專利名稱：制備n的制作方法
技術領域：
本發明涉及以經濟方式工業規模生產高質量的通式(2)(以后也稱作賴諾普利(2))的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸的方法。N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)(賴諾普利)是一種可用作抗高血壓藥物的非常有用的化合物。
技術背景賴諾普利(2)可通過水解式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸方便地制得 其中R代表烷基，在水存在下使用一種堿，然后用一種酸中和水解混合物中所有的堿性成份。然而，這時必須從大量共存的鹽(水解產生的三氟乙酸鹽和由使用的堿和酸形成的鹽)中分離出賴諾普利(2)。
關于這點，例如EP 168769或J.Org.Chem.，53，836-844(1988)中公開的方法包括用氫氧化鈉水解N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸，用鹽酸酸化水解混合物，經離子交換柱處理，除去所有產生的共存物質如氯化鈉、三氟乙酸和/或其鈉鹽，濃縮含有機堿的洗脫液(洗脫液為氨水或吡啶-水)，用鹽酸調節該濃縮液至等電點，并使賴諾普利(2)從最終的水-乙醇混合溶液中結晶來回收，所述混合溶液中含有在上面調節至等電點時形成的胺鹽。
然而，上述方法中，不僅操作復雜，而且產率低，因為必須通過離子交換處理除去大量鹽，并且洗脫液稀釋，因此需要大規模的設備，由于濃縮洗脫液而浪費較長時間和大量熱能。而且，需處理的廢水(包括離子交換柱再生處理產生的那部分廢水)量巨大。另外，離子交換柱存在潛在的嚴重問題，即，各種微生物極易在其中生長。從這些和其它的缺點考慮，很難說上面的方法在工業生產方面具備優勢。
另一個實施例中，如在日本專利公報平-08-153497中所揭示的，例如用氫氧化四丁基銨(有機堿)水解N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸，然后用三氟乙酸(有機酸)中和水解混合物，因此僅形成一種有機鹽，即三氟乙酸四丁基銨作為鹽組分，而賴諾普利(2)可通過在等電點，在所有有機鹽存在下使其從混合溶劑系統中結晶來回收，上述混合溶劑系統包括水和乙醇。
然而，從經濟、安全和工業生產方面考慮，很難說上面方法具備優勢，因為需使用專門的試劑如氫氧化四丁基銨和三氟乙酸。
因此，已知現有技術領域中沒有能以簡單有效和具備工業優勢的方式從上述鹽中分離N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)。
為此目的，本發明提供了一種簡單有效和具備工業優勢的方法，用于分離通過堿水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸以及的隨后中和反應混合物形成的鹽和Lisinpril(2)。
發明概述首先本發明人研究了這種方法的可行性，所述方法包括用無機堿氫氧化鈉水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸、用無機酸(鹽酸)或有機酸(三氟乙酸)中和該反應混合物、形成氯化鈉的無機鹽或三氟乙酸鈉的有機鹽、使N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸從溶劑系統(如水或乙醇)中結晶來回收，同時使所述大量鹽仍溶解在該溶劑系統中。結果，發現賴諾普利(2)晶體的回收率以及鹽的除去量都不能令人滿意。還發現這類鹽的大量存在阻礙賴諾普利(2)的成核作用以及晶體生長，并由于晶體性能變差而降低了可過濾性。因此發現這種方法具有其局限性。
然而，當降低鹽濃度使賴諾普利(2)結晶時，顯示對上述方面的改進趨勢。預先降低鹽濃度是必須的，并且有助于通過結晶回收賴諾普利(2)。對這一觀點進一步廣泛深入的研究后，本發明人相信，從消除兩種不同類型的鹽考慮，即消除通過由水解產生的三氟乙酸和用于水解的無機堿形成的有機酸鹽以及在中和時由使用的無機堿和無機酸形成的無機鹽，可根據諸如在溶劑中的溶解度以及與賴諾普利(2)的相互作用等性能，對每種鹽選擇各自最佳的分離方法。
