專利名稱：用ω－羧基芳基取代的二苯脲作為raf激酶抑制劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及一組芳基脲在治療raf所介導疾病中的用途，以及用于上述治療的藥物組合物。
背景技術：
p21ras癌基因是人實質癌發生與發展的主要原因之一，30％癌癥患者的該基因發生了突變(Bolton等，Ann.Rep.Med.Chem.1994，29，165-74；Bos.Cancer.Res.1989，49，4682-9)。非突變正常形式的ras蛋白是幾乎所有組織內由生長因子受體指向的信號傳導級聯中的關鍵元素(Avruch等，Trends Biochem.Sci.1994，19，279-83)。生物化學上，ras是一種結合鳥嘌呤核苷酸的蛋白質，GTP結合活性態與GDP結合靜息態之間的循環受到ras內源性GTP酶活性和其他調節蛋白的嚴格控制。癌細胞內的突變ras的內源性GTP酶活性提高，于是，該蛋白質下游效應物，例如raf激酶，發出組成性生長信號。因此造成帶有這些突變體的細胞癌性生長(Magnuson等，Semin.Cancer Biol.1994，5，247-53)。已知，通過抑制raf激酶信號通路來抑制活性ras的效應，例如通過給予raf激酶的去活化抗體或共表達顯性失活raf激酶或作為raf激酶底物的顯性失活MEK，可使轉化細胞回復到正常的生長表型(參見Daum等，Trends Biochem.Sci.1994，19，474-80；Fridman等，J.Biol.Chem.1994，269，30105-8)。Kolch等，(自然，1991，349，426-28)進一步指出，在膜相關癌基因中，以反義RNA抑制raf表達可抑制細胞增殖。與此類似，在體外和體內都發現raf激酶抑制(用反義寡脫氧核苷酸)與多種人腫瘤生長抑制相關(Monia等，Nat.Med.1996，2，668-75)。
發明概述本發明提供作為raf激酶抑制劑的化合物。由于該酶是p21ras的下游效應物，本發明抑制劑可用于藥物組合物，按指示用于人或獸的raf激酶路徑抑制，例如，用于治療由raf激酶介導的腫瘤或細胞癌性生長。具體地說，這些化合物可用于治療人或動物的癌癥，例如鼠，實質癌，因為這些癌癥的發展都依賴于ras蛋白信號傳導級聯，因而易于通過中斷級聯(例如通過抑制raf激酶)得到治療。所以，本發明化合物可用于治療諸如惡性癌癥(例如肺癌、胰腺癌、甲狀腺癌、膀胱癌或結腸癌)，骨髓病(例如髓性白血病)或腺瘤(例如結腸絨毛腺瘤)等實質癌。
所以，本發明提供統稱芳基脲的化合物，包括芳基和雜芳基類似物，它們可抑制raf路徑。本發明還提供治療人或動物raf介導的疾病的方法。因此，本發明涉及抑制raf激酶的化合物，乙基用于治療raf激酶介導的癌細胞升至的化合物、組合物和非法，其中包括給予通式I化合物或其藥學上認可的鹽A-D-B (I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，A是通式為-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基團，其中L是一個5-6元環，直接與D相連，L1是一個至少5元的含取代環，M是至少一個原子的橋連基，q是整數1-3；環L和L1各含有0-4個氮、氧或硫，B是取代或非取代，至多三環的30碳以下芳基或雜芳基，其中至少一個6元環與D直接相連并含有0-4個氮、氧或硫，其中L1被至少一個選自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，Ry是氫，或24碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可鹵代或至全鹵代，Rz是氫，或30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代；Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是a)各自為氫，30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或-OSi(Rf)3，Rf是氫或24碳以下的碳骨架基團取代，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或
b)Ra和Rb共同形成一個5-7元的雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，或是一個5-7元的取代雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，并被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二價亞烷基或C1-5二價取代亞烷基，它與L連接成一個至少5元的環，C1-5二價取代亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和24碳以下的碳骨架基團，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；其中的B被取代，L被取代，或L1被進一步取代，取代基選自鹵素，全鹵代，和Wn，n是0-3；W各選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基團，該基團可含N，S和O的雜原子并可被一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和鹵代或至全鹵代；每個R7各選自H或24碳以下的碳骨架基團，可含N，S和O的雜原子并可被鹵代，Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素；Ar是5或6元的芳香結構，含0-2個選自氮、氧和硫的雜原子，可被鹵代或至全鹵代，或被Zn1取代，n1是0至3，每個Z各自選自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和24碳以下的碳骨架基團，可含N，S和O的雜原子并可被鹵一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，R7如前所述。
通式I中，合適的雜芳基B包括但不限于5-12個碳原子的芳香環或一至三環的環系統，其中至少一個是芳香性的，其中一個或多個環內的一個或多個，例如1-4個碳原子可被氧、氮或硫原子取代。每個環一般含3-7個原子。例如，B可以是2-或3-呋喃基，2-或3-噻吩基，2-或4-三嗪基，1-、2-或3-吡咯基，1-、2-、4-或5-咪唑基，1-、3-、4-或5-吡唑基，2-、4-或5-唑基，3-、4-或5-異唑基，2-、4-或5-噻唑基，3-、4-或5-異噻唑基，2-、3-或-4吡啶基，2-、4-、5-或6-嘧啶基，1，2，3-三唑-1-、-4-或-5-基，1，2，4-三唑-1-、-3-或-5-基，1-或5-四唑基，1，2，3-二唑-4-或-5-基，1，2，4-二唑-3-或-5-基，1，3，4-噻二唑-2-或-5-基，1，3，4-噻二唑-3-或-5-基，1，2，3-噻二唑-4-或-5-基，2-、3-、4-、5-或6-2H-硫代吡喃基，2-、3-或4-4H-硫代吡喃基，3-或4-噠嗪基、吡嗪基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并呋喃基，2-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻吩基，1-、2-、3-、4-、5-、6-或7-吲哚基，1-、2-、4-或5-苯并咪唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并吡唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并唑基，3-、4-、5-、6-或7-苯并異唑基，1-、3-、4-、5-、6-或7-苯并噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并異噻唑基，2-、4-、5-、6-或7-苯并-1，3-二唑基，2-、3-、4-、5-、6-、7-或8喹啉基，1-、3-、4-、5-、6-、7-或8-異喹啉基，1-、2-、3-、4-或9-咔唑基，1-、2-、3-、4-、5-、6-、7-、8-或9-吖啶基，或2-、4-、5-、6-、7-或8-喹唑啉基，或者，可以被進一步取代的苯基，2-或3-噻吩基，1，3，4-噻二唑基，3-吡咯基、3-吡唑基、2-噻唑基或5-噻唑基等。例如，B可以是4-甲基-苯基，5-甲基-2-噻吩基，4-甲基-2-噻吩基，1-甲基-3-吡咯基，1-甲基-3-吡唑基，5-甲基-2-噻唑基或5-甲基-1，2，4-噻二唑-2-基。
合適的烷基或烷氧基等基團的烷基部分在本文中包括甲基，乙基，丙基，丁基等，包括所有直鏈和支鏈異構體，例如異丙基，異丁基，仲丁基，叔丁基等。
合適的無雜原子芳基例如苯基和1-和2-萘基。
“環烷基”在此指帶或不帶烷基取代基的環結構，例如“C4環烷基”包括甲基取代的環丙基和環丁基。“環烷基”還包括飽和雜環基團。
合適的鹵素包括F，Cl，Br和/或I，如果烷基被鹵素取代，則可能是一取代至全取代(即，所有H原子被鹵原子所取代)，還可能是不同種鹵原子的混取代。
本發明還涉及通式I所示的化合物。
本發明還涉及通式I的藥學上認可的鹽。合適的藥學上認可的鹽是本領域技術人員所熟悉的，包括無機酸和有機酸的堿式鹽，所述酸例如鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、1-萘磺酸、2-萘磺酸、乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸、馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸。此外，藥學上認可的鹽還包括無機堿的酸式鹽，例如含有堿金屬陽離子(例如Li+，Na+或K+)、堿土金屬陽離子(例如Mg+2，Ca+2或Ba+2)和銨陽離子的鹽，以及有機堿的酸式鹽，所述有機堿包括被脂肪族或芳香族取代的銨和季銨陽離子，所述季銨陽離子來自三乙胺、N，N-二乙基胺、N，N-二環己基胺、賴氨酸、吡啶、N，N-二甲基氨基吡啶(DMAP)，1，4-二氮雜雙環[2.2.2]辛烷(DABCO)，1，5-二氮雜雙環[4.3.0]壬-5-烯(DBN)和1，8-二氮雜雙環[5.4.0]十一-7-烯(DBU)。
許多通式I化合物具有不對稱碳原子，因而能夠以消旋或光學活性形式存在。對映體和非對映體混合物的方法是本領域技術人員所熟悉的。本發明包括任何具有raf激酶抑制活性的、分離的消旋或光學活性形式的通式I化合物。
一般制備方法通式I化合物可用已知化學反應或過程，由市售原料制備而成。但是，仍提供以下一般制備方法，并在描述工作實例的實施例部分給出詳細的實施例，以幫助本領域技術人員合成所述抑制劑。
用標準方法產生取代苯胺(March，Advanced Organic Chemistry，3rd版；JohnWileyNew York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCHPublishdersNew York(1989))。如方案I所示，按常規方法，用Ni、Pd或Pt等金屬催化劑，以H2或甲酸鹽、環己二烯或硼氫化物等氫負離子轉移劑還原硝基芳烴來合成芳基苯胺(Rylander.Hydrogenation Methods；Academic PressLondon，UK(1985))。也可以用例如LiAlH4的強氫負離子源(Seyden-Penne.Reductions by theAlumono-and Borohydrides in Organic Synthesis；VCH PublishersNewYork(1991))，或用例如Fe、Sn或Ca等零價金屬，通常在酸性介質中，直接還原硝基芳烴。有許多合成硝基芳烴的方法(March.Advanced Organic Chemistry，3rd版；John WileyNew York(1985).Larock，Comprehensive Organic Transformations；VCH PublishdersNew York(1989))。 方案I硝基芳烴還原成芳基苯胺按常規方法，用HNO3或其他NO2+源的芳香族親電硝化形成硝基芳烴。
還原前，可進一步修飾硝基芳烴。因此，被潛在離去基團(例如F，Cl，Br等)取代的硝基芳烴可與硫醇鹽(例如方案II)或酚鹽等親核試劑發生取代反應。硝基芳烴也可以進行Ullman型偶聯反應(方案II)。 方案II用硝基芳烴進行的親核芳香族取代硝基芳烴還可以進行由過渡金屬介導的交聯偶聯反應。例如，硝基芳烴的溴化物、碘化物或三氟甲磺酸化物等硝基芳烴親電試劑與芳基硼酸(Suzuki反應，例如后文)、芳基錫(Stille反應)或芳基鋅(Negishi反應)等芳基親核試劑發生鈀介導的交聯偶聯反應，得到聯芳烴(5)。 硝基芳烴或苯胺都可以通過氯磺酸處理轉變成相應的芳基磺酰氯(7)。然后，磺酰氯與氟源，例如KF，反應生成磺酰氟(8)。磺酰氟(8)與三甲基甲硅烷基三氟甲烷在氟源，例如二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基)锍(TASF)，存在下反應產生相應的三氟甲基砜(9)。或者，可用例如鋅汞齊將磺酰氯7還原成芳基硫醇(10)。硫醇10與CHCl2F在堿存在下反應生成三氟甲基硫醇(11)，后者可用包括CrO3-乙酸酐在內的多種氧化劑氧化成砜(12)(Sedova等，Zh.Org.Khim.1970，6，(568).)。 方案III所選合成氟化芳基砜的方法如圖IV所示，異氰酸芳酯(14)與芳基胺(13)反應形成不對稱脲。異氰酸雜芳酯可通過雜芳胺與光氣或其對應物例如氯甲酸三氯甲酯(二光氣)，碳酸二(三氯甲基碳酸酯(三光氣)或N，N’-羰基二咪唑(CDI)反應合成。該異氰酸酯還可以由雜環羧酸衍生物，例如酯、酰基鹵或酸酐，通過Curtius重排產生。因此，酸衍生物16與疊氮源反應，然后重排，生成異氰酸酯。相應的羧酸(17)還可以用二苯基磷酰基疊氮(DPPA)或類似試劑進行Curtius重排。 方案IV所選形成不對稱脲的方法最后，可用本領域技術人員熟悉的方法進一步處理所得的脲。
本發明還包括包含通式I化合物和生理學上認可的載體的藥物組合物。
本發明化合物可通過注射、吸入或噴灑或直腸，經口、皮膚、胃腸外給予，或以單位制劑劑型給予。“注射給予”包括靜脈、肌內、皮下和胃腸外注射，以及應用輸液技術。皮膚給藥包括外用或透皮給予。一種或多種化合物可與一種或多種藥學上認可的無毒載體，以及視需要而定的其他活性成分共存。
口用組合物可按照任何藥物組合物制造領域已知的合適方法制備。為了改善制劑口感，所述組合物可含一種或多種以下試劑稀釋劑，甜味劑，香料，著色劑和防腐劑。片劑含有活性成分，它們與藥學上認可的、適合片劑生產的無毒賦形劑混合。所述賦形劑例如惰性稀釋劑，例如碳酸鈣，碳酸鈉，乳糖，磷酸鈣或磷酸鈉；粒化劑和崩解劑，例如玉米淀粉或藻酸；黏合劑，例如硬脂酸鎂，硬脂酸或滑石粉。片劑可以沒有包衣，也可以用已知技術進行包裹，以延遲其在胃腸道內的崩解與吸收，提供長期的持續作用。例如，可采用諸如一硬脂酸甘油酯或二硬脂酸甘油酯之類延時物質。所述化合物也可以制成固體，快釋形式。
口服制劑還可以是硬明膠膠囊，其中的活性成分與例如碳酸鈣、磷酸鈣或高嶺土等惰性固體稀釋劑相混合，或者是軟明膠膠囊，其中的活性成分與水或例如花生油、液體石蠟或橄欖油等油混合。
也可使用含有活性物質與適合制造水性懸浮液的賦形劑混合的水性懸浮液。所述賦形劑是懸浮劑，例如羧甲基纖維素鈉，甲基纖維素，羥基丙基-甲基纖維素，藻酸鈉，聚乙烯基吡咯烷酮，西黃蓍膠和阿拉伯樹膠；分散劑或潤濕劑可以是天然磷脂，例如卵磷脂，或環氧乙烷與脂肪酸的縮合產物，例如硬脂酸聚氧乙烯酯，或環氧乙烷與長鏈脂肪醇的縮合產物，例如十七氧乙烯十六烷醇，或環氧乙烷與脂肪酸與己糖醇所成偏酯的縮合產物，例如單油酸聚氧乙烯山梨醇酯。水性懸浮液還可含有一種或多種防腐劑，例如對羥基苯甲酸乙酯或正丙酯，一種或多種著色劑，一種或多種香料，和一一種或多種甜味劑，例如蔗糖或糖精。
適合加水成為水性懸浮液的可分散粉末或顆粒中，活性成分與分散劑或潤濕劑，懸浮劑和一種或多種防腐劑混合。合適的分散劑或潤濕劑和懸浮劑可以上文所述為例。還可以含其他賦形劑，例如甜味劑，香料和著色劑。
化合物的形式還可以是非水性液體制劑，例如油性懸浮液，這可以通過將活性成分懸浮在花生油、橄欖油、芝麻油或花生油等植物油或諸如液體石蠟等礦物油中來配制。該油性懸浮液可含增稠劑，例如蜂蠟、硬石蠟或鯨蠟醇。為了改善口感，可加入上述甜味劑和香料。所述組合物可通過添加諸如抗壞血酸等抗氧化劑來保質。
本發明藥物組合物的形式還可以是水包油乳液。油相可以是諸如橄欖油或花生油等植物油或例如液體蜂蠟等礦物油，或它們的混合物。合適的乳化劑可以是西黃蓍膠和阿拉伯樹膠等天然樹膠，或天然磷脂，例如大豆卵磷脂或卵磷脂；脂肪酸與脫水己糖醇形成的偏酯，例如但油酸脫水山梨醇酯；所述偏酯與環氧乙烷的縮合產物，例如單油酸聚氧乙烯脫水山梨醇酯。所述乳液還可含有甜味劑和香料。
也可用例如甘油、聚丙二醇、山梨醇或蔗糖等甜味劑配制糖漿和酏劑。這類制劑還可含有潤藥，防腐劑和香料及著色劑。
所述化合物還可以栓劑的形式用于直腸或陰道給藥。這類組合物可通過將藥物與合適的無刺激賦形劑混合來制備，所述賦形劑常溫下是固態，但在直腸溫度或陰道溫度是液態，因此，它會在直腸或陰道內融化而釋放出藥物。這樣的材料包括可可脂和聚乙二醇。
在本文中所有使用通式I化合物的治療方案中，每日口服劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。注射，包括靜脈、肌內、皮下和胃腸外注射和應用輸入技術，的每日劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。直腸給藥的日劑量以0.01-200mg/kg體重為佳。外用的每日劑量以每日1至4次，沒每次0.1-200mg為佳。吸入的每日劑量以0.01-10mg/kg體重為佳。
本領域技術人員將看出，具體的給藥方式取決于多種因素，這些都是在常規給藥時常考慮的。然而，還可以看出，特定患者的具體劑量取決于包括所用具體化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者總體健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當前所治病情的嚴重程度等多種因素。本領域技術人員還將發現，最佳治療程式，即一定天數內的治療方式和通式I化合物或其藥學上認可的鹽的日給藥次數，本領域技術人員可用常規治療試驗來確定。
顯然，具體患者的具體記錄水平取決于多種因素，包括所用具體化合物的活性、患者年齡、患者體重、患者總體健康狀況、患者性別、患者飲食、給藥時間、給藥途徑、排出速度、藥物組合和當前所治病情的嚴重程度。
本位全面參考了文中引用的所有專利申請、專利和出版物，包括1999年1月13日提交的臨時申請60/115,877和1999年2月25日的非臨時申請09/257,266。
本發明化合物可由已知化合物(或以可由已知化合物制得的原料作為起始物)，通過例如后文所述的一般方法來制備。可以后文所述的常用方法測定各化合物已知raf激酶的活性。以下實施例僅作說明，而非限定。
實施例除非另作說明，所有反應均在經火焰干燥或烘箱干燥的玻璃器皿中，在干燥氬氣或干燥氮氣正壓下進行，并進行磁力攪拌。敏感液體或溶液用針筒或導管轉移，并經橡膠隔片引入反應容器。除非另作說明，“減壓濃縮”指用Buchi旋轉蒸發器在約15mmHg進行濃縮。除非另作說明，“高真空下”表示0.4-1.0mmHg真空度。
在此報道的所有溫度都是未校正過的℃。除非另作說明，所有份數和百分比都按重量計算。
直接使用商品級的試劑，不再進一步純化。N-環己基-N′-(甲基聚苯乙烯)碳二亞胺購自Calbiochem-Novabiochem Corp.。3-叔丁基苯胺，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺，4-溴-3-(三氟甲基)苯胺，4-氯-3-(三氟甲基)苯胺，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺，4-叔丁基-2-硝基苯胺，3-氨基-2-萘酚，4-異氰酸基苯甲酸乙酯，N-乙酰基-4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯是夠買的，沒有進一步純化。3-氨基-2-甲氧基喹啉(E，Cho等，WO98/00402；A.Cordi等，EP542,609；IBID生物化學醫學及化學3，1995，129)，4-(3-氨基甲酰基苯氧基)-1-硝基苯(K，Ikawa，藥學雜志79，1959，760；化學文摘53，1959，12761b)，異氰酸3-叔丁基苯酯(O.Rohr等，DE2436108)，異氰酸和2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯(K，Inukai等，JP42,025,067；IBID Kogyo化學雜志70，1967，491)的合成方法都是已知的。
用Whatman預涂玻璃襯硅膠60A F-254μm板進行薄層層析(TLC)。用一種或多種以下技術觀察薄板(a)紫外發光，(b)暴露于碘蒸汽，(c)將薄板浸在10％磷鉬酸乙醇溶液中，然后加熱，(d)將薄板浸在硫酸鈰溶液中，然后加熱，和/或(e)將薄板浸在2，4-二硝基苯基肼的酸性乙醇溶液中，然后加熱。用230-400目的EM Science硅膠進行柱層析(快速層析)。
用Thomas-Hoover熔點儀或Mettler FP66自動熔點儀測定熔點，不進行校正。用Mattson 4020 Galaxy Series分光光度計獲取傅立葉(Fourier)變換紅外光譜。用General Electric GN-Omega 300(300MHz)分光計，以Me4Si(d0.00)或殘余質子化溶劑(CHCl3，δ7.26；MeOH，δ3.30；DMSO，δ2.49)作為標準，測定質子(H1)核磁共振(NMR)譜。用General Electric GN-Omega 300(75MHz)分光計，以溶劑(CDCl3，δ77.0；MeOD-d3；δ49.0；MeOD-d3；δ39.5)作為標準，測定碳(13C)NMR譜。用電子沖擊(EI)質譜或快速原子轟擊質譜(FAB)，測定低分辨率質譜(MS)和高分辨率質譜(HRMS)。用Hewlett Packard 5989A質譜儀獲得電子沖擊質譜(EI-MS)，該裝置配有一個Vaccumetics解吸化學離子化探針用于引入樣品。離子源維持于250℃。用70eV電子能，300μA捕捉電流進行電子沖擊離子化。用Kratos Concept 1-H分光計獲得快速原子轟擊的升級型版，即液體-鈰次級離子質譜(FAB-MS)。用Hewlett Packard MS-Engine(5989A)，以甲烷或氨氣作為反應氣體(1×10-4至2.5×10-4torr)，獲得化學離子化質譜(CI-MS)。直接插入解吸離子化(DCI)探針(Vaccumetics，Inc.)從0安培在10秒內升至1.5安培，在10安培保持至所有微量樣品都消失(約1-2分鐘)。2秒/輻，從120-800amu進行質譜掃描。用配有四級泵，可變波長檢測器，C-18柱的HewlettPackard 1100 HPLC和具有電子噴射離子化的Finnigan LCQ離子捕捉質量分光計獲得HPLC-電子噴射質譜(HPLC ES-MS)。根據離子源中的離子數量，用相應的可變離子時間從120-800amu掃描質譜。用配有HP-1甲基硅膠柱(0.33mM涂層；25m×0.2mm)的Hewlett Packard 5890層析儀和Hewlett Packard 5971質量選擇檢測器(70eV離子化能量)獲得氣象層析-離子選擇質譜(GC-MS)。由RoberstonMicrolit Labs，Madison NJ進行元素分析。
