專利名稱：一類羥酸及其類似物的內酯化方法
人們已知高膽甾醇血是心血管局部缺血病如動脈硬化的主要致病因素之一。曾使用過膽汁酸螯合劑以治療這種病，它們似乎是僅具有中等藥效，卻必須大量用藥，即一次要服用數克藥物，且其味又很不適口。
目前市售的Mevacor R(Lovastatin)是一組活性很高的抗高膽甾醇血劑中之一種，這些抗高膽甾醇血劑是通過抑制劑β-羥-β-甲基戊二酸單酰輔酶A(HMG-CoA)還原酶的活力而起著限制膽固醇生物合成的作用。上述抗高膽甾醇血劑除了天然發酵產物、mevastatin和lovastatin外，還有各種半合成及全合成類似物。
天然存在的化合物及其半合成類似物具有下列結構通式
其中，Z＊為氫、C1-5烷基或被由苯基、二甲基氨基、或乙酰氨基中之一種基團所取代的C1-5烷基;R＊為
其中Q為
;R3為H或OH;R2為氫或甲基;a、b、c和d表示任選的雙鍵，特別是當符合a為雙鍵、Q為
的條件時，其中b和d表示雙鍵或a、b、c和d均為單鍵。
天然存在的化合物及其半合成類似物的制備會生成一種內酯型和二羥酸型的混合物，市售Mevacor
是內酯型的，對于游離酸或鹽形式化合物的內酯化作用采用一種高收率和有效的方法是頗為重要的。過去，游離酸或銨鹽的內酯化作用是在一種中性有機溶劑如甲苯、乙酸乙酯、或乙酸異丙酯中，于回流或接近回流的條件下，通過加熱這些底物來實現的。該內酯化作用經由酸催化，所需的酸度或利用底物本身的酸度或通過加入一種強酸來產生，以使其于較低溫度實現內酯化作用。
由于內酯化作用是一個平衡反應過程，為了獲得高收率的該內酯產物，必須采用某些方法以使平衡向著下列化學方程式中生成內酯的方向移動
在先有技術方法中，是通過采用共沸蒸餾和/或氮吹掃方法，從反應混合物中除去反應副產物(水、氨)以使內酯化作用趨近完全，因為除去水，和在使用銨鹽時除去氨，可使該平衡反應向著生成內酯的方向移動。
先有技術中內酯化作用方法有如下幾個缺點一般由底物羥酸充當酸催化劑，結果，由于底物被消耗，引起反應速度減緩，致使需要更長的反應時間且使所生成的反應副產物增多;在該反應條件下，產物3-羥基內酯與游離酸接觸的時間被拖長，其結果導致二聚物含量增多，該二聚物是由3-羥基內酯的3-羥基與該游離酸之間發生酯化反應而引起的。
業已證明，即使采用小心的重結晶技術仍難以把上述二聚物雜質從欲要的內酯產物中分離出來，當然，由于該二聚物的存在，使總收率和內酯產物的純度降低。為力圖使生成的二聚物減至最小量，已在內酯化反應中采用高稀釋度，然而該項技術有損于反應效率。
采用先有技術內酯化作用條件還觀察到，由于內酯環上3-羥基的脫水作用而產生的第二種雜質，而只能通過重結晶法以低效率除去該雜質，從而導致收率降低。本發明可使這個問題得以減輕。
本發明涉及一種把HMG-CoA還原酶抑制劑即一類羥酸(mevinicacid)及其類似物轉變成一種內酯的新方法，該方法通過從反應混合物中連續地和選擇性地除去內酯產物，使平衡向著內酯化反應方向移動。在采用該新方法的內酯化平衡反應中，需找到一種反應介質，使內酯產物在該反應介質中的溶解度小于未內酯化的起始物質的溶解度，還要找到一種選擇性結晶方法，用以移去內酯而不帶出雜質或起始物質。
本發明特別涉及在乙酸介質或其它與水可混溶的有機溶劑中處理mevinic酸或其類似物的游離羥酸或銨或金屬鹽衍生物，上述介質在該羥酸和內酯以及強酸催化劑之間顯示出足夠的溶解度差異。在該游離羥酸-內酯間建立起平衡后，可逐漸地加入足量的水，以使內酯從反應介質中完全結晶出來，如此移去內酯，能使平衡不斷地向著生成內酯的方向移動，因而促使內酯化作用完全。在本方法中，內酯一邊生成，一邊從反應介質中移去，使處于該反應條件下的內酯減至最小量，因而使內酯進一步反應生成二聚物的趨勢也減至最小。因此用本發明方法所制得的內酯產物中不含使先有技術內酯化方法變得復雜化的那些雜質。
現將本發明說明如下。
其中，R為C1-10烷基;R1為CH3、CH2OH、
、CO2R3、
、OH、CH2OR2或CH2NR4R5;R2為C1-5烷基;R3為H或C1-5烷基;R4和R5各選自H或C1-10烷基;a和b均為雙鍵或a和b之一為單鍵或a和b均為單鍵。
與先有技術相比，本發明方法的主要優點在于增加了工藝過程生產率和提高了產物的純度。先有技術方法中，為使生成的二聚物降至最小量，采取了在高度稀釋的介質(0.1M)中進行的方式，但本發明方法卻可在高得多的濃度(約0.24M)進行內酯化作用，因而顯著地提高了生產率。此外，在先有技術方法中，還需一個額外的操作步驟，即在分離內酯前需濃縮溶劑，而在本發明方法中，內酯是直接從反應混合物中分離的，因此更進一步證明本發明方法的效率高于先有技術。
