在37℃，95％氧氣-5％二氧化碳條件下，將組織培養于Krebs-Henseleit緩沖液中。然后在37℃輕微通氣下，用含100μCi肌-[2-3H(N)]肌醇的新鮮緩沖液培養。用5ml含10mM氯化鋰的室溫下洗滌緩沖液兩次后，將此組織在室溫培養30分鐘。在第15分鐘更換培養基。將緩沖液除去并加入含有被測化合物的Krebs-Henseleit緩沖液(含有40μg/ml桿菌肽，4μg/ml亮抑蛋白酶肽和胰凝乳蛋白酶抑制劑，0.1％胎牛血清白蛋白和10μM thiorphan和10mM氯化鋰)。過15分鐘后，以各種濃度將P物質加到UC11細胞中或NKA加入到SKLKB82#3細胞中，以啟動反應。室溫孵育60分鐘后，通過向每個試管中加入930μl氯仿∶甲醇(1∶2體積比)，停止反應，然后加入310μl氯仿和310μl雙蒸水。將樣品旋轉，離心并取出一份水相(上層)(0.9mL)，并加入雙蒸水(2mL)中。將混合物旋轉，然后加到50％Bio-Rad AG 1-X8(甲酸鹽形式，100-200目)交換柱(Bio-Rad Laboratories，Hercules，CA)上。以下列次序洗滌柱 1)10ml雙蒸水，2)5ml 5mM四硼酸二鈉/60mM甲酸鈉，和3)5ml 1M甲酸銨/0.1M甲酸。收集第三次洗脫液并用將其1ml在7mL閃爍液計數。取出50μl有機(下層)相在閃爍瓶中干燥，并用7mL閃爍液計數。
計算各樣品水相中DPM(總磷酸肌醇)與50μl有機相(摻入的總[3H]肌醇)中DPM的比例。將數據表示為在基礎水平上，激動劑誘導的磷酸[3H]肌醇積累的百分比。將存在試驗化合物和/或標準物的條件下的比例與對照樣品的比例(即無刺激激動劑)進行比較。
繪制劑量-反應圖，用計算機程序確定試驗化合物抑制速激肽誘導的磷脂酰肌醇轉變的能力。將數據表示為在基礎水平上總磷酸肌醇積累的刺激百分比，并通過速激肽的最大反應將其標準化。用劑量反應曲線進行Schild分析，以得到表示競爭性拮抗劑強度的值，并將其表示為pA2，該值為將一定劑量激動劑的作用降低到該劑量激動劑預期值一半的摩爾濃度的負對數。當用Schild分析得到的直線斜率接近于一(1)時，該化合物是競爭性拮抗劑。
實施例CNK1拮抗作用的體內評估通過體內評估化合物抑制豚鼠氣管中P物質誘導的血漿蛋白質外溢的能力，本領域專業人員可以確定本發明化合物是否是NK1受體拮抗劑。通過測量豚鼠氣管中Evans蘭染料的積累來評估P物質誘導的經毛細靜脈的蛋白質滲漏。當靜脈內施用推測的拮抗劑時，用戊巴比妥麻醉動物，然后注射Evan蘭染料(20mg/kg，靜脈內，用0.9％氯化鈉溶液制備)。施用染料后1分鐘，施用拮抗劑(靜脈內)，然后施用P物質(1.0nmol/kg，靜脈內)，5分鐘后，經心臟灌注50ml 0.9％氯化鈉溶液，從循環中除去過量染料。取出氣管和一級支氣管，用紙吸干并稱重。
50℃下用甲酰胺將組織萃取24小時后，用分光光度法(620nm)確定染料的量。從數值中減去背景值(僅有染料，無激動劑)。用線性回歸分析計算ED50(抑制P物質誘導的血漿蛋白質外溢達到50％的化合物的劑量)。
實施例D
NK2拮抗作用的體內評價通過在豚鼠體內評價化合物抑制選擇性NK2受體激動劑[β-Ala8]NKA 4-10引起的支氣管縮小的能力，本領域技術人員可確定本發明的化合物是NK2受體拮抗劑。用尿烷麻醉動物并通過頸靜脈、頸動脈和氣管插管。將頸動脈插管與t Statham壓力傳導儀連接以測量血壓，而頸靜脈插管用來進行被測化合物的給藥。氣管插管與T形接頭連接。T形接頭的一端連接呼吸泵，而另一端連接另一個壓力傳導儀。該呼吸泵調整至每分鐘64個沖程，且輸入的空氣體積使吹入壓力為10cm水柱。允許動物用約15分鐘來適應新環境，直到得到穩定的呼吸和血壓。向靜脈中使用推測的速激肽拮抗劑或載體并將此線用水沖洗。然后在劑量為1-30nmole/kg(靜脈內)時，得出NK2受體選擇性拮抗劑[β-Ala8]NKA 4-10的量效曲線。由對激動劑反應產生的肺吹入壓力的依賴于劑量的增加，推斷支氣管縮小。由激動劑劑量反應曲線右移，推斷出被測化合物的拮抗作用和在對[β-Ala8]NKA 4-10反應中產生了吹入壓力最大值的抑制。
實施例E體內評價NK1和NK2拮抗作用通過評價這些化合物抑制辣椒堿誘發的呼吸作用的能力，本領域技術人員可確定本發明化合物為體內NK2受體拮抗劑，已知該作用由呼吸道敏感神經釋放SP和NKA。在清醒的豚鼠中，辣椒堿誘發的呼吸作用的拮抗作用進行如下。用雄性Dunkin Hartley豚鼠(250-350g)進行體內實驗。用改良的全身體積描記器主動控制4個動物的清醒狀態下的呼吸方式，該描記器由4個小的有機玻璃盒組成，每個通過Validyne DP 45-16差示壓力傳導儀與參比盒連接。這4個盒裝有空氣補給線(也用于氣霧劑的給藥)和空氣排出線。補給和排出線長度和內徑相同并從普通的補給室接出，再接入普通的排出室。此系統壓力保證補給空氣和此階段大氣壓的波動，并由差示用來傳導儀中的凈信號中消除。此類壓力信號通過數字翻譯DT2821A數字化至D板。以100個樣品/秒/動物的速率收集數據。壓力變化的每個循環用下列參數分析最小和最大壓力之間確定的斜率升高或降低，升高斜率對降低斜率的比和起始槽壓力和峰循環壓力之間變化的幅度。用這些數值(并觀察動物)將壓力循環定義化為正常呼吸、被迫呼氣(腹部起伏明顯)，顯著的呼吸事件(SREs；通常為咳嗽、偶爾為打噴嚏或喘氣，將其定義為短暫的、極大壓力增加，其與噪聲明顯不同)和用PCAT 286操作一個系統V UNIX操作系統的運動/噪聲。呼吸困難定義為體積描記器壓力的顯著的、持續增加，其與觀察到的動物被動呼吸位移有關。
在典型實驗過程中，用DeVilbiss Ultraneb 99超聲波噴霧器將氣霧劑給藥19分鐘(0.33ml/分鐘)并監控動物，該過程中檢測呼吸道對不同支氣管收縮劑的反應。在噴霧前，收集1分鐘靜止狀態的呼吸建立基準壓力。在預備實驗中，確定辣椒堿的不同濃度并將0.001％選擇為最多動物數表現出呼吸困難但嚴重反應最少的濃度。推測的速激肽拮抗劑在開始接觸氣霧劑前20分鐘給藥(靜脈內)或在接觸氣霧劑前1小時口服。
本發明代表性化合物的速激肽受體結合(IC50值)見表1。表1中數值通過本實施例A的方法確定，并，若不特別指明，代表幾個實驗的平均值。本發明的若干化合物對NK1和NK2受體表現出高的親合力。
表權利要求
1.下式化合物及其立體異構體和藥用鹽
其中G1是CH2或C(O)；G2是CH2或C(O)；m是2或3；n是0或1；R1是1至3個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1至3個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是氫或下列基團
和
其中R4選自氫、C1-C4烷基和三氟甲基；AR1是選自如下的基團
和
其中R8是1至3個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R9是1至2個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；A是選自如下的基團
其中p是1、2、3或4；X是-O-、-S(O)k-或-CH2-，其中k是0、1或2；R10是氫、C1-C6烷基或選自如下的基團