因此，本發明提供了從通式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸制備通式(2)的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸的方法， 其中R代表烷基，所述方法包括下列步驟第一步N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)用無機堿在溶劑系統中堿水解，所述溶劑系統選自由水和親水性有機溶劑組成的混合溶液或水，每摩爾上述化合物(1)使用n摩爾當量(n≥3)的無機堿，第二步用無機酸中和水解產物，無機酸量為(n-1)至n摩爾當量(n≥3)，通過使無機鹽從適于降低該無機鹽溶解度的溶劑系統中沉淀，除去由反應混合物中上述無機堿和無機酸形成的無機鹽，上述溶劑系統選自親水性有機溶劑、由水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑、或水，第三步除去無機鹽后，使存在于該混合物中的賴諾普利(2)在其等電點從溶劑系統中結晶出來，所述溶劑系統選自親水性有機溶劑、由水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑、或水。
從而以晶體形式回收賴諾普利(2)，同時保留主要包括源自三氟乙酸的有機鹽的鹽類仍溶解在母液中。
本發明方法可以簡單有效的方式從含賴諾普利(2)和鹽的混合物中分離和回收降低了鹽含量的賴諾普利(2)。
本發明的詳細描述第一步驟中，在選自由水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑或水的溶劑系統中，每摩爾N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)使用n摩爾當量(n≥3)的無機堿進行水解。
通式(1)中 (R是烷基)，它代表N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸，R是在堿性條件下可水解的基團，較好是烷基，更好是含1-4個碳原子的烷基，最好是乙基。
供使用的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)可通過例如日本專利公報平-01-254651、日本專利公報平-05-201882、EP 168769或J.Org.Chem.，53，836-844(1988)中所述的方法制得。
用于水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸的無機堿未具體限制，但可包括堿金屬或堿土金屬的氫氧化物和碳酸鹽。這類堿的具體例子有，堿金屬氫氧化物如氫氧化鈉和氫氧化鉀；堿金屬碳酸鹽如碳酸鈉和碳酸鉀；堿土金屬氫氧化物如氫氧化鎂和氫氧化鈣。也可以使用其它的無機堿。優選其中的堿性鈉化合物和堿性鉀化合物。從可操作性考慮，這些堿宜以水溶液形式使用，其濃度為5-50％(重量)，20-48％(重量)為宜。這些堿可以單獨使用，或兩種或多種組合使用。例如，第一步可使用1摩爾當量的碳酸氫鈉和(n-1)摩爾當量(n≥3)的氫氧化鈉。
要求使用n摩爾當量的無機堿進行N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)的水解。通常，堿的用量不小于相當于3摩爾當量(n≥3)N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)。可以一開始立刻加入所有的無機堿，或逐步或分批加入，使反應混合物最終pH保持在預定值，或在水解期間逐步變化。反應混合物最終的pH宜為12或更高。
雖然一般可在含水系統中進行水解，也可以在由水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑中進行水解，該混合溶劑中可含有其它有機溶劑，其含量不產生不良作用。對所含親水性有機溶劑沒有具體限制。一般為含1-4個碳原子的一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和叔丁醇，這種情況下，在表示N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸的通式(1)中的R宜為和所述醇中相同的烷基。使用乙醇更好，這種情況下，通式(1)中的R宜為乙基。當使用水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑，尤其是水和上述醇類組成的混合溶劑時，其重量混合比例一般為1∶1至1∶99，1∶1至1∶9為宜，1∶1至1∶7更好。
關于水解步驟中的操作溫度，不需要特別高的溫度。實際進行反應的溫度一般在不比該溶劑系統凍結溫度高70℃，較好不超過60℃的溫度下，即較好為0-50℃，約為30℃更好。
第二步中，用無機酸中和第一步的反應混合物，無機酸量為(n-1)至n摩爾當量(n≥3)，由上面的無機堿和無機酸制得的混合物中形成的無機鹽可通過使其從溶劑系統沉淀來除去，該溶劑系統適合于降低該無機鹽的溶解度，可選自親水性有機溶劑、水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑、或水。
