專利名稱：頭孢烯和異噁頭孢烯衍生物的制備方法
技術領域：
本發明涉及通過用活化的式III羧酸衍生物
其中R3為低級烷基，并且R1，R2，Y，Z的含義同式I，將式II化合物酰化
來制備式I頭孢烯-和異噁頭孢烯衍生物的方法
其中R1為三苯甲游基，乙酰基，四氫吡喃基或環戊基；R2為氫，羥基，低級烷基，環烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，芳基，芳基氧基，芳基-低級烷基，芳基-低級烷氧基，雜環基或雜環基-低級烷基；未取代或至少由下列基團之一取代的低級烷基，環烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，環鏈烯基，低級鏈炔基，芳基-低級烷基，芳基，芳基氧基，芳基-低級烷氧基，雜環基，所述取代基選擇羧基，氨基，硝基，氰基，低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，-CONR21R22，-N(R22)COO23，R22CO-，R22OCO-或R22COO-，其中，R21為氫，低級烷基或環烷基；R22為氫或低級烷基；R23為低級烷基，低級鏈烯基或羧酸保護基；Y為-S-并且Z為-CH2-或Y為-CH2-并且Z為-O-。
以會聚方式，即通過用活化的氨基噻唑衍生物將頭孢烯單位酰化，可制備具有下列甲氧基亞氨基-氨基噻唑單位的頭孢菌素衍生物。
活化基團可以為J.Antibiotics 1990，43，1564-1572中所描述的苯并噻唑基酯或者可以為EP-A-0 620 228中所描述的混合硫代磷酸酐。
本文所使用的術語“低級烷基”指具有1-8個，優選1-4個碳原子的直鏈或支鏈飽和烴，例如，甲基，乙基，正丙基，異丙基，叔丁基等等。
術語“環烷基”指3-7元飽和碳環，例如環丙基，環丁基，環戊基，環己基等等。
術語“低級烷氧基”指具有上述烷基的氧基，其實例包括甲氧基。乙氧基。正丙氧基等等。
本文所使用的術語“低級鏈烯基”指具有2-8個碳原子，優選2-4個碳原子并且至少具有一個烯烴雙鍵的不飽和或飽和烴鏈基，例如乙烯基，烯丙基等等。
本文所使用的術語“低級鏈炔基”指具有2-8個碳原子，優選2-4個碳原子并且至少具有一個烯烴三鍵的不飽和或飽和烴鏈基。
本文所使用的術語“鹵素”指所有的四種形式，即氯或氯代，溴或溴代，碘或碘代；和氟或氟代。
術語“芳基”指由芳烴通過除掉一個氫原子所衍生的基團并且可以是取代的或未取代的。芳烴可以是單核或多核的。多核芳基的實例包括苯基，甲苯基，二甲苯基，萊基，異丙苯基等等。多核芳基的實例包括萘基，蒽基，菲基等等。菲基可至少含有下列取代基之一，例如所述取代基選擇鹵素，羥基，氰基，羧基，氨基甲酰基，硝基，氨基，氨基甲基，低級烷基，低級烷氧基或三氟甲基。其實例包括2-氟苯基，3-硝基苯基，4-硝基苯基，4-甲氧基苯基，4-羥基苯基等等。
術語“芳基-低級烷基”指包含上述芳基的低級烷基，例如芐基。
本文所使用的“芳基氧基”指含有上述芳基取代基的氧基(即-O-芳基)。
本文所使用的“芳基-低級烷氧基”指含有芳基-低級烷基取代基的氧基(即-O-低級烷基-芳基)。
本文所使用的術語“雜環”指至少包含一個選自氧，氮或硫雜原子的不飽和或飽和，未取代或取代的5-，6-，或7-元雜環。例如，雜環基的實例包括但不限制于下列基團吡啶基，吡啶鎓基，吡嗪基，哌啶基，哌啶子基，N-氧化-哌啶基，嘧啶基，哌嗪基，吡咯烷基，噠嗪基，N-氧化-噠嗪基，吡唑基，三嗪基，咪唑基，噻唑基，1，2，3-噻二唑基，1，2，4-噻二唑基，1，3，4-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，1，2，5-噁二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，1H-四唑基，2H-四唑基，噻吩基，呋喃基，六亞甲基亞胺基，oxepanyl，1H-氮雜基，噻吩基，四氫噻吩基，3H-1，2，3-噁噻唑基，1，2，3-噁二唑基，1，2，5-oxadithiolyl，異噁唑基，異噻唑基，4H-1，2，4-噁二嗪基，1，2，5-噁噻嗪基，1，2，3，5-噁噻二嗪基，1，3，4-噻二氮雜基，1，2，5，6-噁三氮雜基，噁唑烷基，四氫噻吩基等等。