專利名稱：2－氯－5－氨甲基噻唑的制備方法
技術領域：
本發明涉及2-氯-5-氨甲基噻唑的制備方法。
通過將2-氯-5-氯甲基噻唑與六亞甲基四胺反應來制備2-氯-5-氨甲基噻唑的方法是JP-A4021674已知的。但是，就此反應來說，必須裂解形成的六亞甲基四胺加合物中間體，并且必須除去和清除在裂解過程中產生的副產物。
同樣已知可以通過將2-氯-5-氯甲基噻唑與氨水溶液反應(EP-A446913)。但是，此反應得到的產率不令人滿意。
發現了一種2-氯-5-氨甲基噻唑的制備方法，其特征在于，在第一階段，在游離基形成劑的存在下和穩定游離基鹵化劑的稀釋劑的存在下，用游離基氯化劑鹵化2-氯-5-甲基噻唑，轉化率為40-70％(重量)，然后，在第二階段，將氨或氨水溶液加到得到的反應混合物中，和用慣用的方法分離2-氯-5-氨甲基噻唑。
此反應可以以下反應式代表。
優選的游離基氯化劑可以是N-氯-琥珀酰亞胺、1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲和三氯異氰脲酸。
氯化劑的用量相對于噻唑量為0.5-1.3當量的氯，優選為約等當量。
游離基形成劑可以是二氨基過氧化物和偶氮二烷基腈類，優選偶氮二異丁腈(＝Profor N)、偶氮二環己基碳化二腈，過氧化物例如十二烷基過氧化物和過氧化二苯甲酰。游離基形成劑相對于氯化劑的用量為0.01-1當量。優選用量為0.001-0.1當量。
用于穩定游離基鹵化劑的稀釋劑可以包括鹵化芳族烴或脂族烴，例如氯苯、四氯甲烷、1，2-二氯乙烷、十氯丁烷和硝基苯或乙腈。
此反應在加熱下進行，優選室溫至150℃，特別優選于稀釋劑的沸點溫度。
此反應在常壓下進行，但是，也可以在加壓下(1-10巴)進行。
鹵化反應進行至2-氯-5-氯甲基噻唑的產率為40-70％(重量)，優選得到50-60％(重量)產率。然后終止反應和開始第二階段反應。
令人驚奇地是，2-氯-5-氯甲基噻唑的鹵化作用發生在側鏈沒有問題。例如，用氯元素或磺酰氯，不能得到所需的側鏈鹵化。同樣令人驚奇地是，所需的產物可以不經進一步純化而繼續反應。例如，從J.Am.Chem.Soc.67p.400(1945)已知，例如4-氯甲基-2-甲基噻唑迅速樹脂化。同樣如預期的那樣，使所需的5-氯甲基噻唑衍生物進行相似的樹脂化反應，得到雜質和減小了產率。
通過連續氣相色譜檢查此反應混合物來監測鹵化反應進程。當得到2-氯-5-氯甲基噻唑的所需產率后，通過蒸餾從溶劑中蒸出反應混合物。在任選的惰性溶劑例如乙醚的存在下，將得到的粗產物不經進一步純化而直接與氨反應。特別優選與65％的NH3(剩余為水)于20-150℃溫度下和2-100巴的加壓下進行。2-氯-5-氯甲基噻唑∶NH3的摩爾比為1∶10-60。反應時間為0.5-6小時。
也可以用濃氨水溶液處理此粗產物。也可以在事先不除去溶劑的情況下用氨或氨溶液處理鹵化后的反應混合物。
在-40-150℃的溫度下與氨發生反應。此步反應可以在常壓或在加壓下進行。如果用液氨進行此步反應，反應優選在氨蒸氣壓下的高壓釜中進行。
當反應完成后，除去過量的氨，例如通過蒸餾或用酸水溶液例如鹽酸中和的方法。
蒸餾除去過量的溶劑和將得到的2-氯-5-氨基甲基噻唑和2-氯-5-甲基噻唑混合物用常用的方法例如色譜法分離，蒸餾或通過成鹽的方法除去胺。
實施例1將在15ml四氯甲烷中的2g(0.015mol)的2-氯-5-甲基噻唑與2.4g(0.019mol)的N-氯代琥珀酰亞胺和200mg偶氮二異丁腈(AiBN)回流6小時。將此混合物冷卻后，加入50ml二氯甲烷和過濾此混合物，并用水洗滌濾液兩次。干燥和在減壓下汽提除去溶劑，得到分散有固體的黃色液體。通過GC檢查，轉化率為50.5％，環的氯化物和多氯化物的濃度＜2％。
實施例2將在10ml四氯甲烷中的1.5g(0.011mol)的2-氯-5-甲基噻唑與1.7g的1，3-二氯-5，5-二甲基乙內酰脲和150mg AiBN在室溫下加熱6小時。經類似的后處理過程得到粗產物，含48.5％的2-氯-5-氯甲基噻唑。
實施例3在高壓釜中，將實施例1得到的粗混合物與10mL液NH3和50ml叔戊基-甲基醚反應。將此混合物放置至室溫，然后在室溫再攪拌16小時。蒸去溶劑和過量的氨后，加入50ml 5％HCl，用二氯甲烷萃取此混合物三次，并用濃NaOH調節水相至pH7和再進行萃取。萃取后，用濃NaOH調節pH至11-12，并通過反萃取得到產物。得到1.18g 5-氨基甲基-2-氯噻唑，通過GC測定含95.3％。
實施例4在70℃的高壓釜中和30巴的壓力下，將實施例2得到的粗混合物與30mL65％濃度的NH3反應1.5小時。將此混合物冷卻和降壓。將此混合物加壓脫氣后，用HCl水溶液(5％)和10ml水調節pH至7。經實施例3所述的后處理分離得到0.74g所需產物。
權利要求
1.2-氯-5-氨甲基噻唑的制備方法，其特征在于，在第一階段，在游離基形成劑的存在下和可以穩定游離基鹵化劑的稀釋劑的存在下，用游離基氯化劑鹵化2-氯-5-甲基噻唑，轉化率為40-70％(重量)，然后，在第二階段，將氨或氨水溶液，任意地在稀釋劑中，加到得到的反應混合物中，任意地在事先除去稀釋劑后，用慣用的方法分離2-氯-5-氨甲基噻唑。
全文摘要
本發明涉及2－氯－5－氨甲基噻唑的制備方法,其特征在于,在第一階段,在游離基形成劑的存在下和可以穩定游離基鹵化劑的稀釋劑的存在下,用游離基氯化劑鹵化2－氯－5－甲基噻唑,轉化率為40—70%(重量),然后,在第二階段,將氨或氨水溶液加到得到的反應混合物中,和用慣用的方法分離2－氯－5－氨甲基噻唑。
文檔編號C07D277/00GK1240436SQ97180716
公開日2000年1月5日 申請日期1997年12月8日 優先權日1997年12月8日
發明者U·斯特爾策, R·蘭茨施, A·胡珀茨 申請人:拜爾公司