用于中和的無機酸量相當于在第一步水解N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸中使用的無機堿量(n摩爾當量)的(n-1)摩爾當量。這是因為在水解三氟乙酰基時消耗了1摩爾無機堿，產生的三氟乙酸和無機堿形成了有機酸鹽。因此，當使用該量的無機酸時，除了由三氟乙酸和無機堿形成的1摩爾當量的有機酸鹽外還形成(n-1)摩爾的無機鹽，因此使用的無機堿組分全部被中和形成鹽。這種情況下，混合物的pH在賴諾普利(2)等電點的附近，pH一般約為5.2±0.4。
對使用的無機酸沒有具體限制，從可行性考慮優選強酸。因此優選鹽酸和硫酸，尤其是鹽酸。這些無機酸可以單獨使用，或兩種或多種組合使用。雖然可以使用這些無機酸本身，但可以使用由含水介質稀釋制得的溶液。
當使用酸性強于三氟乙酸的無機酸，尤其是鹽酸時，有利于酸化進行到超過等電點程度，根據使用的無機堿量(n摩爾當量)，無機酸量用量在大于(n-1)至最多n摩爾當量范圍，從而形成和使用的無機酸組分相同摩爾當量的無機鹽。這種情況下，不涉及與無機堿組分形成鹽的三氟乙酸量增加，因此混合物的pH小于賴諾普利(2)的等電點。
反之，當無機酸用量超出不小于(n-1)摩爾當量至n摩爾當量范圍時，或使用酸性小于三氟乙酸的無機酸，其量大于(n-1)摩爾當量但不大于n摩爾當量時，在該步驟不能除去全部的無機堿組分或無機酸組分，而有部分保留，在下一步通過結晶回收賴諾普利(2)的步驟中，會需要進一步的中和并會出現問題，例如這種情況下形成的鹽會污染所需的晶體，或使所需產品的結晶性變差。
上面的過程中，對加入全部無機酸所耗時間沒有特別的限制，但是一般不小于15分鐘，通常不小于20分鐘，較好的不小于30分鐘，從生產效率等考慮，一般不超過20小時，通常不超過10小時，較好的不超過5小時。
對適合于降低無機鹽溶解度，并能使其在中和產生的混合物中形成沉淀的溶劑系統，使用親水性有機溶劑作為不良溶劑是有效的，由親水性有機溶劑和水組成的混合溶劑系統，或由親水性有機溶劑代替這類介質也是可行的。對這樣考慮選擇的有機溶劑沒有特別的限制，但是具體包括含1-4個碳原子的一元醇如甲醇、乙醇、丙醇、異丙醇和叔丁醇；丙酮、四氫呋喃、乙腈等。也可以使用其它親水性有機溶劑。對痕量溶劑帶入最終產品的情況，為使對人體可能的不良作用最小，優選含1-4個碳原子的一元醇，尤其是乙醇。這些溶劑可以單獨使用，或兩種或多種組合使用。通過從水中沉淀也可以除去某些無機鹽。
不能具體規定在上面過程中使用的親水性有機溶劑的量，因為該量取決于使用的親水性有機溶劑的種類以及要去除的無機鹽種類。當使用有機溶劑作為對無機鹽的不良溶劑時，例如，當增加有機溶劑的百分數時無機鹽的去除百分數提高。從這點考慮，水和親水性有機溶劑的重量比值一般為4∶1至1∶99，1∶1至1∶99為宜，3∶7至1∶99更好。有些無機鹽也可以從水中沉淀。這樣的無機鹽的具體例子有硫酸鉀和硫酸鈣。可根據在水和有機溶劑中的溶解度(可參考本領域有關的專著等，或根據簡單的試驗)選擇無機鹽種類。通過選擇無機堿和無機酸的組合形成選擇的無機鹽種類。
當無機鹽迅速形成沉淀時，賴諾普利(2)需要較長的時刻用于成核與結晶生長，因此可以使無機鹽先行沉淀，以分離和除去。而且，最好選擇更合適的條件；例如，宜保持較低的溫度，如0-30℃。
上面過程中，更好和更有效的是使用酸性強于三氟乙酸的無機酸用于中和，其量為相當于無機堿(n)摩爾當量的大于(n-1)至最多n摩爾當量，從而將酸化進行至超過等電點的程度。特別是在此范圍，增加使用的無機酸量可增強這種作用，最好使用和無機堿相同摩爾當量(n摩爾當量)的無機酸。這樣，可以使無機酸先行沉淀，隨后通過過濾分離，沒有或幾乎沒有賴諾普利(2)的沉淀，因此降低賴諾普利(2)的成核與晶體生長的速率，改善其溶解度。
該步驟產生的混合物形成的無機鹽沉淀物可通過常規的固-液分離方法如離心分離或加壓過濾，以簡單方便的方式分離/除去。
第三步驟中，排除無機鹽后，存在于制得的混合物中的賴諾普利(2)在其等電點從親水性有機溶劑、由水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑、或水中結晶，回收賴諾普利(2)晶體，同時使大多數為來自三氟乙酸的有機鹽保持溶解在母液中。
在第二步除去無機鹽后制得的混合物中存在的賴諾普利(2)在等電點條件下結晶時，如果該混合物由于使用了(n-1)摩爾當量的無機酸而在前一步驟的中和階段已處于等電點，一般不需要特別的處理。當該混合物由于使用大于(n-1)摩爾當量至n摩爾當量的無機酸而處于超過等電點的酸化條件時，明智的方法是使用堿來達到等電點，以提高賴諾普利(2)結晶百分數。在這一過程中，這種堿的用量一般為[(使用的無機酸摩爾當量數)-(n-1)]摩爾當量。這種情況下，如上所述中和形成的鹽主要包括來自三氟乙酸的有機鹽，因此可以使賴諾普利(2)有效地結晶，隨后有效地分離和回收，而上面的鹽以溶解于用于結晶賴諾普利(2)的結晶溶劑的狀態保留。