所有化合物的NMR，LRMS和元素分析或HRMS都表現為與要求的結構一致。
簡寫和首字母縮寫列表AcOH乙酸anh 無水atm 大氣壓BOC 叔丁氧基羰基CDI 1，1′-羰基二咪唑conc濃縮，濃的d 天dec 分解DMACN，N-二甲基乙酰胺DMPU1，3-二甲基-3，4，5，6-四氫-2(1H)-嘧啶酮DMF N，N-二甲基甲酰胺DMSO二甲基亞砜DPPA苯基磷酰基疊氮EDCI1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺EtOAc 乙酸乙酯EtOH乙醇(100％)Et2O 乙醚Et3N 三乙胺h 小時HOBT1-羥基苯并三唑m-CPBA 3-氯過氧化苯甲酸MeOH甲醇pet.醚 石油醚(沸點在30-60℃之間)temp. 溫度THF 四氫呋喃TFA 三氟乙酸Tf 三氟甲烷磺酰基
A.合成取代苯胺的一般方法A1.合成芳基胺的一般方法先形成醚，然后皂化酯，Curtius重排，并氨基甲酸酯去保護。2-氨基-3-甲氧基萘的合成 第1步3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯3-羥基-2-萘甲酸甲酯(10.1g，50.1mmol)和K2CO3(7.96g，57.6mmol)在DMF(200ml)中所成的漿料室溫下攪拌15分鐘，然后與甲基碘(3.43ml，55.1mmol)反應。混合物室溫下攪拌過夜，然后加入水(200ml)。用EtOAc萃取所得的混合物(2×200ml)。合并有機層，用飽和NaCl溶液洗滌(100ml)，干燥(MgSO4)，減壓濃縮(約0.4mmHg，過夜)，得到琥珀色油狀3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(10.30g)1HNMR(DMSO-d6)δ2.70(s，3H)，2.85(s，3H)，7.38(appt，J＝8.09Hz，1H)，7.44(s，1H)，7.53(appt，J＝8.09Hz，1H)，7.84(d，J＝8.09Hz，1H)，7.90(s，1H)，8.21(s，1H)。 第2步3-甲氧基-2-萘甲酸3-甲氧基-2-萘甲酸甲酯(6.28g，29.10mmol)和水(10ml)在MeOH(100ml)的溶液室溫下攪拌，并與1NNaOH溶液(33.4ml，33.4mmol)反應。將混合物加熱回流3小時，冷卻至室溫，用10％檸檬酸溶液酸化。用EtOAc萃取所得的混合物(2×100ml)。合并有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。用己烷研制殘留物，然后用己烷洗滌數次，得到3-甲氧基-2-萘甲酸白色固體(5.40g，92％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.34-7.41(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.38(d，J＝8.09Hz，1H)，7.91(d，J＝8.09Hz，1H)，8.19(s，1H)，12.83(brs，1H)。 步驟32-(N-(芐酯基)氨基-3-甲氧基萘3-甲氧基-2-萘甲酸(3.36g，16.6mmol)和Et3N(2.59ml，18.6mmol)以無水甲苯(70ml)配制的溶液室溫下攪拌15分鐘，然后滴入DPPA(5.12g，18.6mmol)的甲苯(10ml)溶液。所得混合物在80℃加熱2小時。冷卻至室溫后，用注射器注入芐醇(2.06ml，20mmol)。然后將混合物80℃保溫過夜。將所得混合物冷卻至室溫，用10％檸檬酸溶液終止反應，用EtOAc萃取(2×100ml)。合并有機層，用飽和NaCl溶液洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。以柱層析(14％EtOAc/86％己烷)純化殘留物，得到2-(N-(芐酯基)胺-3-甲氧基萘(5.1g，100％)1H NMR(DMSO-d6)δ3.89(s，3H)，5.17(s，2H)，7.27-7.44(m，8H)，7.72-7.75(m，2H)，8.20(s，1H)，8.76(s，1H)。 步驟42-氨基-3-甲氧基萘2-(N-(芐酯基)氨基-3-甲氧基萘(5.0g，16.3mmol)和10％Pd/C(0.5g)在EtOAc(70ml)中所成的漿料室溫下在H2氣氛(氣球)下過夜。用Celite過濾所得混合物，減壓濃縮，得2-氨基-3-甲氧基萘淺粉紅色粉末(2.40g，85％)1HNMR(DMSO-d6)δ3.86(s，3H)，6.86(s，2H)，7.04-7.16(m，2H)，7.43(d，J＝8.0Hz，1H)，7.56(d，J＝8.0Hz，1H)；EI-MS m/z 173(M+)。
A2.ω-氨基甲酰基苯胺的合成先形成氨基甲酰基吡啶，然后與芳基胺親核偶聯。4-(2-N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺的合成
步驟1a通過Menisci反應合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺注意這是一個高危險性，有爆炸可能的反應。4-氯吡啶(10.0g)的N-甲基甲酰胺(250ml)溶液在室溫下邊攪拌便向其中加入濃H2SO4(3.55ml)，產生放熱。向該混合物中加入H2O2(30wt％的水溶液，17ml)，然后加入FeSO4·7H2O(0.56g)，再次放熱。所得混合物室溫下避光攪拌1小時，然后用4小時緩慢升至45℃。當鼓泡停息后，反應在60℃進行16小時。用水(700ml)稀釋所得的混濁棕色溶液，然后加入10％NaOH溶液(250ml)。用EtOAc萃取所得混合物(3×500ml)。有機層分別用飽和NaCl溶液洗滌(3×150ml)，合并洗液，干燥(MgSO4)，借助于EtOAc用硅膠過濾。所得棕色油狀物以柱層析(50％EtOAc/50％己烷至80％EtOAc/20％己烷的梯度)純化殘留物。所得殘留物在0℃重結晶72小時后得到得到4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺1H NMR(CDCl3)δ3.04(d，J＝5.1Hz，3H)，7.43(dd，J＝5.4，2.4Hz，1H)，7.96(brs，1H)，8.21(s，1H)，8.44(d，J＝5.1Hz，1H)；CI-MS m/z 171((M＋H)+)。 步驟1b由吡啶甲酸形成4-氯吡啶-2-碳酰氯的鹽酸鹽在40℃-50℃之間，將DMF(6.0ml)緩慢加入SOCl2(180ml)。溶液在該溫度范圍內攪拌10分鐘，然后在30分鐘內分批加入吡啶甲酸(60.0g，487mmol)。所得溶液在72℃加熱16小時(劇烈釋放SO2)，產生黃色固體沉淀。將所得混合物冷卻至室溫，用甲苯(500ml)稀釋，濃縮至200ml。將以上加甲苯/濃縮的過程重復2次。過濾所得接近干燥的殘留物，固體用甲苯(2×200ml)洗滌，高度真空下干燥4小時，得到4-氯吡啶-2-碳酰氯的鹽酸鹽，呈黃-橙色固體(92.0g，89％)。 步驟24-氯吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽的合成在40℃-48℃之間，將DMF(10.0ml)緩慢加入SOCl2(300ml)。溶液在該溫度范圍內攪拌10分鐘，然后用30分鐘加入吡啶甲酸(100g，812mmol)。所得溶液在72℃加熱16小時(劇烈釋放SO2)，產生黃色固體沉淀。將所得混合物冷卻至室溫，用甲苯(500ml)稀釋，濃縮至200ml。將以上加甲苯/濃縮的過程重復2次。過濾所得接近干燥的殘留物，固體用甲苯(50ml)洗滌，高度真空下干燥4小時，得到4-氯吡啶-2-羧酰氯鹽酸鹽，呈米色固體(27.2g，16％)。將該物質暫存。
將紅色的濾液加入MeOH(200ml)，控制速度，保持內部溫度低于55℃。室溫下攪拌45分鐘，冷卻至5℃，滴加Et2O(200ml)。過濾所得固體，用Et2O(200ml)洗滌，35℃減壓干燥，得4-氯吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽白色固體(110g，65％)mp.108-112℃；1H NMR(DMSO-d6)δ3.88(s，3H)，7.82(dd，J＝5.5，2.2Hz，1H)；8.08(d，J＝2.2Hz，1H)；8.68(d，J＝5.5Hz，1H)；10.68(brs，1H)；HPLC ES-MS m/z172((M＋H)+)。 步驟3a由4-氯吡啶-2-羧酸甲酯合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺向4-氯吡啶-2-羧酸甲酯鹽酸鹽(89.0g，428mmol)的0℃MeOH(75ml)懸浮液中加入2.0M的甲基胺THF溶液(1L)，控制速度，保持內部溫度低于5℃。所得混合物在3℃放置5小時，然后減壓濃縮。將所得固體懸浮于EtOAc(1L)，過濾。濾液以飽和NaCl溶液(500ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺黃色晶體(71.2g，97％)mp.41-43℃；1H NMR(DMSO-d6)δ2.81(s，3H)，7.74(dd，J＝5.1，2.2Hz，1H)；8.00(d，J＝2.2Hz，1H)；8.61(d，J＝5.5Hz，1H)；8.85(brs，1H)；CS-MS m/z 171((M＋H)+)。 步驟3b由4-氯吡啶-2-碳酰氯合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺在0℃，將4-氯吡啶-2-碳酰氯鹽酸鹽(7.0g，32.95mmol)分批加入2.0M的甲基胺THF(100ml)溶液和MeOH(20ml)混合物。所得混合物在3℃放置4小時，然后減壓濃縮。將所得的近干燥固體懸浮于EtOAc(100ml)，過濾。濾液以飽和NaCl溶液(2×100ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺黃色晶體(4.95g，88％)mp.37-40℃； 步驟4合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺向4-氨基苯酚(9.60g，88.0mmol)的無水DMF(150ml)溶液中加入叔丁醇鉀(10.29g，91.7mmol)，所得紅棕色混合物室溫下攪拌2小時。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(15.0g，87.9mmol)和K2CO3(6.50g，47.0mmol)，然后在80℃加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，分配在EtOAc(500ml)和飽和NaCl(500ml)之間。用EtOAc(300ml)回萃水相。合并有機層，以飽和NaCl溶液(4×1000ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。所得固體在35℃減壓干燥3小時，得4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺淺棕色固體(17.9g，84％)1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，5.17(brs，2H)，6.64，6.86(AA′BB′，四峰，J＝8.4Hz，4H)；7.06(dd，J＝5.5，2.5Hz，1H)；7.33(d，J＝2.5Hz，1H)；8.44(d，J＝5.5Hz，1H)；8.73(brd，1H)；HPLCES-MS m/z 244((M＋H)+)。
A3合成苯胺的一般方法親核芳香族加成反應，然后硝基芳烴還原。5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮的合成 步驟15-羥基異吲哚-1，3-二酮的合成向碳酸銨(5.28g，54.9mmol)與濃AcOH(25ml)的混合物中緩慢加入4-羥基鄰苯二甲酸(5.0g，27.45mmol)。所得混合物在120℃加熱45分鐘，然后將形成的澄清，亮黃色混合物在160℃加熱2小時。將所得混合物保溫于160℃，濃縮至約15ml，然后冷卻至室溫，用1N NaOH溶液調節pH至10。將此混合物冷卻至0℃，用1N HCl緩慢酸化至pH5。過濾收集形成的沉淀，減壓干燥，得5-羥基異吲哚-1，3-二酮淺黃色粉末(3.24g，72％)1H NMR(DMSO-d6)δ7.00-7.03(m，2H)，7.55(d，J＝9.3Hz，1H)。 步驟25-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮的合成向NaH(1.1g，44.9mmol)的DMF(40ml)0℃漿料中邊攪拌邊滴加5-羥基異吲哚-1，3-二酮(3.2g，19.6mmol)的DMF(40ml)溶液。讓此亮黃綠色混合物恢復至室溫，攪拌1小時，然后用注射器分3-4批加入1-氟-4-硝基苯(2.67g，18.7mmol)。形成的混合物在70℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，緩慢加入水(150ml)稀釋，并用EtOAc(2×100ml)萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到5-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮黃色固體(3.3g，62％)TLC(30％EtOA/70％己烷)Rf0.28；1HNMR(DMSO-d6)δ7.32(d，J＝12Hz，2H)，7.52-7.57(m，2H)，7.89(d，J＝7.8Hz，1H)，8.29(d，J＝9Hz，2H)，11.43(brs，1H)；CI-MS m/z 285((M＋H)+，100％)。 步驟35-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮的合成氬氣流下攪拌5-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮(0.6g，2.11mmol)在濃AcOH(12ml)和水(0.1ml)中所成的溶液，同時緩慢加入鐵粉(0.59g，55.9mmol)。混合物在室溫下攪拌72小時，然后用水(25ml)稀釋，用EtOAc(3×50ml)萃取。合并有機層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得到5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮棕色固體(0.4g，75％)TLC(50％EtOA/50％己烷)Rf0.27；1H NMR(DMSO-d6)δ5.14(br，s，2H)，6.62(d，J＝8.7Hz，2H)，6.84(d，J＝8.7Hz，2H)，7.03(d，J＝2.1Hz，1H)，7.23(dd，1H)，7.75(d，J＝8.4Hz，1H)，11.02(s，1H)；HPLC EI-MS m/z 255((M＋H)+，100％)。
A4合成吡咯基苯胺的一般方法。5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺的合成 步驟11-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯的合成攪拌2-硝基-4-叔丁基苯胺(0.5g，2.57mmol)的環己烷(10ml)溶液，同時用注射器向其中加入AcOH(0.1ml)和丙酮基丙酮(0.299g，2.63mmol)。反應混合物在120℃加熱72小時，共沸去除揮發性成分。將反應混合物冷卻至室溫，用CH2Cl2(10ml)稀釋，依次用IN HCl(15ml)，1N NaOH(15ml)和飽和NaCl(15ml)洗滌，干燥((MgSO4)，減壓濃縮。所得橙-棕色固體經柱層析(60g SiO2；6％EtOAc/94％己烷至25％EtOAc/75％己烷梯度)，得1-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯橙-棕色固體(0.34g，49％)TLC(15％EtOA/85％己烷)Rf0.67；1H NMR(CDCl3)d1.34(s，9H)，1.89(s，6H)，5.84(s，2H)，7.19-7.24(m，1H)，7.62(dd，1H)，7.88(d，J＝2.4Hz，1H)；CI-MS m/z 273((M＋H)+，50％)。 步驟25-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺的合成1-(4-叔丁基-2-硝基苯基)-2，5-二甲基吡咯(0.341g，1.25mmol)10％Pd/C(0.056g)和EtOAc(50ml)形成的漿料在H2氣氛下攪拌72小時，然后用Celite過濾。濾液經減壓濃縮得5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺黃色固體(0.30g，99％)TLC(10％EtOA/90％己烷)Rf0.43；1H NMR(CDCl3)δ1.28(s，9H)，1.87-1.91(m，8H)，5.85(brs，2H)，6.73-6.96(m，3H)，7.28(brs，1H)。
A5通過親核芳族取代由苯胺合成苯胺的一般方法。4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺HCl鹽的合成。 向4-氨基-3-甲基苯酚(5.45g，44.25mmol)的無水二甲基乙酰胺(75ml)溶液中加入叔丁醇鉀(10.86g，96.77mmol)，室溫下攪拌該黑色混合物，直至燒杯達到室溫。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(方法A2的步驟3b；7.52g，44.2mmol)，110℃加熱8小時。將混合物冷卻至室溫，用水(75ml)稀釋。用EtOAc(5×100ml)萃取有機層。合并有機層，用飽和NaCl溶液(200ml)洗滌，干燥((MgSO4)，減壓濃縮。在留下的黑色油狀物中加入Et2O(50ml)，進行超聲波處理。該溶液然后與HCl(1M的Et2O溶液；100ml)反應，室溫下攪拌5分鐘。過濾出形成的暗粉紅色固體(7.04g，24.1mmol)，使用前保存于0℃的無氧環境中1H NMR(DMSO-d6)δ2.41(s，3H)，2.78(d，J＝4.4Hz，3H)，4.93(br s，2H)，7.19(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，7.23(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.26(d，J＝2.6Hz，1H)，7.55(d，J＝2.6Hz，1H)，7.64(d，J＝8.8Hz，1H)，8.55(d，J＝5.9Hz，1H)，8.99(q，J＝4.8Hz，1H)。
A6通過N-保護、親核芳族取代和去保護由羥基苯胺制備苯胺的一般方法。4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺的合成。 步驟13-氯-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯酚的合成邊攪拌邊將鐵(3.24g，58.00mmol)加入TFA(200ml)。向該漿料中加入2-氯-4-硝基苯酚(10.0g，58.0mmol)和三氟乙酸酐(20ml)。該灰色漿料在室溫下攪拌6天。過濾去除鐵粉，減壓濃縮溶液。將所得的灰色固體溶于水(20ml)。向所得黃色溶液中加入飽和NaHCO3溶液(50ml)。去除溶液中的沉淀。在濾液中緩慢加入碳酸氫鈉溶液終止反應，直至可以看到產物與溶液分離(用一支小型預備試管確定)。用EtOAc(3×125ml)萃取略微混濁的黃色溶液。合并有機層，用飽和NaCl溶液(125ml)洗滌，干燥((MgSO4)，減壓濃縮。1H NMR顯示，硝基苯酚起始物與所需產物3-氯-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯酚的比例為1∶1。不純化，以此粗產物直接用于以后的反應。 步驟24-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺向粗制3-氯-4-(2，2，2-三氟乙酰基氨基)苯酚(5.62g，23.46mmol)的無水二甲基乙酰胺(50ml)溶液中加入叔丁醇鉀(5.16g，45.98mmol)，室溫下攪拌該棕色混合物，直至該燒瓶冷卻至室溫。向其中加入4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺(方法A2的步驟3b；1.99g，11.7mmol)，110℃氬氣氛下加熱4天。將黑色混合物冷卻至室溫，倒入冷水(100ml)中。用EtOAc(3×75ml)萃取混合物。合并有機層，減壓濃縮。通過柱層析(20％EtOAc/％石油醚至40％EtOAc/％石油醚的梯度)純化留下的棕色油狀物，得到4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺黃色固體(8.59g，23.0mmol)。 步驟34-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺的合成向粗制4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯基(2，2，2-三氟)乙酰胺(8.59g，23.0mmol)的無水4-二烷(20ml)溶液中加入1N NaOH溶液(20ml)。將該棕色溶液攪拌8小時。向該溶液中加入EtOAc(40ml)。用EtOAc(3×40ml)萃取綠色有機層，濃縮去除溶劑，靜置后得到4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺綠色油狀物(2.86g，10.30mmol)1H NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，5.51(s，2H)，6.60(dd，J＝8.5，2.6Hz，1H)，6.76(d，J＝2.6Hz，1H)，7.03(d，J＝8.5Hz，1H)，7.07(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.27(d，J＝2.6Hz，1H)，8.64(d，J＝5.5Hz，1H)，8.75(q，J＝4.8Hz，1H)。