雜環取代基包括低級烷基，低級烷氧基，鹵素，三氟甲基，三氯乙基，氨基，巰基，羥基，羧基或氨基甲酰基。優選的取代雜環基的實例為單取代的并且包括5-甲基-異噁唑-3-基，N-甲基吡啶鎓-2-基，1-甲基-四唑基等等。
本文所使用的“雜環基-低級烷基”指包含上述雜環基的低級烷基，例如，四唑基-甲基，四氫呋喃基-甲基，噻吩基-甲基或苯并咪唑基-甲基。
雜環基也可以由取代或未取代的苯環，如2，6-二氯苯基取代。優選2，6-二氯苯基-5-甲基-異噁唑基。
雜環的其它取代基為氧代，如2-氧代-噁唑烷-3-基，1，1-二氧代四氫噻吩-3-基。
雜環也可以與苯環稠合。
術語“取代的苯基”指一取代或二取代的苯基。
本發明方法特別適用于分別制備式I頭孢烯和異頭孢烯衍生物，其中R1為氫，即具有羥基亞氨基，在酰化步驟前，必須將該基團保護起來。保護基必須是便宜，容易除掉和能夠回收的并且不因為在保護和脫保護過程中所使用催化劑的污染而需要進一步純化。此外，保護基不應干擾酰化步驟。
已發現，本發明酰化方法特別適用于用式III氨基噻唑衍生物，將式II頭孢烯和異頭孢烯衍生物酰化，其中，所述氨基噻唑衍生物被活化為硫代磷酸的混合酸酐并且R1被三苯甲游基，乙酰基或四氫吡喃基，優選三苯甲游基保護。該反應的產量和純度很好并且保護基容易除掉，得到羥基亞氨基化合物，即式I化合物，其中R1為氫。
優選在極性溶劑如二甲基甲酰胺(DMF)，二氯甲烷或DMF/異丙醇/水的混合物中，在堿例如三乙胺存在下，在大約-10℃-60℃，優選大約0℃-30℃下，用活化的式III化合物酰化式II化合物。
式III化合物是新的并且是本發明部分。可按照實施例中所描述的方法或其它類似的方法來制備。下列實施例更詳細地說明本發明并且不以任何形式限定本發明。
本發明使用下列縮寫mp 熔點HPLC 高效液相色譜法如下進行HPLC-分析樣品制備 將多相反應混合物溶解在少量DMSO中并且用CH3CN稀釋。儀器 HP-1050 HPLC裝置。柱 Machery-Nagel Nucleosil 100-5 C18 AB，250×4mm。柱溫 50℃。流動相 水+5％CH3CN；C CH3CN；D0.03M磷酸鉀緩沖劑PH 3+ 10％CH3CN。梯度(t[min]，A∶C∶D)(0，85∶0∶15)；(8，15∶70∶15)；(19，15∶70∶15)；(19.5，85∶0∶15)。流速 1.2ml/min檢測 UV 225nm。
實施例1a)、制備(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯
在氬氣環境下，向攪拌下的50g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亞氨基乙酸(116.4mmol)和130mg 1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷(DABCO)(1.164mmol)在500ml二氯甲烷的懸浮液中加入36ml三丁胺(151mmol)。5分鐘后，將紅色溶液冷卻至2℃。經30分鐘的時間，通過注射器加入24.5ml氯硫代磷酸二乙酯(151mmol)。在2℃下連續攪拌1.5小時。大約30分鐘后，活化的酯，(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯開始從棕色反應混合物中結晶。將反應物進行HPLC分析。1小時后，起始物質全部消耗。