專利名稱：抗癌藥物水朝陽內酯的制作方法
技術領域：
本發明涉及一種藥物的化學成分，具體是一種抗癌藥物的化學成分。
癌癥是威脅人類生命的兇惡敵人，長期以來人們一直在尋找有效的治療藥物，但至今尚未尋找到療效好而副作用小的藥物。
本發明的目的在于提供一種療效高、使用安全的抗癌藥物。
本發明提供的抗癌藥物名稱為水朝陽內脂(簡稱化合物A)，其化學結構是
該藥物是一種白色針狀結晶，熔點187-189℃，分子式C17H22O5分子量306，易溶于氯仿，溶于熱的乙醚、石油醚及醇中，冷時微溶。溶于堿液，加酸析出，雷蒙德(Raymond)試劑呈紫色。鹽酸胺反應陽性。于紫外210nm有最大吸收。紅外有酯和內酯及環戊酮吸收峰(1785，1735，1710，1670Cm-1)。HNMR及13C NMR DEPT譜顯示17個碳及22個氫原子信號，由三個甲基(一個為酰基)，四個亞甲基(其中一個為末端烯基)，五個次甲基(其中兩個與氧結合)，及五個季碳(一個酮碳，二個酯碳，一個烯碳)組成。質譜給出了306的分子量，提示該藥物為一倍半萜內酯。
1、乙酰基的位置將化合物經水解后，得去乙酰基的水解物Aa經IR圖檢查已無乙酰基峰而出現羥基峰(3490-3380強)。將Aa與A的核磁共振圖比較發現σ5.51Hd向高場移動到σ4.15ppm，并出現可被重水變換的羥基峰σ4.71HBr。經去偶試驗，當照射σ5.51HD峰時，σ3.05ppm峰出現簡化。當照射3.05峰時，σ4.5、5.5、5.9、6.15等峰均出現改變，從而確定乙酰基位于C6位，σ5.9、6.15的末端烯基位于內脂環C11位上。從C6位氫峰形為d峰可知C5位為季碳。
2、酮基的位置13C NMR譜給出了σ-218.2的酮碳峰，IR(1735Cm-1)提示分子中有環戊酮，因此酮基應在A環上，從氫譜上無2H單峰及偶合關系和裂分的復雜程度推測酮基不在C3位上，而可能位于C2或C4上，從去偶試驗知A環上的氫化學位移均在σ1.25-σ2.23之間。當照射σ1.17的甲基峰時，σ1.5、1.7、2.3等峰均出現簡化改變。而照射C8位的σ5.5時，以上峰基本無改變。再比較A與近似物(1.化學學報41(3)254，1983;2.J，arg，chem 39(14)2013，1974;3.J，arg，chem 461356，19814.C.A 8163800d，1974)的碳譜發現，化合物AC5位的化學位移較靠低場，為σ56.06。表明C5除受C6位羥基影響外，附近還有一個影響較大的基團。而C1位的化學位移為σ46.66，與C2位無取代的化合物位移相似，因此認為酮基位于C4位。
3、質譜、紫外、紅外、核磁測試數據如表所示表1、紫外吸收光譜吸收峰及解析列表
表2、紅外吸收光譜吸收峰及解析列表
表3 水解物Aa紅外吸收光譜吸收峰及解析列表
<p>表4、水解物Aa紫外吸收光譜的吸收峰及解析列表
表5、水解物Aa的13C核磁共振解析表(400MHz重氫吡啶)
表6、化合物A的核磁共振氫譜解析表儀器Bruker-400 溶劑氯仿
表7、化合物A的質譜數據及解析表
表8、水解物Aa質譜數據及解析表
表9、化合物A的13C核磁共振解析表(400MHz氯仿)
表10、水解物Aa核磁共振氫譜解析表儀器Bruker-400 溶劑重氫吡啶
實施例本化合物可用下述方法提取將水朝陽草1Kg(Inula helianthus Aquatica C′Y′Uu ex ling)置索氏提取器中，加入石油醚(60-90℃)2Kg，水浴鍋上加熱，回流提取，冷時即有結晶析出，過濾，經甲醇反復重結晶，即得水朝陽內酯類成分，再經硅膠柱層(樣品∶硅膠＝1∶200，氯仿洗脫，硅膠G薄層層析檢查(展開劑氯仿，顯色劑雷蒙德-Raymond試劑)，合并相同部分，甲醇結晶，可分得約占上柱量90%的水朝陽內酯，內酯得率可達3-5‰。
藥效學研究證明，體外試驗對人的肺、胃、腸、宮頸、鼻咽、膀胱等癌細胞及白血病細胞均有明顯的殺傷作用及生長抑制作用，ID30為0.1mg/kg，ID50為1mg/kg，ID90為4mg/kg。推薦臨床用量為1mg/kg，對正常細胞無明顯損傷作用。體內試驗對小鼠體內腫瘤，如艾氏腹水癌，S180，U14，肝癌，胰腺癌等多種腫瘤均有療效，對腹水癌療效P＜0.01，實體瘤療效P＜0.05。腹腔、灌胃、肌注等途徑給藥均有效，有效劑量iP為30mg/kg，im為30mg/kg，Po為200mg/kg。
安全性研究毒理學研究證明，小鼠LD50ip為270mg/kg，po為1400mg/kg，大鼠及狗的急性慢性毒性及長期毒性試驗未見血象，心，肝，腎功能及骨髓，腦等的毒性反應，給狗快速靜脈注射可引起血壓下降，但可用間羥胺及麻黃鹼有效地防治，其中三只狗各重復進行三次試驗，每次間隔一個月，每次試驗用藥量(一日內)達人劑量的10倍，第三次試驗結束處死，取心、肝、脾、腎、肺等臟器組織石臘切片檢查，未見異常改變，研究結果證明，本發明提供的水朝陽內酯是國際首創的抗癌新藥，具有穩定性良好，具有抑癌作用，而毒性小，可試用于臨床。是一種具有很好開發前景的抗癌藥物。
權利要求
1.一種治療人體疾病的藥物，其特征是該藥物的化學結構為，
該藥物是一種白色針狀結晶，熔點187-189℃，分子式C17H22O5，分子量306，易溶于氯仿，溶于熱的乙醚，石油醚及醇中，冷時微溶。
2.根據權利要求1所述的一種藥物，其特征是這種藥物可用下述方法提取，將水朝陽草1Kg(Inula helianthus Aquatica C′Y′Uu ex ling)置索氏提取器中，加入石油醚(60-90℃)2Kg，水浴鍋上加熱，回流提取，冷時即有結晶析出，過濾，經甲醇反復結晶，即得水朝陽內酯類成分，再經硅膠柱層(樣品∶硅膠＝1∶200，氯仿洗脫，硅膠G薄層層析檢查(展開劑氯仿，顯色劑雷蒙德-Raymond試劑)，合并相同部分，甲醇結晶，可分得約占上柱量90%的水朝陽內酯，內酯得率可達3-5‰。
3.一種治療人體疾病的藥物，其特征是對人的肺、胃、腸、宮頸、鼻咽、膀胱等癌細胞及白血病細胞均有明顯的殺傷作用及生長抑制作用。
全文摘要
抗癌藥物水朝陽內酯。該藥物是一種白色針狀結晶，熔點187—189℃，分子式C
文檔編號C07D307/93GK1089945SQ9310068
公開日1994年7月27日 申請日期1993年1月4日 優先權日1993年1月4日
發明者陳昆昌, 胡美英, 梁明達, 賈偉 申請人:昆明醫學院第一附屬醫院