用于調節混合物至等電點的堿沒有具體的限制，但可以選自在第一步水解步驟中使用的無機堿。另外，堿金屬的碳酸氫鹽如碳酸氫鈉和碳酸氫鉀以及堿土金屬碳酸鹽如碳酸鎂和碳酸鈣也是適用的。而且，還可以使用氨水和有機堿，例如胺類如三乙胺和吡啶。然而，優選鈉的堿性化合物和鉀的堿性化合物。這些物質可以單獨使用，或兩種或多種組合使用。
該步驟使用的用于賴諾普利(2)的結晶溶劑例如是水、親水性有機溶劑、或它們的混合物。具體而言，從提高三氟乙酸和堿形成的有機酸鹽的去除率以及賴諾普利(2)的結晶性考慮，優選使用水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑。使用的親水性有機溶劑可以被一種選自第二步驟中使用的親水性有機溶劑所取代。然而，優選使用和第二步驟相同的溶劑系統，因為這樣使用簡單而經濟。用水代替親水性有機溶劑也是可行和優選的。
不能具體規定進行結晶的賴諾普利(2)濃度，因為該濃度取決于操作溫度、使用的堿的種類及其量、結晶溶劑的組成以及共存鹽的濃度，為進一步提高該結晶階段的結晶產率，較好的應使該溶液有盡可能高的濃度。然而，從防止晶體被鹽污染的角度考慮，濃度不能太高也很重要。實際上濃度下限較好的設定在不小于5％，更好的不小于10％，而其上限較好的設定在不大于40％，更好的不大于30％。通常在約10-25％的濃度下進行結晶。
從促進良好的晶體生長考慮，在賴諾普利(2)結晶時共存于混合物中的鹽主要包含來自三氟乙酸的有機鹽的濃度也很重要。盡管該濃度取決于操作濃度、溫度和方法，以及共存的中性鹽種類，因此一般不能確定該濃度，但是該鹽濃度一般不超過15％(重量)，較好的不超過10％(重量)，更好的不超過8％(重量)。
不能具體列出賴諾普利(2)結晶時的溫度，因為該溫度取決于結晶溶劑的組成、方法和其它因素。然而實際上第三步驟在不超過結晶溶劑沸點但在溶劑不會凍結的溫度下進行。雖然不需要很高的溫度，升高結晶時溫度有利于提高成核速度以及賴諾普利(2)的晶體生長。從這點考慮，該操作宜在40-70℃，更好的在約50℃進行。通過最終冷卻到不超過20℃，較好的不超過10℃可以提高晶體收率。
通過常規的固-液分離方法如離心法或加壓過濾法可方便地回收制得的賴諾普利(2)晶體而不需要特別的步驟。因此能以高收率有效地制得高質量晶體。
在實施本發明時，N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸作為反應作用物，鈉的堿性化合物作為無機堿，鹽酸作為無機酸，作為舉例一種實施方案的模式如下第一步驟中，在水或水和乙醇的混合物中使用n摩爾當量(n≥3)鈉的堿性化合物作為無機堿進行水解；第二步驟中，用n摩爾當量的鹽酸作為無機酸來中和反應混合物，使產生的氯化鈉有效地從乙醇或乙醇和水的混合物中沉淀，通過過濾除去；和第三步驟中，除去氯化鈉后在該混合物中加入1摩爾當量的鈉的堿性化合物，在制得的三氟乙酸鈉保持溶解在產生的水和乙醇的混合物中的同時，使賴諾普利(2)有效地結晶，隨后收集該晶體。
在另一個較好的實施方案中，例如使用鉀的堿性化合物作為無機堿，硫酸作為無機酸，該方法如下第一步驟中，在水或水和乙醇的混合物中使用n摩爾當量(n≥3)鉀的堿性化合物作為無機堿進行水解；第二步驟中，用(n-1)摩爾當量的硫酸作為無機酸來中和反應混合物，從而調節該混合物至賴諾普利(2)的等電點，使產生的硫酸鉀從水或水和乙醇的混合物中有效沉淀，通過過濾除去；和第三步驟中，在三氟乙酸鈉保持溶解在水或水和乙醇的混合物中的同時，使賴諾普利(2)有效地結晶，隨后收集該晶體。
實施本發明的最佳模式下面的實施例進一步詳細說明了本發明。然而，它們不構成對本發明范圍的限制。
對純度試驗，進行HPLC，并且通過絕對工作曲線法計算純度。采用Karl Fisher法測定水含量。使用離子色譜測定氯化鈉含量。HPLC的條件如下[HPLC]柱Capsule Pack UG-120(商標；4.6毫米×25厘米；Shiseido Co.的產品)溶劑60mM KH2PO4(pH2.8)/CH3CN(90∶10(體積))流速1.0毫升/分鐘溫度50℃檢測UV 210nm實施例1N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(32.0克)和25.9克30％(重量)的NaOH水溶液混合，攪拌下進行4小時的水解反應。在該反應混合物中加入20.1克濃鹽酸使pH為2.8±0.5。制得的溶液用乙醇稀釋到兩倍，稀釋的溶液再濃縮到原來的體積。重復該稀釋/濃縮過程，使水濃度降低到4±2％(重量)。在該溶液中加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為22±2％(重量)。