A7酰化苯胺去保護的一般方法。4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺的合成
將3-氯-6-(N-乙酰基)-4-(三氟甲基)茴香醚(4.00g，14.95mmol)的6M HCl(24ml)懸浮液回流1小時。讓形成的溶液冷卻至室溫，期間略有沉淀。用水(20ml)稀釋形成的混合物，然后加入NaOH固體和飽和碳酸氫鈉溶液，直至溶液呈堿性。用CH2Cl2(3×50ml)萃取有機層。合并有機層，干燥(MgSO4)，經減壓濃縮得4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺棕色油狀物(3.20g，14.2mmol)1H NMR(DMSO-d6)δ3.84(s，3H)，5.30(s，2H)，7.01(s，2H)。
A8合成ω-烷氧基-ω-羧基苯基苯胺的一般方法。4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺的合成。 步驟14-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯向4-(3-羧基-4-羥基苯氧基)-1-硝基苯(12mmol，按照方法A13，步驟1由2，5-二羥基苯甲酸制得)的丙酮溶液中加入K2CO3(5g)和硫酸二甲酯(3.5ml)。形成的混合物回流過夜，然后冷卻至室溫，用Celite過濾。減壓濃縮得到的溶液，用SiO2吸收，通過柱層析(50％EtOAc/50％己烷)純化，得到4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯黃色粉末(3g)mp.115-118℃。 步驟24-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯4-(3-甲氧基羰基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.2g)，KOH(0.33g)和水(5ml)在MeOH(45ml)中形成混合物，室溫攪拌過夜，然后回流4小時。將形成的混合物冷卻至室溫，減壓濃縮。將殘留物溶于水(50ml)，用1N HCl溶液調成酸性。用EtOAc(50ml)萃取形成的混合物。干燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮，得4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(1.04g) 步驟34-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯向4-(3-羧基-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.50g，1.75mmol)的CH2Cl2溶液中分批加入SOCl2(0.64ml，8.77mmol)。將形成的溶液回流18小時，然后冷卻至室溫，減壓濃縮。將形成的黃色固體溶于CH2Cl2(3ml)，在形成的溶液中分批加入甲胺溶液(2.0M的THF溶液，3.5ml，7.02mmol)(注意有氣體產生)，室溫下攪拌4小時。在形成的混合物中加入1N NaOH溶液，然后用CH2Cl2(25ml)萃取。有機層經干燥(Na2SO4)減壓濃縮后得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.50g，95％)。 步驟44-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)-1-硝基苯(0.78g，2.60mmol)和10％Pd/C(0.20g)在EtOH(55ml中形成的漿料在1atm的氫氣氛(氣球)下攪拌2.5天，然后用Celite過濾。減壓濃縮所得的溶液，得到4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺米色固體(0.68g，96％)TLC(0.1％Et3N/99.9％EtOAc)Rf0.36。
A9制備含ω-烷基鄰苯二甲酰亞胺的苯胺的一般方法。5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮的合成。 步驟15-(4-硝基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮的合成5-(4-硝基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮(A3步驟2；1.0g，3.52mmol)和NaH(0.13g，5.27mmol)在DMF(15ml)中所成的漿料在室溫下攪拌1小時，然后加入甲基碘(0.3ml，4.57mmol)。形成的混合物室溫下攪拌過夜，然后冷卻至0℃，并加入水(10ml)。收集形成的固體，減壓干燥得5-(4-硝基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮亮黃色固體(0.87g，83％)TLC(35％EtAc/65％己烷)Rf0.61。 步驟25-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮的合成5-(4-硝基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮(0.87g，2.78mmol)和10％Pd/C(0.10g)在MeOH(55ml中形成的漿料在1atm的氫氣氛(氣球)下攪拌過夜。然后用Celite過濾，減壓濃縮所得的溶液。將得到的黃色固體溶于EtOAc(3ml)，用SiO2過濾(60％EtOAc/40％己烷)，得5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮黃色固體(0.67g，86％)TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.27。
A10通過ω-烷氧基羰基芳基前體與胺反應合成ω-氨基甲酰基苯胺的一般方法。4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺的合成 步驟14-氯-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶的合成向4-氯吡啶-2-羧酸甲酯HCl鹽(方法A2步驟2；1.01g，4.86mmol)的THF(20ml)溶液中滴加4-(2-氨基乙基)嗎啉(2.55ml，19.4mmol)，形成的溶液回流20小時，冷卻至室溫，加入水(50ml)。用EtOAc(50ml)萃取形成的混合物。干燥(MgSO4)有機層，減壓濃縮，得4-氯-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶黃色油狀物(1.25g，95％)TLC(10％MeOH/90％EtOAc)Rf0.50。 步驟24-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺的合成4-氨基苯酚(0.49g，4.52mmol)和叔丁醇鉀(0.53g，4.75mmol)的DMF(8ml)溶液室溫下攪拌2小時，依次加入4-氯-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶(1.22g，4.52mmol)和K2CO3(0.31g，2.26mmol)。形成的混合物在75℃過夜，冷卻至室溫，分配在EtOAc(25ml)和飽和NaCl溶液(25ml)之間。用EtOAc(25ml)回萃水相。合并有機層，用飽和NaCl溶液(3×25ml)洗滌，減壓濃縮。通過柱層析純化形成的棕色固體(58g，梯度為100％EtOAc至25％MeOH/75％EtOAc)，得4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺(1.0g，65％)TLC(10％MeOH/90％EtOAc)Rf0.32。
A11將硝基芳烴還原成芳基胺的一般方法。4-(3-羧基苯氧基)苯胺的合成 4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(5.38g，20.7mmol)和10％Pd/C(0.50g)的MeOH(120ml)漿料在氫氣氛(氣球)下攪拌2天。用Celite過濾形成的混合物，減壓濃縮，得4-(3-羧基苯氧基)苯胺棕色固體(2.26g，48％)TLC(10％MeOH/90％CH2Cl2)Rf0.44。
A12合成含異吲哚酮的苯胺的一般方法。4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺的合成 步驟15-羥基異吲哚-1-酮的合成向5-羥基鄰苯二甲酰亞胺(19.8g，121mmol)的AcOH(500ml)溶液中緩慢分批加入鋅粉(47.6g，729mmol)，然后回流40分鐘，趁熱過濾，減壓濃縮。以同樣規模重復以上反應，合并油狀殘留物，用柱層析純化(1.1kg，SiO2；梯度60％AcOH/40％己烷)，得5-羥基異吲哚-1-酮(3.77g)TLC(100％EtOAc)Rf0.17；HPLCES-MS m/z 150(M＋H)+)。 步驟24-(1-異吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯的合成向NaH(0.39g，16.1mmol)的DMF0℃漿料中分批加入5-羥基異吲哚-1-酮(2.0g，13.4mmol)。讓形成的漿料升至室溫，攪拌45分鐘，然后加入4-氟-1-硝基苯，混合物在72℃加熱3小時。將混合物冷卻至0℃，滴加水，直至形成沉淀。收集形成的固體，得4-(1-異吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯暗黃色固體(3.23g，89％)TLC100％EtOAc)Rf0.35。 步驟34-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺的合成4-(1-異吲哚酮-5-基氧)-1-硝基苯(2.12g，7.8mmol)和10％Pd/C(0.20g)的EtOH(50ml)漿料在氫氣氛(氣球)下攪拌4小時。用Celite過濾。減壓濃縮濾液，得4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺暗黃色固體TLC(100％EtOAc)Rf0.15。
A13合成ω-氨基甲酰基苯胺的一般方法通過EDCI-介導的酰胺形成反應，然后還原硝基芳烴。4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺的合成 步驟14-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯的合成4-氟-1-硝基苯(16ml，150mmol)，3-羥基苯甲酸乙酯(25g，150mmol)和K2CO3(41g，300mmol)在DMF(125ml)中的混合物回流過夜，冷卻至室溫，加入水(250ml)。用EtOAc(3×150ml)萃取形成的混合物。合并有機相，依次用水(3×100ml)和飽和NaCl溶液(2×100ml)細瓷，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。通過柱層析(10％EtOAc/90％己烷)純化，得4-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯油狀物(38g)。 步驟24-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯的合成劇烈攪拌4-(3-乙氧基羰基苯氧基)-1-硝基苯(5.14g，17.9mmol)以3∶1THF/水(75ml)配制的溶液，同時加入LiOH·H2O(1.50g，35.8mmol)的水(36ml)溶液。形成的混合物50℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，減壓濃縮，用1M的HCl溶液調至pH2。過濾出形成的亮黃色固體，用己烷洗滌，得4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(4.40g，95％)。 步驟34-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯的合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯(3.72g，14.4mmol)，EDCI·HCl(3.63g，18.6mmol)，N-甲基嗎啉(1.6ml，14.5mmol)和甲基胺(2.0M的TMF溶液，8ml，16mmol)在CH2Cl2(45ml)中形成混合物，室溫下攪拌3天，然后減壓濃縮。將殘留物溶于EtOAc(50ml)，用1M的HCl溶液(50ml)萃取。用EtOAc(2×50ml)回萃水相合并液。合并有機相，用飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(Na2SO4)，減壓濃縮，得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯油狀物(1.89g)。 步驟44-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺的合成4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯(1.89g，6.95mmol)和5％Pd/C(0.24g)在EtOAc(20ml)中形成漿料，在氫氣氛(氣球)下攪拌過夜。用Celite過濾形成的混合物，然后減壓濃縮。用柱層析純化殘留物(5％MeOH/95％CH2Cl2)。形成的油狀物真空下過夜固化，得4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺黃色固體(0.95g，56％)。
A14合成ω-氨基甲酰基苯胺的一般方法通過EDCI-介導的酰胺形成反應，然后還原硝基芳烴。4-3-(5-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺的合成 步驟14-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯的合成向NaH(0.63g，26.1mmol)的DMF(20ml)漿料中加入5-羥基煙酸甲酯(2.0g，13.1mmol)的DMF(10ml)溶液。將形成的混合物加入4-氟硝基苯(1.4ml，13.1mmol)的DMF(10ml)溶液中，形成的混合物70℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，先加入MeOH(5ml)，然后加入水(50ml)。用EtOAc(100ml)萃取形成的混合物。減壓濃縮有機相。通過柱層析(30％EtOAc/70％己烷)純化殘留物，得4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.60g)。 步驟24-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.60g，2.20mmol)和10％Pd/C在MeOH/EtOAc中形成混合物，在氫氣氛(氣球)下攪拌72小時。過濾形成的混合物，減壓濃縮濾液。通過柱層析(梯度10％EtOAc/90％己烷至30％EtOAc/70％己烷)純化殘留物，得4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺(0.28g，60％)1HNMR(CDCl3)δ3.92(s，3H)，6.71(d，2H)，6.89(d，2H)，7.73(，1H)，8.51(d，1H)，8.87(d，1H)。
A15通過親電硝化，然后還原合成苯胺。4-(3-甲基氨磺酰基苯氧基)苯胺的合成。
步驟1N-甲基-3-溴苯磺酰胺的合成向3-溴苯磺酰氯(2.5g，11.2mmol)的THF(15ml)0℃溶液中加入甲基胺(2.0M的THF溶液，28ml，56mmol)。讓形成的溶液升至室溫，室溫下攪拌過夜。將形成的混合物分配在EtOAc(25ml)和1M HCl溶液(25ml)之間。用EtOAc(2×25ml)回萃水相。合并有機相，用水(2×25ml)和飽和NaCl溶液(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得N-甲基-3-溴苯磺酰胺白色固體(2.8g，99％)。 步驟24-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯的合成苯酚(1.9g，20mmol)，K2CO3(6.0g，40mmol)和CuI(4g，20mmol)在DMF(25ml)中形成漿料，向其中加入N-甲基-3-溴苯磺酰胺(2.5g，10mmol)，形成的混合物回流攪拌過夜，冷卻至室溫，分配在EtOAc(50ml)和1N HCl溶液(50ml)之間。用EtOAc(2×50ml)回萃水相。合并有機相，用水(2×50ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯(0.30g)。 步驟34-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)-1-硝基苯的合成向4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯(0.30g，1.14mmol)的TFA(6ml)在-10℃的溶液中5分鐘內分批加入NaNO2(0.097g，1.14mmol)。形成的引入在-10℃攪拌1小時，然后升至室溫，減壓濃縮。將殘留物分配在EtOAc(10ml)和水(10ml)之間。有機相用水(10ml)和飽和NaCl溶液(10ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)-1-硝基苯(0.20g)。不純化，將此物質直接用于下一步。 步驟44-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯胺的合成
4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)-1-硝基苯(0.30g)和10％Pd/C(0.030g)在EtOAc(20ml)中形成的混合物在氫氣氛(氣球)下攪拌過夜。用Celite過濾形成的混合物，減壓濃縮濾液。通過柱層析(30％EtOAc/70％己烷)純化殘留物，得4-(3-(N-甲基氨磺酰基)苯基氧)苯胺(0.070g)。
A16ω-酮的修飾。4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽 向4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺HCl鹽(按照A13步驟4制備，1.0g，3.89mmol)在EtOH(10ml)和吡啶(1.0ml)混合物中形成的漿料中加入O-甲基羥基胺HCl鹽(0.65g，7.78mmol，2.0當量)。形成的溶液回流30分鐘，冷卻至室溫并減壓濃縮。用水(10ml)研制形成的固體，經水洗滌后，得4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽黃色固體(0.85g)TCL(50％EtOAc/50％石油醚)Rf0.78；1H NMR(DMSO-d6)δ3.90(s，3H)，5.70(s，3H)；HPLC-MS m/z257(M＋H)+)。
A17N-(ω-甲硅氧基烷基)酰胺的合成。4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺的合成。 步驟14-氯-N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺向4-氯-N-(2-羥基乙基)吡啶-2-甲酰胺(按照A2步驟3b制備，1.5g，7.4mmol)的無水DMF(7ml)溶液中加入三異丙基甲硅烷基氯(1.59g，8.2mmol，1.1當量)和咪唑(1.12g，16.4mmol，2.2當量)。形成的黃色溶液室溫下攪拌3小時，然后減壓濃縮。將殘留物分配在水(10ml)和EtOAc(10ml)之間。用EtOAc(3×10ml)萃取水相。合并有機相，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-氯-N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺橙色油狀物(2.32g，88％)。不純化，將該物質直接用于下一步。 步驟24-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺向4-羥基苯胺(0.70g，6.0mmol)的無水DMF(8ml)溶液中一次加入叔丁醇鉀(0.67g，6.0mmol，1.0當量)，引起放熱。待混合物冷卻至室溫后，先加入4-氯-N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基吡啶-2-甲酰胺橙色油狀物(2.32g，6mmol，1當量)的DMF(4ml)溶液，然后加入K2CO3(0.42g，3.0mmol，0.50當量)。形成的混合物80℃加熱過夜。再次加入叔丁醇鉀(0.34g，3mmol，0.5當量)，混合物80℃再加熱4小時。用冰浴將混合物冷卻至0℃，然后緩慢滴加水(約1ml)。用EtOAc(3×10ml)萃取有機層。合并有機層，用飽和NaCl溶液(20ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。通過柱層析(SiO2，30％EtOAc/70％石油醚)純化棕色油狀殘留物，得4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯胺澄清的亮棕色油狀物(0.99g，38％)。