經1.5小時的時間，向多相反應混合物中滴加750ml水(除掉水溶性副產物)并經40分鐘的時間滴加500ml正己烷(確保產物沉淀完全)。在2℃下，將懸浮液攪拌1小時，然后過濾。將結晶產物用3×100ml水和3×100ml正己烷/二氯甲烷3∶1洗滌并干燥至恒重。得到活化酯，(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯的褐色固體(64.24g，產率＝94.9％，HPLC＝97.5面積％，mp＝146℃)并在4℃和Ar下貯存。不必進一步純化，產物即可以分離體的形式用于下面的步驟中。IR(KBr)3444，3092，2983，1770，1618，1541，1490，1024，720.1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.29(dt，J1＝7，J2＝0.8，6H)；4.19(dq，J1＝8.0，J2＝7.0，4H)；6.01(s，br，2H)；6.59(s，1H)；7.26-7.34(m，15H).31P-NMR(100MHz，CDCl3)δ59,05.ISP-MS 582.4(100，[M+H]+).MA 計算C28H28N3O5PS2C57.82，H4.85，N7.22，S11.02，P5.33實測C58.09，H4.96，N7.21，S10.92，P5.35和0.35％水.b)、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三乙銨鹽
在氬氣環境和10℃下，向攪拌下的22.78g(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(65.2mmol)在160ml二甲基甲酰胺的懸浮液中加入9.1ml三乙胺(65.2ml)。30分鐘后，向溶液中加入48ml 2-丙醇和3.9ml水，引起起始物質部分沉淀。將懸浮液冷卻至2℃并經5分鐘的時間分次加入36.68g活化酯，(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-三苯甲游基氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫狀磷酸酯(66.5mmol)在室溫下避光攪拌17小時。將反應物通過HPLC分析。經2分鐘的時間，向略混濁的反應混合物中加入9.2ml三乙胺(65.2mmol，1.0eq)，得到澄清、黃色的溶液。加入標準物并且在大約15分鐘后，反應混合物開始變混濁，表明結晶開始出現。在室溫下連續攪拌60分鐘，然后，經90分鐘的時間滴加330ml酸乙酯。為了結晶完全，將懸浮液冷卻至2℃并在該溫度下攪拌3小時。將懸浮液過濾。將結晶產物用3×100ml冰冷的乙酸乙酯洗滌并干燥至恒重。得到頭孢菌素，(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三乙銨鹽的灰色固體(51.56g，產率＝77％，HPLC＝100面積％)并在4℃和Ar下貯存。不必進一步純化，產物即可以分離體的形式用于下面的步驟中。1H-NMR(250MHz，DMSO)δ0.20(m，2H)；0.46(m，2H)；0.92(m，1H)；3.14(d，J＝7.0，2H)；3.22-4.09(mm，7H)；3.78，3.82(2d，J＝16.0，2H)；5.16(d，J＝5.0，1H)；5.87(dd，J1＝13.2，J2＝8.3，1H)；6.61(s，1H)；7.23-7.33(mm，16H)；9.90(d，J＝8.3，1H)+signals for NEt3and DMF.
計算 C40H36N6O6S2∶C6H15N∶C3H7NO＝1∶1∶2和0.36％H2OC61.94，H6.50，N12.50，S6.36實測 C61.49，H6.29，N12.17，S6.69.