制得的混合物攪拌1小時。濾出沉淀物并用30毫升乙醇洗滌。在制得的濾液中加入16.1克15％的NaOH水溶液(ph變為5.8)。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時，然后在2小時內冷卻至5℃，再攪拌12小時。通過過濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得22.7-23.5克(收率85-88％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實施例2N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(32.0克)和25.9克30％(重量)的NaOH水溶液混合，攪拌下進行約4小時的水解反應。在該反應混合物中加入13.9克濃鹽酸，使pH為5.2±0.2。制得的溶液用乙醇稀釋到兩倍，稀釋的溶液再濃縮到原來的體積。重復該稀釋/濃縮過程，使水濃度降低到4±2％(重量)。在該溶液中加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為22±2％(重量)。制得的混合物攪拌1小時。濾出沉淀物并用30毫升乙醇洗滌。在制得的濾液中加入15.0克水。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時，然后在2小時內冷卻至5℃，再攪拌12小時。通過過濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得22.7-23.5克(收率85-88％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實施例3N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(32.0克)和25.9克30％(重量)的NaOH水溶液混合，攪拌下進行約4小時的水解反應。在該反應混合物中加入20.1克濃鹽酸使pH為2.8±0.5。制得的溶液用乙醇稀釋到兩倍，稀釋的溶液再濃縮到原來的體積。重復該稀釋/濃縮過程，使水濃度降低到3±2％(重量)。在該溶液中加入5.0克48％(重量)NaOH水溶液(pH變為5.7)，隨后加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為22±2％(重量)。制得的混合物攪拌1小時。濾出沉淀物并用30毫升乙醇洗滌。在制得的濾液中加入12.0克水。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時，然后在2小時內冷卻至5℃，再攪拌12小時。通過過濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升的70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得22.7-23.5克(收率85-88％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實施例4
在由50.4克48％(重量)的NaOH水溶液和39.3克乙醇組成的混合溶液中加入N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(100.0克)，攪拌下進行約4小時的水解反應。在該反應混合物中加入62.9克濃鹽酸。在制得的溶液中加入乙醇使賴諾普利(2)濃度為8±2％(重量)，再繼續攪拌1小時。濾出沉淀物并用兩份40毫升的乙醇洗滌。在制得的濾液中加入75.5克10％(重量)的NaOH水溶液(pH變為6.0)。該溶液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時，然后在2小時內冷卻至5℃，再攪拌12小時。通過過濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的30毫升70％(重量)乙醇洗滌。獲得的晶體進行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得65.9-70.0克(收率79-84％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