A18通過2-甲基吡啶的氧化合成2-吡啶羧酸酯。4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成 步驟14-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯5-羥基-2-甲基吡啶(10.0g，91.6mmol)，1-氟-4-硝基苯(9.8ml，91.6mmol，1.0當量)，K2CO3(25g，183mmol，2.0當量)在DMF(100ml)中形成的混合物回流過夜。將形成的混合物冷卻至室溫，加入水(200ml)，用EtOAc(3×100ml)萃取。合并有機相，用水(2×100ml)和飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯棕色固體(12.3g)。
步驟24-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯的合成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯(1.70g，7.39mmol)和二氧化硒(2.50g，22.2mmol，3.0當量)在吡啶(20ml)的混合物回流5小時，然后冷卻至室溫。過濾形成的漿料，減壓濃縮。將殘留物溶于MeOH(100ml)。在溶液中加入濃鹽酸(7ml)，回流3小時，冷卻至室溫并減壓濃縮。將殘留物分配在EtOAc(50ml)和1NNaOH(50ml)之間。用EtOAc(2×50ml)萃取水層。合并有機相，用水(2×50ml)和飽和NaCl溶液(50ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。柱層析(SiO2，50％EtOAc/50％己烷)純化殘留物，得4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.70g)。 步驟34-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺的合成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯(0.50g)和10％Pd/C(0.050g)在EtOAc(20ml)中形成的混合物在氫氣氛(氣球)下過夜。用Celite過濾形成的混合物，減壓濃縮濾液。通過柱層析((SiO2，70％EtOAc/30％己烷)純化殘留物，得4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺(0.40g)。
A19ω-磺酰基苯基苯胺的合成。4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺的合成 步驟14-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯向4-(4-甲硫基苯氧基)-1-硝基苯(2.0g，7.7mmol)的CH2Cl2(75ml)0℃溶液中緩慢加入m-CPBA(57-86％，4.0g)，室溫下攪拌反應5小時。在反應混合物中加入1N NaOH溶液(25ml)。有機相依次用1N NaOH溶液(25ml)，水(25ml)和飽和NaCl溶液(25ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯固體(2.1g)。
步驟24-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-苯胺
按照A18步驟3的方法將4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯還原成苯胺。
B.脲前體的合成B1用CDI由苯胺合成異氰酸酯的一般方法。異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成 步驟14-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl鹽的合成向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺(64g，267mmol)的Et2O(500ml)溶液中滴加HCl溶液(1M的Et2O溶液，300ml)，形成的混合物室溫下攪拌16小時。過濾出形成的粉紅色-白色沉淀，用Et2O(50ml)洗滌，得4-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl鹽(73g，98％)。 步驟2異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯的合成向4-溴-3-(三氟甲基)苯胺HCl鹽(36.8g，133mmol)的甲苯(278ml)懸浮液中滴加氯甲酸三氯甲酯，形成的混合物回流18小時。減壓濃縮形成的混合物。在殘留物中加入甲苯(500ml)，減壓濃縮。在殘留物中加入CH2Cl2(500ml)，減壓濃縮。重復CH2Cl2處理/濃縮步驟，得到琥珀色油狀物-20℃放置16小時，得到異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯褐色固體(35.1g，86％)GC-MS m/z 265(M+)。
C.形成脲的方法C1a由異氰酸酯與苯胺反應合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
0℃，向異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(14.60g，65.90mmol)的CH2Cl2(35ml)溶液中滴加4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(方法A2步驟4，16.0g，65.77mmol)的CH2Cl2(35ml)懸浮液。形成的混合物室溫下攪拌72小時。過濾出形成的黃色固體，用CH2Cl2(2×30ml)洗滌，減壓(約1mmHg)干燥，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲米色固體(28.5g，93％)mp.207-209℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.16(m，3H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.62(m，4H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，8.77(brd，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H)；HPLC ES-MS m/z 465(M＋H)+)。
C1b由異氰酸酯與苯胺反應合成脲的一般方法。N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 0℃，向異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯(方法B1步驟2，8.0g，30.1mmol)的CH2Cl2(80ml)溶液中滴加4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(方法A2步驟4，7.0g，28.8mmol)的CH2Cl2(40ml)懸浮液。形成的混合物室溫下攪拌16小時。過濾出形成的黃色固體，用CH2Cl2(2×50ml)洗滌，40℃減壓(約1mmHg)干燥，得N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲淺黃色固體(13.2g，90％)mp.203-205℃；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.16(m，3H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.49(d，J＝5.5Hz，1H)，8.77(brd，1H)，8.99(s，1H)，9.21(s，1H)；HPLCES-MS m/z 509(M＋H)+)。
C1c由異氰酸酯與苯胺反應合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)苯基)脲的合成
向2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)苯胺(方法A5；0.11g，0.45mmol)的CH2Cl2(1ml)溶液中加入Et3N(0.16ml)和異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(0.10g，0.45mmol)。形成的棕色溶液室溫下攪拌6小時，然后加入水(5ml)。用EtOAc(3×5ml)回萃水相。合并有機相，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-甲基-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧)苯基)脲棕色油狀物(0.11g，0.22mmol)1H-NMR(DMSO-d6)δ2.27(s，3H)，2.77(d，J＝4.8Hz，3H)，7.03(d，J＝2.6Hz，1H)，7.11(d，J＝2.9Hz，1H)，7.15(dd，J＝5.5，2.6Hz，1H)，7.38(d，J＝2.6Hz，1H)，7.62(appd，J＝2.6Hz，2H)，7.84(d，J＝8.8Hz，1H)，8.12(s，1H)，7.37(d，J＝2.5Hz，1H)，7.58(m，4H)，7.77(d，J＝8.8Hz，1H)，8.11(d，J＝2.5Hz，1H)，8.50(d，J＝5.5Hz，1H)，8.78(q，J＝5.2Hz，1H)，9.52(s，1H)；HPLC ES-MS m/z 479(M＋H)+)。
C1d由異氰酸酯與苯胺反應合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲的合成 向異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(2.27g，10.3mmol)的CH2Cl2(308ml)溶液中一次加對苯二胺(3.32g，30.7mmol)。形成的混合物室溫下攪拌1小時，加入CH2Cl2(100ml)，減壓濃縮。將形成的粉紅色固體溶于EtOAc(110ml)和MeOH(15ml)的混合物中，澄清的溶液以0.05N HCl洗滌。減壓濃縮有機層，得到不純的N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲(3.3g)TLC(100％EtOAc)Rf0.72。
C1e由異氰酸酯與苯胺反應合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲的合成 向4-異氰酸基苯甲酸乙酯(3.14g，16.4mmol)的CH2Cl2(30ml)溶液中加入4-氯-3-(三氟甲基)苯胺(3.21g，16.4mmol)，溶液在室溫下攪拌過夜。形成的漿料以CH2Cl2(50ml)稀釋，過濾得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲白色固體(5.93g，97％)TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.44。
C1f由異氰酸酯與苯胺反應合成脲的一般方法。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲的合成 向異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯(1.21g，5.46mmol)的8ml)溶液中加入4-(3-羧基苯氧基)苯胺(方法A11，0.81g，5.76mmol)，形成的混合物室溫攪拌過夜，然后加入MeOH(8ml)，再攪拌2小時。減壓濃縮形成的混合物。用1∶1的EtOAc/己烷溶液研制形成的棕色固體，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲米色固體(1.21g，76％)。
C2a通過苯胺與N，N′-碳酰二咪唑反應，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 向2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.15g)的CH2Cl2(15ml)0℃溶液中加入CDI(0.13g)。1小時內讓形成的溶液升至室溫，室溫下攪拌16小時，然后加入4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(0.18g)。形成的黃色溶液室溫下攪拌72小時，然后加入水(125ml)。用EtOAc(2×150ml)萃取水相混合物。合并有機相，用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。研制(90％EtOAc/10％己烷)殘留物。過濾收集形成的白色固體，用EtOAc洗滌。減壓濃縮濾液，柱層析(梯度33％EtOAc/67％己烷至50％EtOAc/50％己烷)純化留下的油狀物，得N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲淺褐色固體(0.098g，30％)TLC(100％EtOAc)Rf0.62；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(d，J＝4.8Hz，3H)，3.96(s，3H)，7.1-7.6和8.4-8.6(m，11H)，8.75(d，J＝4.8Hz，1H)，9.55(s，1H)；FAB-MS m/z 461((M＋H)+)。
C2b通過苯胺與N，N′-碳酰二咪唑反應，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。作為N，N′-碳酰二咪唑反應副產物的對稱脲。二(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 0℃，邊攪拌3-氨基-2-甲氧基喹啉(0.14g)的無水CH2Cl2(15ml)溶液，邊向其中加入CDI(0.13g)。1小時內，讓形成的溶液升至室溫，室溫下攪拌16小時。形成的混合物與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(0.18g)反應。形成的溶液室溫下攪拌72小時，然后加入水(125ml)。用EtOAc(2×150ml)萃取水相混合物。合并有機相，用飽和NaCl溶液(100ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。研制(90％EtOAc/10％己烷)殘留物。過濾收集形成的白色固體，用EtOAc洗滌，得二(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲(0.081g，44％)TLC(100％EtOAc)Rf0.50；1H-NMR(DMSO-d6)δ2.76(d，J＝5.1Hz，6H)，7.1-7.6(m，12H)，8.48(d，J＝5.4Hz，1H)，8.75(d，J＝4.8Hz，2H)，8.86(s，2H)；HPLC ES-MS m/z 513((M＋H)+)。
C2c通過苯胺與異氰酸酯反應來合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲的合成 向異氰酸2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯(0.10g，0.47mmol)的CH2Cl2(1.5ml)溶液中一次加入5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮(方法A3步驟3；0.12g，0.47mmol)。形成的混合物攪拌12小時，然后加入CH2Cl2(10ml)和MeOH(5ml)。形成的混合物依次用1N HCl溶液(15ml)和飽和NaCl溶液(15ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮，得N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲白色固體(0.2g，96％)TLC(70％EtOAc/30％己烷)Rf0.50；1H-NMR(DMSO-d6)δ3.95(s，3H)，7.31-7.10(m，6H)，7.57(d，J＝9.3Hz，1H)，7.80(d，J＝8.7Hz，1H)，8.53(brs，2H)，9.57(s，1H)，11.27(brs，1H)；HPLC 472.0((M＋H)+，100％)。
C2d通過苯胺與N，N′-碳酰二咪唑反應，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。N-(5-叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲的合成 攪拌CDI(0.2lg，1.30mmol)的CH2Cl2(2ml)溶液，同時一次加入5-(叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺(方法A4，步驟2；0.30g，1.24mmol)。形成的溶液室溫攪拌4小時，然后一次加入4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(0.065g，0.267mmol)。形成的混合物36℃加熱過夜，然后冷卻至室溫，用EtOAc(5ml)稀釋。形成的混合物依次用水(15ml)和1N HCl溶液(15ml)洗滌，硅膠(50g)過濾，得N-(5-叔丁基)-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲黃色固體(0.033g，24％)TLC(40％EtOAc/60％己烷)Rf0.24；1H-NMR(丙酮-d6)δ1.37(s，9H)，1.89(s，6H)，2.89(d，J＝4.8Hz，3H)，5.83(s，2H)，6.87-7.20(m，6H)，7.17(dd，1H)，7.51-7.58(m，3H)，8.43(d，J＝5.4Hz，1H)，8.57(d，J＝2.1Hz，1H)，8.80(brs，2H；HPLC ES-MS 512((M＋H)+，100％)。
C3用三光氣合成二苯基脲的組合方法將有待偶聯的苯胺之一溶于二氯甲烷(0.10M)。將該溶液(0.5ml)加入8ml試管中的二氯甲烷(1ml)中。向其中加入碳酸二(三氯甲酯)(0.12M的二氯甲烷溶液，0.2ml，0.4當量)，然后加入二異丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2當量)。該試管加蓋80℃加熱5小時，約10小時后冷卻至室溫。加入第二種苯胺(0.10M，0.5ml，1.0當量)，然后加入二異丙基乙基胺(0.35M的二氯甲烷溶液，0.2ml，1.2當量)。形成的混合物80℃加熱4小時，冷卻至室溫，加入MeOH(0.5ml)。形成的混合物減壓濃縮，產物通過反相HPLC純化。
C4通過一種苯胺先與光氣反應，然后加入第二種苯胺來合成脲的一般方法。N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲 0℃，攪拌光氣的CH2Cl2(20ml)溶液(1.9M的甲苯溶液，2.07ml，0.21g，1.30mmol)，同時加入吡啶(0.32ml)，然后加入2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺(0.75g)。讓該黃色溶液升至室溫，期間形成沉淀。黃色混合物攪拌1小時，然后減壓濃縮。形成的固體用甲苯(20ml)處理，然后加入4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺(按照方法A2制備，0.30g)，形成的懸浮液80℃加熱20小時，然后冷卻至室溫。形成的混合物用水(100ml)稀釋，然后用碳酸氫鈉(2-3ml)調成堿性。用EtOAc(2×250ml)萃取該堿性溶液。有機層分別用飽和NaCl溶液洗滌，然后合并，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將形成的粉紅色-棕色殘留物溶于MeOH，吸附到SiO2(100g)上。柱層析(300g，SiO2；梯度1％Et3N/33％EtOAc/66％己烷至1％Et3N/99％EtOAc至1％Et3N/20％MeOH/79％EtOAc)，然后45℃減壓濃縮，得到溫熱的濃EtOAc溶液，經己烷(10ml)處理后，緩慢形成晶體，即N-(2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)脲(0.44g)TLC(1％Et3N/99％EtOAc)Rf0.40。
D.脲的相互轉化D1aω-氨基苯基脲向ω-(芳酰基氨基)苯基脲的轉化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲的合成 向4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲(方法C1d；0.050g，1.52mmol)，間苯二甲酸一甲酯(0.25g，1.38mmol)，HOBT·H2O(0.41g，3.03mmol)和N-甲基嗎啉(0.33ml，3.03mmol)的DMF(8ml)溶液中加入EDCI·HCl(0.29g，1.52mmol)。形成的混合物室溫下攪拌過夜，用EtOAc(25ml)稀釋，依次用水(25ml)和飽和NaHCO3溶液(25ml)洗滌。將有機層干燥(Na2SO4)，減壓濃縮。形成的固體經EtOAc溶液(80％EtOAc/20％己烷)研制，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲(0.27g，43％)mp121-122；TLC(80％EtOAc/20％己烷)Rf0.75。
D1bω-羧基苯基脲向ω-(芳基氨基甲酰基)苯基脲的轉化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基苯基)脲的合成 0℃，向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲(0.14g，0.48mmol)，3-甲基氨基甲酰基苯胺(0.080g，0.53mmol)，HOBT·H2O(0.14g，1.07mmol)和N-甲基嗎啉(0.5ml，1.07mmol)的DMF(3ml)溶液中加入EDCI·HCl(0.10g，0.53mmol)。讓形成的混合物升至室溫，攪拌過夜。在形成的混合物中加入水(10ml)，用萃取。減壓濃縮有機層。將形成的黃色固體溶于EtOAc(3ml)，然后用硅膠(17g，梯度70％EtOAc/30％己烷至10％MeOH/90％EtOAc)，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基苯基)脲(0.097g，41％)mp225-229；TLC(100％EtOAc)Rf0.23。