實施例2a)、制備(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯
在氬氣環境下，向攪拌下的134.9g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氧基亞氨基乙酸二水合物(508.6mmol)和570mg 1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷(DABCO)(5.09mmol)在1500ml二甲基乙酰胺的懸浮液中加入158ml三丁胺(661mmol)。將黃色溶液冷卻至-20℃并經30分鐘的時間，滴加104ml氯硫代磷酸二乙酯(661mmol)。在-20℃下連續攪拌3.5小時。將反應物進行HPLC分析。3小時后，起始物質全部消耗。將反應混合物溫熱至0℃并經1.0小時的時間，滴加2200ml水。將沉淀的產物過濾，用水洗滌并溶解在800ml二氯甲烷中。用300ml二氯甲烷重新提取水層。將合并的有機層經70g硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮直至產物開始結晶。將殘余的溶液冷卻至2℃并經1小時的時間滴加1200ml正己烷。將得到的懸浮液在2℃下攪拌1小時，然后過濾。將結晶產物用正己烷洗滌并干燥至恒重。得到(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯的白色固體(166.9g，產率＝86％，mp＝128-130℃)并在-20℃和Ar下貯存。不必進一步純化，產物即可以分離體的形式用于下面的步驟中。IR(KBr)3429，3260，3172，3135，1795，1770，1619，1538，1174，1020.1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.38(dt，J1＝7.0，J2＝0.9，6H)；2.26(s，3H)；4.34(dq，J1＝8.0，J2＝7.0，4H)；6.94(s，1H)；7.50(s，br，2H).31P-NMR(100MHz，CDCl3)δ59.27.ISP-MS404.1(31，[M+Na]+)，382.1(100，[M+H]+).MA計算 C11H16O6N3PS2C34.64，H4.23，N11.02，S16.81，P8.12實測 C34.64，H4.18，N11.07，S16.67，P8.02.b)、制備(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸
在氬氣環境和10℃下，向攪拌下的25.6g(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(73.3mmol)在120ml二甲基甲酰胺的懸浮液中加入20ml三乙胺(143mmol)。15分鐘后，將溶液冷卻至0℃并經5分鐘的時間分次加入28.5g(Z)-(2-氨基噻唑-4-基)-乙酰甲氧基亞氨基乙酸二乙氧基硫代磷酸酯(74.8mmol)。在0℃下避光攪拌5小時。將反應物通過HPLC分析。將棕色反應混合物立即傾入550ml 10℃的水中。經30分鐘的時間，加入50ml 1N HCl。PH從4.6降至3.2并且產物從反應混合物中沉淀。在0℃下連續攪拌1小時。將懸浮液過濾。將反應產物用冰冷的水洗滌，重新懸浮在水中，在室溫下攪拌20分鐘，過濾并再次用水洗滌。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的米色、濕潤固體。產物不必干燥可直接用于下面的步驟中。
實施例3a)、制備(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氫吡喃-2-基氧基亞氨基)〕-乙酸二乙氧基硫代磷酸酯
其中THP為四氫吡喃基在氬氣環境下，經45分鐘的時間，向攪拌下的30g(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氫吡喃-2-基氧基亞氨基)〕-乙酸(80.5mmol)和90mg 1，4-二氮雜二環[2，2，2]辛烷(DABCO)(0.80mmol)在300ml二甲基乙酰胺的懸浮液中加入17ml氯硫代磷酸二酯(104.9mmol)。在0℃下連續攪拌1小時。將反應物進行HPLC分析。經50分鐘的時間，向略混濁的反應混合物中滴加450ml水。將沉淀的產物過濾，用水洗滌并溶解在二氯甲烷中。用二氯甲烷重新提取水層。將合并的有機層經硫酸鈉干燥并在減壓下濃縮直至產物開始結晶。經30分鐘的時間，向殘余的溶液中滴加正己烷。將得到的懸浮液冷卻至2℃，攪拌1小時，然后過濾。將結晶產物用正己烷洗滌并干燥至恒重。得到(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氫吡喃-2-基氧基亞氨基)〕-乙酸二乙氧基硫代磷酸酯的白色固體(28.01g，產率＝82％)并在-20℃和Ar下貯存。不必進一步純化，產物即可以分離體的形式用于下面的步驟中。