實施例5N2-(1(S)-乙氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)(30.0克)和17.0克38％(重量)的KOH水溶液混合，攪拌下進行約4小時的水解反應。在該反應混合物中加入6.9克濃鹽酸使pH為5.2±0.5，再繼續攪拌1小時。濾出沉淀物并用15毫升水洗滌。制得的濾液加熱至45℃，加入晶種，攪拌該混合物3小時，然后在2小時內冷卻至5℃，再攪拌12小時。通過過濾收集沉淀的晶體，并用三份冷卻至5℃的15毫升水洗滌。獲得的晶體進行真空干燥(20-50℃，30-1mmHg)，制得20.0-21.3克(收率80-85％)的賴諾普利(2)的二水合物。其純度不小于99％，水含量為8.2％，氯化鈉含量不大于0.1％(重量)。
工業實用性本發明的方法使得能夠以簡單有效并具備工業優勢的方式生產N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸。
權利要求
1．一種從通式(1)的N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸制備式(2)的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸的方法 其中R代表烷基，所述方法包括下列步驟第一步使N2-(1(S)-烷氧基羰基-3-苯基丙基)-N6-三氟乙酰基-L-賴氨酰-L-脯氨酸(1)在溶劑系統中，使用無機堿進行堿水解，所述溶劑系統選自由水和親水性有機溶劑組成的混合溶液、或水，每摩爾上述化合物(1)使用n摩爾當量(n≥3)的無機堿，第二步用無機酸中和水解產物，無機酸量為(n-1)至n摩爾當量(n≥3)，通過使無機鹽從適于降低該無機鹽溶解度的溶劑系統中沉淀，分離和除去由反應混合物中的上述無機堿和無機酸形成的無機鹽，所述溶劑系統選自親水性有機溶劑、由水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑、或水，第三步除去無機鹽后，使存在于混合物中的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)在其等電點從溶劑系統結晶，所述溶劑系統選自親水性有機溶劑、由水和有機溶劑組成的混合溶劑、或水，從而以晶體形式回收N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)，同時保留主要包括溶解在母液中的源自三氟乙酸的有機鹽的鹽類。
2．如權利要求1所述的制備方法，其特征在于在第一步驟中使用的無機堿是堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽或堿土金屬氫氧化物。
3．如權利要求2所述的制備方法，其特征在于在第一步驟使用的無機堿是鈉的堿性化合物或鉀的堿性化合物。
4．如權利要求1-3中任一權利要求所述的制備方法，其特征在于，在第二步驟中，無機酸的用量在大于(n-1)至n摩爾當量(n≥3)的范圍，在第三步驟中，除去無機鹽后，用堿調節該混合物至等電點，這種堿的用量為[(使用的無機酸的摩爾當量數)-(n-1)]摩爾當量。
5．如權利要求4所述的制備方法，其特征在于，在第二步驟中，無機酸的用量為n摩爾當量(n≥3)，在第三步驟中，除去無機鹽后，用1摩爾當量分堿調節該混合物至等電點。
6．如權利要求4或5所述的制備方法，其特征在于，在第三步驟中，用于調節至等電點的堿是一種無機堿，選自堿金屬氫氧化物、堿金屬碳酸鹽、堿金屬碳酸氫鹽、堿土金屬氫氧化物或堿土金屬碳酸鹽。
7．如權利要求6所述的制備方法，其特征在于，在第三步驟中，用于調節至等電點的堿是鈉的堿性化合物或鉀的堿性化合物。
8．如權利要求1-7中任一權利要求所述的制備方法，其特征在于第二步驟中使用的無機酸是鹽酸或硫酸。
9．如權利要求1-8中任一權利要求所述的制備方法，其特征在于從由水和親水性有機溶劑組成的混合溶劑中進行第二步驟的無機鹽沉淀以及第三步驟的N2-(1(S)-羧基-3-苯基丙基)-L-賴氨酰-L-脯氨酸(2)結晶。
10．如權利要求9所述的制備方法，其特征在于所述混合溶劑中水和親水性有機溶劑的重量比為4∶1至1∶99。
11．如權利要求1-10中任一權利要求所述的制備方法，其特征在于所述親水性有機溶劑是有1-4個碳原子的一元醇。
12．如權利要求11所述的制備方法，其特征在于所述親水性有機溶劑是乙醇。
13．如權利要求1-12中任一權利要求所述的方法，其特征在于，式(1)中，R是有1-4個碳原子的烷基。
14．如權利要求13所述的制備方法，其特征在于，式(1)中R是乙基。
15．如權利要求1所述的制備方法，其特征在于，在第二步驟中，形成的無機鹽是硫酸鉀或硫酸鈣，它們可通過從水中沉淀除去。
全文摘要
以簡單有效,具備工業優勢的方式制備N
文檔編號A61P9/00GK1286695SQ99801639
公開日2001年3月7日 申請日期1999年9月22日 優先權日1998年9月22日
發明者諸島忠, 柳田義文, 布施佳秀, 上田恭義 申請人:鐘淵化學工業株式會社