D1cω-羧基苯基脲向ω-(芳基氨基甲酰基)苯基脲轉化的組合方法。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(N-(3-(N-(3-吡啶基)氨基甲酰基)苯基)氨基甲酰基苯基)脲的合成 N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲(方法C1f；0.030g，0.067mmol)和N-環己基-N′-(甲基聚苯乙烯)碳二亞胺(55mg)在1，2-二氯甲烷(1ml)中形成混合物，加入3-氨基吡啶的CH2Cl2溶液(1M；0.074ml，0.074mmol)。(如果不溶解或出現混濁，可加入少量DMSO)。形成的混合物在36℃加熱過夜。然后向混濁的反應液中加入THF(1ml)，繼續加熱18小時。向形成的混合物中加入聚(4-(異氰酸基甲基)苯乙烯)(0.040g)，形成的混合物36℃攪拌72小時，然后冷卻至室溫，過濾。用硅膠(1g)過濾形成的溶液。減壓濃縮得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(N-(3-(N-(3-吡啶基)氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基)苯基)脲(0.024g，59％)TLC(70％EtOAc/30％己烷)Rf0.12。
D2ω-烷氧羰基芳基脲向ω-氨基甲酰基芳基脲的轉化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)羧基氨基苯基)脲的合成。 向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧羰基苯基)羧基氨基苯基)脲樣品(0.17g，0.34mmol)中加入甲基胺(2M的THF溶液；1ml，1.7mmol)，形成的混合物室溫下攪拌過夜，然后減壓濃縮，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)羧基氨基苯基)脲白色固體mp.247；TLC(100％EtOAc)Rf0.35。
D3ω-烷氧羰基芳基脲向ω-羧基羰基芳基脲的轉化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-羧基苯基)脲的合成。
向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲(方法C1e；5.93g，15.3mmol)的MeOH(75ml)漿料中加入KOH水溶液(2.5N，10ml，23mmol)。形成的混合物回流加熱12小時，冷卻至室溫，減壓濃縮。用水(50ml)稀釋殘留物，然后用1N HCl溶液調至pH2-3。收集形成的固體，減壓干燥，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-羧基苯基)脲白色固體(5.05g，92％)。
D4ω-烷氧基酯向ω-烷基酰胺的轉化。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲的合成。 步驟1N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲的合成由異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯胺(方法A14，步驟2)，按照方法C1a制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯基)脲。N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧苯基)脲(0.26g，0.56mmol)的MeOH(10ml)懸浮液用KOH(0.14g，2.5mmol)水(1ml)溶液處理，室溫下攪拌1小時。得到的混合物用1N HCl溶液調至pH5。濾出形成的沉淀，用水洗滌。將所得固體溶液EtOH(10ml)，減壓濃縮形成的溶液。EtOH/濃縮過程重復兩次，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲(0.18g，71％)。 步驟2N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲的合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-羧基吡啶基)氧苯基)脲(0.050g，0.011mmol)，N，N-二甲基乙二胺(0.22mg，0.17mmol)，HOBT(0.028g，0.17mmol)，N-甲基嗎啉(0.035g，0.28mmol)和EDCI·HCl(0.032g，0.17mmol)在DMF(2.5ml)形成的混合物室溫下攪拌過夜。將形成的溶液分配在EtOAc(50ml)和水(50ml)之間。有機相用水(35ml)洗滌，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。將殘留物溶于少量二氯甲烷(約2ml)。向形成的溶液中滴加Et2O，得N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-((4-(3-(5-(2-二甲基氨基乙基)氨基甲酰基)吡啶基)氧苯基)脲白色沉淀(0.48g，84％1H NMR(DMSO-d6)δ2.10(s，6H)，3.26(s，H)，7.03(d，2H)，7.52(d，2H)，7.60(m，3H)，8.05(s，1H)，8.43(s，1H)，8.58(t，1H)，8.69(s，1H)，8.90(s，1H)，9.14(s，1H)；PHLC ES-MS m/z 522((M＋H)+)。
D5N-(ω-甲硅烷氧基烷基)酰胺去保護的一般方法。N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-羥基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲的合成 向N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷氧基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲(按方法C1a制備；0.25g，0.37mmol)的無水THF(2ml)溶液中加入氟化四丁基銨(1.0M的THF溶液；2ml)。混合物室溫下攪拌5分鐘，然后用水處理(10ml)。用EtOAc(3×10ml)萃取該水性混合物。合并有機層，干燥(MgSO4)，減壓濃縮。柱層析純化殘留物(SiO2梯度100％己烷至40％EtOAc/60％己烷)，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基)-N′-(4-(4-(2-(N-(2-羥基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲白色固體(0.019g，10％)。
范例化合物的合成(化合物特性見各表)化合物14-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺，按方法A13制備。按方法C3，3-叔丁基苯胺與碳酸二(三氯甲酯)反應，再與4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物24-氟-1-硝基苯與對羥基乙酰苯按照方法A13步驟1反應，得4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯。按照方法A13步驟4還原4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯，得4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺。按照方法C3，3-叔丁基苯胺與碳酸二(三氯甲酯)反應，再與4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物3按照方法C2d，3-叔丁基苯胺與CDI反應，再與4-(3-N-甲基氨基甲酰基-4-甲氧基苯氧基)苯胺(按照方法A8制得)反應，形成脲。
化合物4按照方法B1，將5-叔丁基-2-甲氧基苯胺轉化成異氰酸5-叔丁基-2-甲氧基苯酯。按方法A13制備的4-(3-N-甲基氨基甲酰基)苯胺與該異氰酸酯按照方法C1a反應，形成脲。
化合物5按照方法C2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺與CDI反應，接著與按照方法A8制得的4-(3-N-甲基氨基甲酰基-4-甲氧基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物6按方法A3制備5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮。按方法2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺與CDI反應，再與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應，形成脲。
化合物7按方法A12合成4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺。按方法2d，5-叔丁基-2-甲氧基苯胺與CDI反應，再與4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物8按方法A13合成4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與CDI反應，再與4-(3-N-甲基氨基甲酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物9按方法A3步驟2，4-羥基乙酰苯與2-氯-5-硝基吡啶反應，形成4-(4-乙酰基苯氧基)-5-硝基吡啶。按方法A8步驟4，將4-(4-乙酰基苯氧基)-5-硝基吡啶還原成4-(4-乙酰基苯氧基)-5-氨基吡啶。按方法B1，將2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1，該異氰酸酯與4-(4-乙酰基苯氧基)-5-氨基吡啶反應，形成脲。
化合物10按方法A13步驟1，4-氟-1-硝基苯與對羥基乙酰苯反應，形成4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(4-乙酰基苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺。按方法C3，5-(三氟甲基)-2-甲氧基丁基苯胺與碳酸二(三氯甲酯)反應，然后與4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物11按方法A2步驟3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，與3-氨基苯酚按方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，反應形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C4，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與光氣反應，再與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物12按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨反應，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-2-吡啶甲酰胺與3-氨基苯酚反應，形成3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與光氣反應，再與3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物13按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2a，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與CDI反應，然后與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物14按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨氣反應，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C4，2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺與光氣反應，再與4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物15按照方法C2d，5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺與CDI反應，然后與按方法A8制備的4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)-4-甲氧基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物16按方法A5合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1c，該異氰酸酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺反應，形成脲。
化合物17按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應，形成脲。
化合物18按方法A2步驟4，5-氨基-2-甲基苯酚與按方法A2步驟3b合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反應，形成脲。
化合物19按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯吡啶-N-乙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物20按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3b合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應，形成脲。
化合物21按方法A19步驟1，將4-(4-甲基硫代苯氧基)-1-硝基苯氧化成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A19步驟2，將該硝基苯還原成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯與4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物22按方法A15步驟4，將4-(3-氨基甲酰基苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-氨基甲酰基苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯與4-(3-氨基甲酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物23按方法A3合成5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應，形成脲。
化合物24按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物25按方法A12合成4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺。按方法C2d，5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺與CDI反應，然后與4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物26按方法A13步驟1，4-羥基乙酰苯與4-氟硝基苯反應形成4-(4-乙酰基苯氧基)硝基苯。按方法A13步驟4，將該硝基苯還原成4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺，再按方法A16轉化成4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽反應，形成脲。
化合物27按方法A2步驟3b，合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與4-氨基苯酚反應，形成4-(4-(2-(N，-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應，形成脲。
化合物28按方法A9合成5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法Cla，該異氰酸酯與5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮反應，形成脲。
化合物29按方法A2步驟3b，合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與3-氨基苯酚反應，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與3-(4-(2-(N，-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應，形成脲。
化合物30按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與異丙基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-異丙基-2-吡啶甲酰胺。按方法B1將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯，與4-氨基苯酚反應，生成4-(2-(N-異丙基氨基甲酰基)-4-吡啶氧基)苯胺。按方法Cla，該異氰酸酯與4-(2-(N-異丙基-氨基甲酰基-4-吡啶氨基)苯胺反應，形成脲。
化合物31按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。按方法4D步驟1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，所得酸與4-(2-氨基乙基)嗎啉偶聯，形成酰胺。
化合物32按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1a，該異氰酸酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。按方法4D步驟1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，所得酸與甲基胺偶聯，形成酰胺。
化合物33按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法Cla，該異氰酸酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。按方法4D步驟1皂化N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，所得酸與N，N-二甲基乙二胺偶聯，形成酰胺。
化合物34按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與3-氨基吡啶偶聯。
化合物35按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與N-(4-氟苯基)哌嗪偶聯。
化合物36按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與4-氟苯胺偶聯。
化合物37按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與4-(二甲基氨基)苯胺偶聯。
化合物38按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與5-氨基-2-甲氧基吡啶偶聯。
化合物39按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與4-嗎啉基苯胺偶聯。
化合物40按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法B1，將5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯胺轉化為異氰酸5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯。按方法C1f，該異氰酸酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應，形成N-(5-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基)-N′-(3-羧基苯基)脲，再按方法D1c，使之與N-(2-吡啶基)哌嗪偶聯。
化合物41按方法A13合成4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C3，將4-氯-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸酯，然后與4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反應形成脲。