IR(KBr)3423，3261，3169，3145，2946，1772，1614，1541，1388，1241，1204，1156，1110，1020，973，944，908，888，857，827，727，692.1H-NMR(250MHz，CDCl3)δ1.37(t，J＝7.1，6H)；1.50-1.95(m，6H)；3.65(dm，J＝11.4，1H)；3.86(tm，J＝11.4，1H)；4.33(dq，J1＝8.0，J2＝7.0，4H)；5.47(s，br，1H)；6.56(s，br，2H)；6.79(s，1H).31P-NMR(100MHz，CDCl3)δ59.33.ISP-MS 446.4(19，[M+Na]+)，424.5(26，[M+H]+)，340.2(100).MA計算 C14H22N3O6PS2C39.71，H5.24，N9.92，S15.14，P7.31實測 C39.87，H5.20，N10.08，S14.99，P7.53.b)、(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(R，S)-四氫吡喃-2-基氧基亞氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸
在氬氣環境和10℃下，向攪拌下的20g(E)-(6R，7R)-7-氨基-3-(1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基)-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(57.2mmol)在140ml二甲基甲酰胺的懸浮液中加入16ml三乙胺(114.8ml)。10分鐘后，將溶液冷卻至0℃并經1分鐘的時間分次加入24.72g(Z)-(RS)-(2-氨基噻唑-4-基)-〔(四氫吡喃-2-基氧基亞氨基)〕-乙酸二乙氧基硫代磷酸酯(58.4mmol)。在10℃下避光攪拌6小時。將反應物通過HPLC分析。將反應混合物立即傾入10℃下220ml水和50ml丙酮的混合物中。經30分鐘的時間，加入55ml 1N HC。PH從9.6降至3.2并且產物從反應混合物中沉淀。在0℃下連續攪拌30分鐘。將懸浮液過濾。將產物用冰冷水洗滌并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(R，S)-四氫吡喃-2-基氧基亞氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的灰色固體(27.7g)。產物以分離體的形式用于下面的步驟中。1H-NMR(250MHz，DMSO)δ0.21(m，2H)；0.46(m，2H)；0.93(m，1H)；1.40-1.90(m，6H)；2.90-3.10(m，2H)；3.16(d，J＝7.1，2H)；3.48(m，2H)；3.50(m，1H)；3.85(m，1H)；3.90(s，2H)；5.21(d，J＝5.0，1H)；5.26(s，br，1H)；5.90(dd，J1＝8.2，J2＝5.0，1H)；6.75(s，1H)；7.23(s，br，3H)；9.69(d，J＝8.2，1H)；13.95(s，br，1H).
實施例4保護基的斷裂制備(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸
a)、通過斷裂三苯甲游基在2℃下，向攪拌下的30g(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-三苯甲游基氧基亞氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三乙銨鹽(29.2mmol)在60ml二氯甲烷的懸浮液中經15分鐘的時間加入7.5ml三乙基硅烷(45.9mmol)并且經90分鐘的時間加入23.9ml三氟乙酸(306mmol)。在10℃下連續攪拌2小時。將反應物通過HPLC分析。經90分鐘的時間，向反應混合物中加入300ml乙醚，引起產物沉淀。在室溫下連續攪拌1小時。將懸浮液過濾。將產物用2×60ml乙醚洗滌，再次懸浮在100ml乙醚中，攪拌15分鐘，過濾，用2×40ml乙醚洗滌并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸三氟乙酸酯的灰色固體(19.92g，99％，HPLC＝100面積％)并懸浮在400ml水中。在2℃下，經15分鐘的時間加入20ml 1N NaOH(20mmol)。PH從1.51升至3.30。在2℃下，將懸浮液攪拌10分鐘，然后過濾。為了便于過濾使用大約400mbar的真空。將產物用2×50ml水洗滌，懸浮在250ml水中，在2℃下攪拌15分鐘，過濾，用2×50ml水洗滌并再次懸浮在400ml水中。在2℃下，經40分鐘的時間，加入30ml 1N NaOH。PH從2.38升至5.6并且大多數產物溶解。將混濁的溶液過濾并使用0.45μm和0.22μm兩層膜過濾。在2℃下，經20分鐘的時間，向得到的澄清溶液中加入26ml 1N HCl(26mmol)。