和
其中q是2或3；R5是C1-C4烷基或-(CH2)2OH；R6是C1-C4烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2N(CH3)2；R5′是C1-C4烷基；R6′是C1-C4烷基；R7是C1-C6烷基；其條件是，當G1是-C(O)-時，G2是-CH2-；另一個條件是，當G2是-C(O)-時，G1是-CH2-。
2.權利要求1的化合物，其中n是0。
3.權利要求2的化合物，其中m是2。
4.權利要求3的化合物，其中G1是-CH2-而G2是-C(O)-。
5.權利要求4的化合物，其中A是基團
其中p是1而R10選自氫原子和C1-C6烷基。
6.權利要求5的化合物，其中R10是氫原子。
7.權利要求5的化合物，其中R10是乙基。
8.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((R)-或(S)-2-羧基吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
9.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-(((R)-或(S)-2-羰基甲氧吡咯烷-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
10.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
11.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-(吡啶-3-基)-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
12.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
13.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
14.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
15.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(2-甲氧基-5-(1H-四唑-1-基)苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
16.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
17.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧基哌啶-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
18.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷草酸鹽或其混合物。
19.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽或其混合物。
20.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷馬來酸鹽或其混合物。
21.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
22.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷枸櫞酸鹽或其混合物。
23.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷甲磺酸鹽或其混合物。
24.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷 2-羥基乙磺酸鹽或其混合物。
25.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷氫溴酸鹽或其混合物。
26.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷酒石酸鹽或其混合物。
27.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷乙磺酸鹽或其混合物。
28.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷(1R)-(-)-10-樟腦磺酸鹽或其混合物。
29.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
30.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷鹽酸鹽或其混合物。
31.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氟苯基)吡咯烷或其混合物。
32.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
33.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羰基乙氧嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
34.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((2-羧基嗎啉-4-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
35.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
36.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
37.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽或其混合物。
38.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
39.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧乙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽或其混合物。
40.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
41.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
42.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基乙氧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽或其混合物。