化合物42按方法A2合成4-(2-N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物43按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨反應，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，4-氯-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物44按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與氨反應，形成4-氯-2-吡啶甲酰胺。按照方法A2步驟4，4-氯-2-吡啶甲酰胺與3-氨基苯酚反應，形成3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物45按方法A2步驟3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，然后胺方法A2步驟4與3-氨基苯酚反應，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物46按方法A3合成5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應，形成脲。
化合物47按方法A5合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-甲基苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與5-(4-氨基苯氧基)異吲哚-1，3-二酮反應，形成脲。
化合物48按方法A15合成4-(3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基氧)苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-甲基氨基磺酰基)苯基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物49按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應，形成脲。
化合物50按方法A2步驟4，5-氨基-2-甲基苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法C1c，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反應，形成脲。
化合物51按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應。形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺按照方法A2步驟4與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物52按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應，形成脲。
化合物53按方法A19步驟1，將4-(4-甲基硫代苯氧基)-1-硝基苯氧化成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A19步驟2將該硝基苯還原成4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-甲基磺酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物54按方法A15步驟1，4-溴苯磺酰氯與甲基胺反應，形成N-甲基-4-溴苯磺酰胺。按方法A15步驟2，N-甲基-4-溴苯磺酰胺與苯酚偶聯成4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯。按方法A15步驟3，將4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯轉化為4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A15步驟4，將4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(N-甲基氨磺酰基)苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物55按方法A18步驟1，5-羥基-2-甲基吡啶與1-氟-4-硝基苯偶聯形成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯。根據不同的羧酸氧化該甲基吡啶，然后按方法A18步驟2，酯化成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯。按方法A18步驟3，將該硝基苯還原成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，該硝基苯與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反應，形成脲。
化合物56按方法A18步驟1，5-羥基-2-甲基吡啶與1-氟-4-硝基苯偶聯形成4-(5-(2-甲基)吡啶基氧)-1-硝基苯。根據不同的羧酸氧化該甲基吡啶，然后按方法A18步驟2，酯化成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)-1-硝基苯。按方法A18步驟3，將該硝基苯還原成4-(5-(2-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，該苯胺與異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯反應，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-甲氧基羰基)-5-吡啶基氧)苯基)脲。按方法D2，該甲酯與甲基胺反應，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-甲氧基氨基甲酰基)-5-吡啶基氧)苯基)脲。
化合物57按步驟C1d制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲。按方法D1a，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲與間苯二甲酸一甲酯偶聯，形成脲。
化合物58按步驟C1d制備N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲。按方法D1a，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-氨基苯基)脲與間苯二甲酸一甲酯偶聯，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲。按方法D2，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-甲氧基羰基苯基)羧基氨基苯基)脲與甲基胺反應，形成相應的甲基酰胺。
化合物59按方法A2步驟3，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應。形成的4-氯-N-二甲基-2-吡啶甲酰胺按照方法A2步驟4與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物60按方法A13步驟1，4-羥基乙酰苯與4-氟硝基苯反應，形成4-(4-乙酰基苯氧基)硝基苯。按方法13步驟4，將該硝基苯還原成4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺，再按方法A16轉化為4-(4-(1-(N-甲氧基)亞氨基乙基)苯氧基苯胺HCl鹽。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-乙酰基苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物61按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與4-(2-氨基乙基)嗎啉偶聯，形成4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-(2-嗎啉基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物62按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與1-(2-氨基乙基)吡啶偶聯，形成4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-(2-吡啶基乙基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物63按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與四氫糠胺偶聯，形成4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-(2-四氫呋喃基甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物64按方法A13步驟2合成4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟3，4-(3-羧基苯氧基)-1-硝基苯與2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷偶聯，形成4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯。按方法A13步驟4，將4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)-1-硝基苯還原成4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(N-((1-甲基吡咯烷基)甲基)氨基甲酰基)苯氧基)苯胺反應，形成脲。
化合物65按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與4-氨基苯硫酚反應，形成4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應，形成脲。
化合物66按方法A2步驟3b，4-氯-2-羰基氯與異丙基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-異丙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N-異丙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-異丙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物67按方法C1e合成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲。按方法D3，皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-乙氧基羰基苯基)脲，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-羧基苯基)脲。按方法D1b，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-羧基苯基)脲與3-甲基氨基甲酰基苯胺偶聯，形成N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基-N′-(4-(3-甲基氨基甲酰基苯基)氨基甲酰基苯基)脲。
化合物68按方法A9合成5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與5-(4-氨基苯氧基)-2-甲基異吲哚-1，3-二酮反應，形成脲。
化合物69按方法A2步驟3合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與3-氨基苯硫酚反應，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應，形成脲。
化合物70按方法A10合成4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)-2-甲氧基苯酯與4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)苯胺反應，形成脲。
化合物71按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。按方法D4步驟1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，相應的酸與4-(2-氨基乙基)嗎啉偶聯形成酰胺。
化合物72按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。按方法D4步驟1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，相應的酸與甲基胺偶聯形成酰胺。
化合物73按方法A14合成4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-(5-甲氧基羰基)吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。按方法D4步驟1皂化N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(3-(5-甲氧基羰基吡啶基)氧)苯基)脲，按方法D4步驟2，相應的酸與N，N-二甲基乙二胺偶聯形成酰胺。
化合物74按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與2-羥基乙基胺反應，形成4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺。按方法A17，4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺與三異丙基甲硅烷基氯反應，然后與4-氨基苯酚反應，形成4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯反應，形成N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯基)脲。
化合物75按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與3-氨基吡啶偶聯。
化合物76按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與N-(4-乙酰基苯基)哌嗪偶聯。
化合物77按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與4-氟苯胺偶聯。
化合物78按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與4-(二甲基氨基)苯胺偶聯。
化合物79按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與N-苯基乙二胺偶聯。
化合物80按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與2-甲氧基乙基胺偶聯。
化合物81按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與5-氨基-2-甲氧基吡啶偶聯。
化合物82按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與4-嗎啉基苯胺偶聯。
化合物83按方法A11合成4-(3-羧基苯氧基)苯胺。按方法C1f，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(3-羧基苯氧基)苯胺反應形成脲，再按方法D1c，與N-(2-吡啶基)哌嗪偶聯。
化合物84按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯HCl鹽與2-羥基乙基胺反應，形成4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺。按方法A17，4-氯-N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基吡啶-2-甲酰胺與三異丙基甲硅烷基氯反應，然后與4-氨基苯酚反應，形成4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基吡啶基氧苯胺。按方法C1a，異氰酸4-氯-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯反應，形成N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-三異丙基甲硅烷基氧)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲。該脲按方法D5去保護，得N-(4-氯-3-((三氟甲基)苯基-N′-4-(4-(2-(N-(2-羥基)乙基氨基甲酰基)吡啶基氧苯基)脲。
化合物85按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物86按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應，形成脲。
化合物87按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應，形成脲。
化合物88按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應，形成脲。
化合物89按方法A2步驟3a合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，然后按方法A2步驟4與3-氨基苯酚反應，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物90然后按方法A2步驟4，5-氨基-2-甲基苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺反應，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-4-甲基苯胺反應，形成脲。
化合物91按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物92按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與4-氨基苯硫酚反應，形成4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應，形成脲。
化合物93按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，該氯吡啶與3-氨基苯硫酚反應，形成3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與3-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)苯硫基)苯胺反應，形成脲。
化合物94按方法A10合成4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺。按方法B1，將4-溴-3-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-溴-3-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-(2-嗎啉-4-基乙基)氨基甲酰基)吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物95按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物96按方法A6合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-2-氯苯胺反應，形成脲。
化合物97按方法A2步驟4，4-氨基-2-氯苯酚與按方法A2步驟3b制得的4-氯-2-吡啶甲酰胺反應，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)-3-氯苯胺反應，形成脲。
化合物98按方法A2步驟3a制得的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與按方法A2步驟4與3-氨基苯酚反應，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物99按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與乙基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N-乙基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N-乙基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物100按方法A2步驟3b，4-氯吡啶-2-羰基氯與二甲基胺反應。按方法A2步驟4，形成的4-氯-N，N-二甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A7合成4-氯-2-甲氧基-5-(三氟甲基)苯胺。按方法B1，將4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯胺轉化為異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯。按方法C1a，異氰酸4-氯-2-甲氧基5-(三氟甲基)苯酯與4-(2-(N，N-二甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物101按方法A2步驟3a合成的4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺，按方法A2步驟4，與3-氨基苯酚反應，形成3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A1合成2-氨基-3-甲氧基萘。按方法C3，2-氨基-3-甲氧基萘與碳酸二(三氯甲酯)反應，再與3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物102按方法A2合成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法A4合成5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺。按方法C2d，5-叔丁基-2-(2，5-二甲基吡咯基)苯胺先與CDI反應，然后與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成脲。