PH從5.42降至3.30并且產物沉淀。在2℃下，將懸浮液攪拌60分鐘，過濾并用100ml水洗滌。將產物干燥(15mbar，24h，35℃)至恒重。分離出(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的灰白色固體(12.1g，產率＝81％，HPLC94面積％)。1H-NMR(250MHz，DMSO)δ0.21(m，2H)；0.46(m，2H)；0.93(m，1H)；2.90(m，1H)；3.10(m，1H)；3.15(d，J＝7.0，2H)；3.48(t，J＝6.0，2H)；3.88(s，2H)；5.18(d，J＝4.9，1H)；5.82(dd，J1＝8.7，J2＝4.9，1H)；6.66(s，1H)；7.14(s，br，2H)；7.22(s，1H)；9.51(d，J＝8.7，1H)；11.33(s，br，1H).分析計算 C21H22N6O6S2C48.64，H4.28，N16.21，S12.36實測 C47.88，H4.36，N15.85，S12.17和2.47％H2O.b)、通過斷裂乙酰基在氬氣環境和2℃下，經10分鐘的時間，向攪拌下的(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-乙酰氧基亞氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(以濕潤的形式使用，大約73.3mmol)在300ml甲醇的懸浮液中加入30ml濃HCl(304mmol)。在2℃下攪拌2小時后，再次向懸浮液中加入10ml濃HCl(101mmol)。將反應混合物升溫至室溫過夜。將反應物通過HPLC分析。經21小時的總反應時間后，所有的起始物質都消耗掉并得到棕色溶液。將反應混合物立即傾入800ml冰冷的水中。經60分鐘的時間，向得到的懸浮液中加入500ml 1N NaOH。PH從0.6升至3.3。在2℃下連續攪拌15分鐘。將懸浮液過濾。將產物用水洗滌并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的黃色固體(29.8g，產率78％，HPLC90面積％)。c)、通過斷裂四氫吡喃基(THP)在室溫下，經10分鐘的時間，向攪拌下的20g(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-〔(R，S)-四氫吡喃-2-基氧基亞氨基-乙酰基氨基)〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸(33.3mmol)在150ml甲醇的懸浮液中加入15ml濃HCl(180mmol)。在45℃下，將黃色溶液攪拌4.5小時。將反應物通過HPLC分析。4小時后，所有的起始物質都消耗掉。將反應混合物冷卻至室溫并立即傾入500ml水中。經40分鐘的時間，向溶液中加入170ml1N NaOH。PH從0.43升至3.1。將得到的懸浮液冷卻至2℃，攪拌1小時并過濾。將產物用冰冷的水洗滌并干燥至恒重。得到(6R，7R)-7-〔(Z)-2-(2-氨基噻唑-4-基)-2-羥基亞氨基-乙酰基氨基〕-3-〔(E)-1-環丙基甲基-2-氧代-吡咯烷-3-亞基甲基〕-8-氧代-5-硫雜-1-氮雜-二環[4，2，0]辛-2-烯-2-羧酸的黃色固體(12.8g，產率74％，HPLC85面積％)。
權利要求
1.通過用活化的式III羧酸衍生物
其中R3為低級烷基，并且R1，R2，Y，Z的含義同式I，將式II化合物酰化
來制備式I化合物的方法
其中R1為三苯甲游基，乙酰基，四氫吡喃基或環戊基；R2為氫，羥基，低級烷基，環烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，低級鏈炔基，芳基，芳基氧基，芳基-低級烷基，芳基-低級烷氧基，雜環基或雜環基-低級烷基；未取代或至少由下列基團之一取代的低級烷基，環烷基，低級烷氧基，低級鏈烯基，環鏈烯基，低級鏈炔基，芳基-低級烷基，芳基，芳基氧基，芳基-低級烷氧基，雜環基，所述取代基選自羧基，氨基，硝基，氰基，低級烷基，低級烷氧基，羥基，鹵素，-CONR21R22，-N(R22)COOR23，R22CO-，R22OCO-或R22COO-，其中，R21為氫，低級烷基或環烷基；R22為氫或低級烷基；R23為低級烷基，低級鏈烯基或羧酸保護基；Y為-S-并且Z為-CH2-或Y為-CH2-并且Z為-O-。
2.權利要求1制備式I化合物的方法，其中Y為硫并且Z為-CH2-。
3.權利要求1或2制備式I化合物的方法，其中R1為乙酰基或四氫吡喃基。
4.式III化合物
其中R1為三苯甲游基，乙酰基，四氫吡喃基或環戊基并且R3為低級烷基。
全文摘要
本發明涉及通過用活化的式Ⅲ羧酸衍生物，將式Ⅱ化合物酰化，來制備式I化合物的新的方法，其中取代基見說明書，并且本發明進一步涉及式Ⅲ化合物。
文檔編號C07D501/00GK1167766SQ9710544
公開日1997年12月17日 申請日期1997年6月9日 優先權日1996年6月10日
發明者T·奧伯豪瑟 申請人:弗·哈夫曼-拉羅切有限公司