43.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
44.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羧丙基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷鹽酸鹽或其混合物。
45.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(乙氧羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
46.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(羰基乙氧氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
47.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
48.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(叔丁基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
49.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
50.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二乙基甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
51.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
52.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(甲基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
53.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
54.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(丙基羰基氧基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
55.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羥乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
56.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N，N-二(2-羥乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
57.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
58.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(N-甲基-N-(2-二甲基氨基乙基)甲酰氨基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
59.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷或其混合物。
60.權利要求1的化合物，其中該化合物是(R)-或(S)-1-(3，4，5-三甲氧基苯甲酰基)-3-(2-(4-苯基-4-((4-羰基(5-甲基-2-氧代-1，3-二氧雜環戊烯-4-基甲氧基)甲基哌嗪-1-基)甲酰氨基)哌啶-1-基)乙基)-3-(3，4-二氯苯基)吡咯烷富馬酸鹽或其混合物。
61.含有權利要求1的化合物和藥用載體的藥物組合物。
62.治療需要此治療的患者患有的哮喘的方法，包括給所述患者使用治療有效量的權利要求1的化合物。
63.治療需要此治療的患者患有的咳嗽的方法，包括給所述患者使用治療有效量的權利要求1的化合物。
64.治療需要此治療的患者患有的支氣管炎的方法，包括給所述患者使用治療有效量的權利要求1的化合物。
65.權利要求1的化合物在制備治療哮喘的藥物組合物中的用途，其中該化合物任選地與藥用載體結合。
66.權利要求1的化合物在制備治療咳嗽的藥物組合物中的用途，其中該化合物任選地與藥用載體結合。
67.權利要求1的化合物在制備治療支氣管炎的藥物組合物中的用途，其中該化合物任選地與藥用載體結合。
68.權利要求1的化合物在制備藥物中的用途。
69.制備下式化合物及其立體異構體和藥用鹽的方法
其中G1是CH2或C(O)；G2是CH2或C(O)；m是2或3；n是0或1；R1是1至3個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R2是1至3個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、氰基、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R3是氫或下列基團
和
其中R4選自氫、C1-C4烷基和三氟甲基；Ar1是選自如下的基團
和
其中R8是1至3個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、三氟甲基、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；R9是1至2個取代基，每個獨立地選自氫、鹵素、C1-C6烷基和C1-C6烷氧基；A是選自如下的基團
其中p是1、2、3或4；X是-O-、-S(O)k-或-CH2-，其中k是0、1或2；R10是氫、C1-C6烷基或選自如下的基團
和
其中q是2或3；R5是C1-C4烷基或-(CH2)2OH；R6是C1-C4烷基、-(CH2)2OH或-(CH2)2N(CH3)2；R5′是C1-C4烷基；R6′是C1-C4烷基；R7是C1-C6烷基；其條件是，當G1是-C(O)-時，G2是-CH2-；另一個條件是，當G2是-C(O)-時，G1是-CH2-，該方法包括，使下式的化合物，
其中m、n、G1、G2、R1、R2和R3如上所述，而L1是選自如下的離去基團氯、溴、碘、甲磺酰基、甲苯磺酰基，與下式的化合物反應，
其中Ar1如上所述，而A′是式(1)終產物中所需的A，A′脫保護后形成終產物式(1)所需的A，或酰胺化后得到終產物式(1)所需的A，任選地脫保護或酰氨化，并任選地形成藥用鹽。
全文摘要
本發明涉及新的羧基取代的式(1)環狀羧酰胺衍生物及其立體異構體和藥用鹽,以及它們作為速激肽受體拮抗劑的用途。這些拮抗劑用于治療速激肽介導的疾病和病癥,在本文中包括哮喘、咳嗽和支氣管炎。
文檔編號C07D405/14GK1240443SQ97180774
公開日2000年1月5日 申請日期1997年11月21日 優先權日1996年12月19日
發明者T·P·伯克豪德, G·D·梅納德, E·M·庫德拉茨 申請人:赫徹斯特馬里恩魯斯公司