化合物103按方法A2步驟3b合成4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺。按方法A2步驟4，用DMAC代替DMF，4-氯-N-甲基-2-吡啶甲酰胺與4-氨基苯酚反應，形成4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺。按方法C2d，3-氨基-2-甲氧基喹啉先與CDI反應，然后與4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯胺反應，形成二(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲。
以下表中所列是按照以上詳細說明的實施例合成的化合物。
表1-6中的化合物是根據以上一般方法制備的，具體過程參見上文，特征參見表格。
表1 3-叔丁基苯基脲 表25-叔丁基-2-甲氧基苯基脲 表35-(三氟甲基)-2-甲氧基苯基脲 表43-(三氟甲基)-4-氯苯基脲
表53-(三氟甲基)-4-溴苯基脲 表65-(三氟甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基脲 表7其他脲 如果用概括或具體所述的反應試劑和/或反應條件替換以上實施例所用的那些，可同樣成功獲得類似的結果。
根據以上所述，本領域熟練技術人員不能發現本發明的實質性特定，并可在本發明精神和范圍內進行各種修改，從而適應不同的用途和情況。
權利要求
1.一種通式如下的化合物或其藥學上認可的鹽A-D-B (I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，A是通式為-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基團，其中L是一個5-6元環，直接與D相連，L1是一個至少5元的含取代環，M是至少一個原子的橋連基，q是整數1-3；環L和L1各含有0-4個氮、氧或硫，B是取代或非取代，至多三環的30碳以下芳基或雜芳基，其中至少一個6元環與D直接相連并含有0-4個氮、氧或硫，其中L1被至少一個選自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，Ry是氫，或24碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可鹵代或至全鹵代，Rz是氫，或30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代；Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是a)各自為氫，30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或-OSi(Rf)3，Rf是氫或24碳以下的碳骨架基團取代，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或b)Ra和Rb共同形成一個5-7元的雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，或是一個5-7元的取代雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，并被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二價亞烷基或C1-5二價取代亞烷基，它與L連接成一個至少5元的環，C1-5二價取代亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和24碳以下的碳骨架基團，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；其中的B被取代，L被取代，或L1被進一步取代，取代基選自鹵素，全鹵代，和Wn，n是0-3；W各選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基團，該基團可含N，S和O的雜原子并可被一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和鹵代或至全鹵代；每個R7各選自H或24碳以下的碳骨架基團，可含N，S和O的雜原子并可被鹵代，Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素；Ar是5或6元的芳香結構，含0-2個選自氮、氧和硫的雜原子，可被鹵代或至全鹵代，或被Zn1取代，n1是0至3，每個Z各自選自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和24碳以下的碳骨架基團，可含N，S和O的雜原子并可被鹵一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，R7如前所述。
2.根據權利要求1所示的化合物，其中Ry是氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，含0-3個雜原子的C3-10環烷基，C2-10烯基，C1-10烯酰基，C6-12芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，C1-10取代烷基，C1-10取代烷氧基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10取代環烷基，C6-14取代芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12取代雜芳基，C7-24取代烷芳基或C7-24取代芳烷基，所述的Ry可鹵代或至全鹵代，Rz是氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，含0-3個雜原子的C3-10環烷基，C2-10烯基，C1-10烯酰基，C6-12芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，C1-10取代烷基，C1-10取代烷氧基，C6-14取代芳基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10取代環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的取代C3-12雜芳基，C7-24取代烷芳基或C7-24取代烷芳基，所述的Rz可鹵代或至全鹵代，或被以下基團取代羥基，C1-10烷基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C1-10烷氧基，C6-12芳基，鹵代或至全鹵代C1-6烷基，鹵代或至全鹵代C6-12芳基，含0-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12雜芳基，鹵代或至全鹵代C7-24芳烷基或鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，和-C(O)Rg，Ra和Rb是a)各自為氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C3-10環烷基，C2-10烯基，C1-10烯酰基，C6-12芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-12環烷基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，C1-10取代烷基，C1-10取代烷氧基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10烷基，C6-12取代芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12取代雜芳基，C7-24取代烷芳基，C7-24取代芳烷基，當Ra和Rb被取代時，取代基選自鹵代或至全鹵代，羥基，C1-10烷基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C1-10烷氧基，C6-12芳基，鹵代或至全鹵代C1-6烷基，鹵代或至全鹵代C6-12芳基，含0-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12雜芳基，鹵代或至全鹵代C7-24芳烷基或鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，和-C(O)Rg；或-OSi(Rf)3，Rf是氫，C1-10烷基，C1-10烷氧基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10環烷基，C6-12芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C7-24芳烷基，C1-10取代烷基，C1-10取代烷氧基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-12取代環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的取代C3-12雜芳基，C6-12取代芳基和C7-24取代烷芳基，當Rf被取代時，取代基選自鹵代或至全鹵代，羥基，C1-10烷基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，鹵代或至全鹵代C1-6烷基，鹵代或至全鹵代C6-12芳基，含0-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12雜芳基，鹵代或至全鹵代C7-24芳烷基或鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，和-C(O)Rg；或b)Ra和Rb共同形成一個5-7元的雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，或是一個5-7元的取代雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，其取代基選自鹵代或至全鹵代、羥基，C1-10烷基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，鹵代或至全鹵代C1-6烷基，鹵代或至全鹵代C6-12芳基，含0-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12雜芳基，鹵代或至全鹵代C7-24芳烷基，鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，和-C(O)Rg；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二價亞烷基或C1-5二價取代亞烷基，它與L連接成一個至少5元的環，C1-5二價取代亞烷基的取代基選自鹵素、羥基，C1-10烷基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-12環烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C1-10烷氧基，C6-12芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，鹵代或至全鹵代C1-6烷基，鹵代或至全鹵代C6-12芳基，含0-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12環烷基，鹵代或至全鹵代C3-12雜芳基，鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，和-C(O)Rg；其中的Rg是C1-10烷基，-CN，-CO2Rd，-ORd-，-SRd，-NO2，-C(O)Rd，-NRdRe，-NRdC(O)ORe，-NRdC(O)Re，Rd和Re各自選自H，C1-10烷基，C1-10烷氧基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10環烷基，C6-12芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，含0-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-10環烷基，鹵代或至全鹵代C6-14芳基，含1-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-12雜芳基，鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，W各選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C2-10烯基，C1-10烯酰基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10環烷基，C6-14芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12雜芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C1-10取代烷氧基，C2-10取代烯基，C1-10取代烯酰基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10取代環烷基，C6-12取代芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-12取代雜芳基，C7-24取代烷芳基，C7-24取代烷芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C4-23取代烷基雜芳基，和-Q-Ar；R7選自H，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C1-10烷氧基，C2-10烯基，C1-10烯酰基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10環烷基，C6-14芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-13雜芳基，C7-14烷芳基，C7-24芳烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C4-23烷基雜芳基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，含0-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-10環烷基，鹵代或至全鹵代C6-14芳基，含1-3個N，S或O雜原子的鹵代或至全鹵代C3-13雜芳基，鹵代或至全鹵代C7-24芳烷基，鹵代或至全鹵代C7-24烷芳基，鹵代或至全鹵代烷基C4-23雜芳基；Z選自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，C1-10烷基，C1-10烷氧基，C2-10烯基，C1-10烯酰基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10環烷基，C6-14芳基，含1-3個N，S或O雜原子的C3-13雜芳基，C7-24烷芳基，C7-24芳烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C4-23烷基雜芳基，C1-10取代烷基，C1-10取代烷氧基，C2-10取代烯基，C1-10取代烯酰基，含0-3個N，S或O雜原子的C3-10取代環烷基，C6-12取代芳基，C7-24取代烷芳基，C7-24取代芳烷基，含1-3個N，S或O雜原子的C4-23取代烷基雜芳基，當Z被一或多取代時，其取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7。
3.根據權利要求1所述的化合物，其中的M是一個或多個橋連基，選自-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素，R7如權利要求1所述。
4.根據權利要求1所述的化合物，其中直接與D相連的環結構B和L沒有鄰位-OH取代。
5.根據權利要求1所述的化合物，其中直接與D相連的環結構B和L的鄰位不能有pKa10以下的可解離氫。
6.根據權利要求1所述的化合物，通式I中的B是取代或非取代6元芳香基或6元雜芳基，所述雜芳基含1-4個選自N，O和S的雜原子，其余都是碳原子。
7.根據權利要求1所述的化合物，通式I中的B是非取代苯基，非取代吡啶基，非取代嘧啶基，鹵代或Wn取代的苯基，鹵代或Wn取代的吡啶基，鹵代或Wn取代的嘧啶基，其中的W和n如權利要求1所述。
8.根據權利要求6所述的化合物，通式I中的B是取代苯基，取代嘧啶基，取代吡啶基，它們被一至三取代，取代基選自-CN，鹵素，C1-10烷基，C1-10烷氧基，-OH，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基，鹵代或至全鹵代苯基。
9.根據權利要求1所述的化合物，其中與D相連的6元環L是取代或非取代的6元芳香基，或取代或非取代的6元雜芳基，所述芳基含1-4個選自N，O和S的雜原子，其余都是碳原子，一個或多個的取代基是鹵素或Wn，其中的W和n如權利要求1所述。
10.根據權利要求8所述的化合物，其中與D相連的6元環L是取代或非取代苯基，取代或非取代嘧啶基，取代或非取代吡啶基。
11.根據權利要求1所述的化合物，其中的取代環L1含一個5-6元芳基或雜芳基，所述雜芳基含1-4個選自N，O和S的雜原子。
12.根據權利要求1所述的化合物，其中的取代環L1是苯基，吡啶基或嘧啶基。
13.根據權利要求3所述的化合物，其中的取代環L1是苯基，吡啶基或嘧啶基。
14.根據權利要求6所述的化合物，其中的取代環L1是苯基，吡啶基或嘧啶基。
15.根據權利要求8所述的化合物，其中的取代環L1是苯基，吡啶基或嘧啶基。
16.根據權利要求9所述的化合物，其中的取代環L1是苯基，吡啶基或嘧啶基。
17.根據權利要求10所述的化合物，其中的取代環L1是苯基，吡啶基或嘧啶基。
18.根據權利要求14所述的化合物，其中的M是一個或多個橋連基，選自-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素，R7是H或24碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代或至全鹵代。
19.根據權利要求15所述的化合物，其中的M是一個或多個橋連基，選自-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素，R7是H或24碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代或至全鹵代。
20.根據權利要求16所述的化合物，其中的M是一個或多個橋連基，選自-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素，R7是H或24碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代或至全鹵代。
21.根據權利要求17所述的化合物，其中的M是一個或多個橋連基，選自-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素，R7是H或24碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代或至全鹵代。
22.根據權利要求1所述的化合物，其中的L1可被一至三取代，取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基和鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
23.根據權利要求13所述的化合物，其中的L1可被一至三取代，取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基和鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
24.根據權利要求18所述的化合物，其中的L1可被一至三取代，取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基和鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
25.根據權利要求19所述的化合物，其中的L1可被一至三取代，取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基和鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
26.根據權利要求20所述的化合物，其中的L1可被一至三取代，取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基和鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
27.根據權利要求21所述的化合物，其中的L1可被一至三取代，取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基和鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
28.根據權利要求1所述的化合物，其中的L1被-C(O)Rx取代。
29.根據權利要求1所述的化合物，其中的L1被-SO2Rx取代。
30.根據權利要求1所述的化合物，其中的L1只被-C(O)Rx取代。
31.根據權利要求1所述的化合物，其中的L1只被-SO2Rx取代。
32.根據權利要求1所述的化合物，其中的L1被-C(O)Rx或-SO2Rx取代，其中的Rx是RaRb。
33.根據權利要求13所述的化合物，其中的L1被-C(O)Rx或-SO2Rx取代，其中的Rx是RaRb，Ra和Rb是a)各自為氫，30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或-OSi(Rf)3，Rf是氫或24碳以下的碳骨架基團取代，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或b)Ra和Rb共同形成一個5-7元的雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，或是一個5-7元的取代雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，并被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二價亞烷基或C1-5二價取代亞烷基，它與L連接成一個至少5元的環，C1-5二價取代亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代。
34.根據權利要求18所述的化合物，其中的L1被-C(O)Rx或-SO2Rx取代，其中的Rx是RaRb，Ra和Rb各自是氫或30碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代。
35.根據權利要求19所述的化合物，其中的L1被-C(O)Rx取代，其中的Rx是RaRb，Ra和Rb各自是氫或30碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代。
36.根據權利要求20所述的化合物，其中的L1被-C(O)Rx或-SO2Rx取代，其中的Rx是RaRb，Ra和Rb各自是氫或30碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代。
37.根據權利要求21所述的化合物，其中的L1被-C(O)Rx或-SO2Rx取代，其中的Rx是RaRb，Ra和Rb各自是氫或30碳以下的碳骨架基團，其中可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代。
38.一種通式如下的化合物或其藥學上認可的鹽A-D-B(I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，A是通式為-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基團，其中L是一個6元芳基或6元雜芳基，直接與D相連，L1是一個至少5元的含取代環，M是至少一個原子的橋連基，q是整數1-3；環L和L1各含有0-4個氮、氧或硫，B是取代或非取代，至多三環的30碳以下芳基或雜芳基，其中至少一個6元環與D直接相連并含有0-4個氮、氧或硫，其中L1被至少一個選自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，Ry是氫，或24碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可鹵代或至全鹵代，Rz是氫，或30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基或24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代；Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是a)各自為氫，30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或-OSi(Rf)3，Rf是氫或24碳以下的碳骨架基團取代，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或b)Ra和Rb共同形成一個5-7元的雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，或是一個5-7元的取代雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，并被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二價亞烷基或C1-5二價取代亞烷基，它與L連接成一個至少5元的環，C1-5二價取代亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；其中的B被取代，L被取代，或L1被進一步取代，取代基選自鹵素，全鹵代，和Wn，n是0-3；W各選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基團，該基團可含N，S和O的雜原子并可被一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和鹵代或至全鹵代；每個R7各選自H或24碳以下的碳骨架基團，可含N，S和O的雜原子并可被鹵代，Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素；Ar是5或6元的芳香結構，含0-2個選自氮、氧和硫的雜原子，可被鹵代或至全鹵代，或被可Zn1取代，n1是0至3，每個Z各自選自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和24碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子并可被一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7，R7如前所述；而且其中的M是一個或多個橋連基，選自-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素。
39.一種通式如下的化合物或其藥學上認可的鹽A-D-B (I)其中，D是-NH-C(O)-NH-，A是通式為-L-(M-L1)q的40碳以下含取代基團，其中L是取代或非取代苯基或吡啶基(peritoneal)，直接與D相連，L1含取代苯基、吡啶基或嘧啶基，M是至少一個原子的橋連基，q是整數1-3；B是取代或非取代的苯基或吡啶基，直接與D相連，其中L1被至少一個選自-SO2Rx，-C(O)Rx和-C(NRy)Rz的取代基取代，Ry是氫，或24碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可鹵代或至全鹵代，Rz是氫，或30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基或24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子，并可鹵代；Rx是Rz或NRaRb，其中的Ra和Rb是a)各自為氫，30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或-OSi(Rf)3，Rf是氫或24碳以下的碳骨架基團取代，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或b)Ra和Rb共同形成一個5-7元的雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，或是一個5-7元的取代雜環，含1-3個選自N，S和O的雜原子，并被鹵素、羥基或另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；或c)Ra和Rb其中之一是-C(O)-，C1-5二價亞烷基或C1-5二價取代亞烷基，它與L連接成一個至少5元的環，C1-5二價取代亞烷基的取代基選自鹵素、羥基和24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代；其中的B被取代，L被取代，或L1被進一步取代，取代基選自鹵素，全鹵代，和Wn，n是0-3；W各選自-CN，-CO2R7，-C(O)NR7R7，-C(O)-R7，-NO2，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，Q-Ar和24碳以下的碳骨架基團，該基團可含N，S和O的雜原子并可被一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-C(O)-R7，-C(O)NR7R7，-OR7-，-SR7，-NR7R7，-NO2，-NR7C(O)R7，-NR7C(O)OR7，和鹵代或至全鹵代；每個R7各選自H或24碳以下的碳骨架基團，可含N，S和O的雜原子并可被鹵代，Q是-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa-，-CXa2-，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素；Ar是5或6元的芳香結構，含0-2個選自氮、氧和硫的雜原子，可被鹵代或至全鹵代，或被Zn1取代，n1是0至3，每個Z各自選自-CN，-CO2R7，-C(O)R7，-C(O)NR7R7，-NO2，-OR7，-SR7，-NR7R7，-NR7C(O)OR7，-NR7C(O)R7，和24碳以下的碳骨架基團，可含N，S和O的雜原子并可被鹵一取代或多取代，取代基選自-CN，-CO2R7，-COR7，-C(O)NR7R7，-OR7，-SR7，-NO2，-NR7R7，-NR7C(O)R7和-NR7C(O)OR7；而且，其中的M是一個或多個橋連基，選自-O-，-S-，-N(R7)-，-(CH2)m-，-C(O)-，-CH(OH)-，-(CH2)m-O-，-(CH2)m-S-，-(CH2)mN(R7)-，-O(CH2)m-，-CHXa，-CXa2，-S-(CH2)m-，和-N(R7)(CH2)m-，m＝1至3，Xa是鹵素。
40.根據權利要求38所述的化合物，其中與D相連的環B和L沒有鄰位-OH取代。
41.根據權利要求38所述的化合物，其中直接與D相連的環結構B和L的鄰位不能有pKa10以下的可解離氫。
42.根據權利要求39所述的化合物，其中與D相連的環B和L沒有鄰位-OH取代。
43.根據權利要求39所述的化合物，其中直接與D相連的環結構B和L的鄰位不能有pKa10以下的可解離氫。
44.根據權利要求38所述的化合物，其中B和L的取代基以及L1上其他取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基，鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
45.根據權利要求39所述的化合物，其中B和L的取代基以及L1上其他取代基選自C1-10烷基，鹵代或至全鹵代C1-10烷基，-CN，-OH，鹵素，C1-10烷氧基，鹵代或至全鹵代C1-10烷氧基。
46.根據權利要求38所述的化合物，其中的L1被-SO2Rx或-C(O)Rx取代。
47.根據權利要求39所述的化合物，其中的L1被-SO2Rx或-C(O)Rx取代。
48.根據權利要求46所述的化合物，其中的Rx是NRaRb，其中的Ra和Rb各自是氫，30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代。
49.根據權利要求47所述的化合物，其中的Rx是NRaRb，其中的Ra和Rb各自是氫，30碳以下的碳骨架基團，可含選自N，S和O的雜原子，可被鹵素、羥基和另外的24碳以下的碳骨架基團取代，該取代基可含選自N，S和O的雜原子并可被鹵代。
50.根據權利要求1所述的化合物，它是通式I的藥學上認可的鹽，選自a)無機酸和有機酸的堿式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，對甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸，馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸；b)有機和無機堿的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨陽離子，脂族基取代的銨陽離子，和芳香基取代的銨陽離子。
51.根據權利要求2所述的化合物，它是通式I的藥學上認可的鹽，選自a)無機酸和有機酸的堿式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，對甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸，馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸；b)有機和無機堿陽離子的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨陽離子，脂族基取代的銨陽離子，和芳香基取代的銨陽離子。
52.根據權利要求33所述的化合物，它是通式I的藥學上認可的鹽，選自a)無機酸和有機酸的堿式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，對甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸，馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸；b)有機和無機堿陽離子的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨陽離子，脂族基取代的銨陽離子，和芳香基取代的銨陽離子。
53.根據權利要求38所述的化合物，它是通式I的藥學上認可的鹽，選自a)無機酸和有機酸的堿式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，對甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸，馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸；b)有機和無機堿的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨陽離子，脂族基取代的銨陽離子，和芳香基取代的銨陽離子。
54.根據權利要求39所述的化合物，它是通式I的藥學上認可的鹽，選自a)無機酸和有機酸的堿式鹽，所述酸選自鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、三氟甲磺酸、苯磺酸，對甲苯磺酸，1-萘磺酸，2-萘磺酸，乙酸、三氟乙酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、乳酸、草酸、琥珀酸、富馬酸，馬來酸、苯甲酸、水楊酸、苯基乙酸和杏仁酸；b)有機和無機堿陽離子的酸式鹽，所述陽離子選自堿金屬陽離子，堿土金屬陽離子，銨陽離子，脂族基取代的銨陽離子，和芳香基取代的銨陽離子。
55.一種藥物組合物，其中含通式I所示的權利要求1所述的化合物或其藥學上認可的鹽，以及生理學上認可的載體。
56.一種藥物組合物，其中含通式I所示的權利要求2所述的化合物或其藥學上認可的鹽，以及生理學上認可的載體。
57.一種藥物組合物，其中含通式I所示的權利要求33所述的化合物或其藥學上認可的鹽，以及生理學上認可的載體。
58.一種藥物組合物，其中含通式I所示的權利要求38所述的化合物或其藥學上認可的鹽，以及生理學上認可的載體。
59.一種藥物組合物，其中含通式I所示的權利要求39所述的化合物或其藥學上認可的鹽，以及生理學上認可的載體。
60.一種化合物，選自表1中的3-叔丁基苯基脲；表2中的5-叔丁基-2-甲氧基苯基脲；表3中的5-(三氟甲基)-2-苯基脲；表4中的3-(三氟甲基)-4-氯苯基脲；表5中的3-(三氟甲基)-4-溴苯基脲；表6中的5-(三氟甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基脲；和表7中的脲101-103。
61.一種化合物，選自以下3-叔丁基苯基脲N-(3-叔丁基苯基)-N′-(4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯基脲，和N-(3-叔丁基苯基)-N′-(4-(4-乙酰基)苯氧基)苯基脲；以下5-叔丁基-2-甲氧基苯基脲N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲，N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲，N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(4-甲氧基-3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)脲，和N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)脲；以下2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基脲N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；以下4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；以下4-溴-3-(三氟甲基)苯基脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；以下2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基脲N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲。
62.一種控制raf激酶所介導癌細胞生長的方法，包括給予權利要求1所述通式I所示的化合物。
63.一種控制raf激酶所介導癌細胞生長的方法，包括給予權利要求33所述通式I所示的化合物。
64.一種控制raf激酶所介導癌細胞生長的方法，包括給予權利要求38所述通式I所示的化合物。
65.一種控制raf激酶所介導癌細胞生長的方法，包括給予權利要求39所述通式I所示的化合物。
66.一種控制raf激酶所介導癌細胞生長的方法，包括給予以下化合物表1中的3-叔丁基苯基脲；表2中的5-叔丁基-2-甲氧基苯基脲；表3中的5-(三氟甲基)-2-苯基脲；表4中的3-(三氟甲基)-4-氯苯基脲；表5中的3-(三氟甲基)-4-溴苯基脲；表6中的5-(三氟甲基)-4-氯-2-甲氧基苯基脲；和表7中的脲101-103。
67.一種控制raf激酶所介導癌細胞生長的方法，包括給予以下化合物以下3-叔丁基苯基脲N-(3-叔丁基苯基)-N′-(4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯基脲，和N-(3-叔丁基苯基)-N′-(4-(4-乙酰基)苯氧基)苯基脲；以下5-叔丁基-2-甲氧基苯基脲N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(1，3-二氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲，N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(1-氧代異吲哚-5-基氧)苯基)脲，N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(4-甲氧基-3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)脲，和N-(5-叔丁基-2-甲氧基苯基)-N′-(4-(3-(N-甲基氨基甲酰基)苯氧基)苯基)脲；以下2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基脲N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，N-(2-甲氧基-(5-三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；以下4-氯-3-(三氟甲基)苯基脲N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-氨基甲酰基-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-氯-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲；以下4-溴-3-(三氟甲基)苯基脲N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基硫)苯基)脲，N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；N-(4-溴-3-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲；以下2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基脲N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)-4-吡啶基氧)苯基)脲，N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(2-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲，N-(2-甲氧基-4-氯-5-(三氟甲基)苯基)-N′-(3-氯-4-(2-(N-甲基氨基甲酰基)(4-吡啶基氧))苯基)脲。
全文摘要
本發明涉及一組芳基脲在治療raf所介導疾病中的用途,以及用于上述治療的藥物組合物。
文檔編號A61K31/5377GK1341098SQ00802685
公開日2002年3月20日 申請日期2000年1月12日 優先權日1999年1月13日
發明者B·里德, J·迪馬, U·基海爾, T·B·洛因格, W·J·斯科特, R·A·史密斯, J·E·伍德, M-K·莫納漢, R·納特羅, J·雷尼克, R·N·西布利 申請人:拜爾有限公司