關于產物純度問題，按先有技術方法會生成一種半純產物，該半純產物中含有0.4-0.8%難以除去的二聚物雜質，而按本發明的內酯化作用條件，該雜質的含量可降至小于0.2%。
采用本發明方法而得到的特定羥酸或鹽具有式(Ⅰ)的結構
其中，R為C1-10烷基;R1為CH3、CH2OH、
、CO2R3、
、OH、CH2OR2、或CH2NR4R5;Z為H或NH+4或一種金屬陽離子;R2為C1-5烷基;R3為H或C1-5烷基;R4和R5各選自H或C1-5烷基;a和b均為雙鍵或a和b之一為單鍵或a和b均為單鍵。
所用的溶劑為與水可混溶的有機溶劑，該特定的溶劑是決定于結晶特性，亦即在水一有機溶劑混合物中，該羥酸或鹽和該內酯間的溶解度差異、其結晶選擇性以及結晶動力學。適合的溶劑包括乙酸、乙腈、丙酮和甲醇，最好為乙酸、乙腈或丙酮。
內酯化作用的速率取決于所用酸催化劑的強度和濃度，任何具有足以催化生成內酯的酸度的無機或有機酸均可采用，可用的適合酸的例子有甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、鹽酸、高氯酸、對甲苯磺酸和甲磺酸。
內酯化作用可于20℃-30℃進行，最好于20-25℃進行，要嚴格控制不使反應溫度超過30℃，因為超過30℃會導致副產物增多。優選的金屬陽離子有堿金屬陽離子如鈉離子或鉀離子、堿土金屬陽離子如鈣離子或鎂離子、或其它金屬陽離子如鋁離子、鐵離子、鋅離子、銅離子、鎳離子或鈷離子，其中以堿金屬陽離子、堿土金屬陽離子和鋁離子為優選，鈉離子、鈣離子和鋁離子最為優選。
在本發明方法的一個具體實施方案是制備R為C1-10烷基;R1為CH3;以及Z為H+或NH+4的式(Ⅰ)化合物。在該方案的一類化合物中，R為仲丁基或1，1-二甲基丙基，R1為CH3，Z為NH+4，a和b均為雙鍵，有機溶劑為乙酸、乙腈或丙酮，酸催化劑為三氟乙酸或甲磺酸。在一個亞類中，R為1，1-二甲基丙基，有機溶劑為乙酸，酸催化劑為三氟乙酸或甲磺酸，最好為甲磺酸。在第二亞類中，R為仲丁基，有機溶劑為丙酮、乙酸或乙腈，酸催化劑為三氟乙酸或甲磺酸。
下面實施例用以說明本發明方法而不認為是對如下權利要求所提出的本發明的限定。
實施例1制備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
將7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥庚酸銨〔12.5g，由HPLC測定，純度為97.9%(重量)，27.0mmol)在氮氣氛下于23-26℃與乙酸(40ml)、水(20ml)和三氟乙酸(3.84g，33.7mmol，2.5ml)的混合物一起攪拌3小時，之后立即加入第一部分水(10ml)，從這時起，在三小時內，均勻地加入第二部分水(15ml)，在此期間，產物內酯開始結晶出來。
于一小時內加入最后那部分水(35ml)，接著攪拌試樣2小時，慢慢地加入濃氫氧化銨(5.0ml，1.35g NH3，79mmol)中和其中三氟乙酸，同時冷卻該批混合物;隨后攪拌該批混合物一小時，接著過濾產物并用約100ml乙酸一水混合物(1∶2V/V)洗滌，接著再用100ml水洗滌，于35℃，在慢的氮吹掃下，真空干燥濾餅至恒重，制得純度(HPLC測定)為98%的標題化合物，二聚物含量＜0.2%。
實施例2制備6(R)-〔2-〔8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
將7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2，2-二甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸銨〔12.5g，由HPLC測定純度為95.4%(重量)，27.6mmol)和BHA(丁基化羥基苯甲醚)(0.075g)于22-25℃、氮氣氛下懸浮于乙酸(40ml)和水(20ml)的混合物中，向上述懸浮液加入MSA(甲磺酸)(2.94g，2.00ml，30.6mmol);兩小時后，一次加入水(10ml)，從這時起，在三小時內均勻地加入第二部分水(15ml)。再于一小時內加入最后那部分水(35ml)，再攪拌試樣一小時，慢慢地加入濃氫氧化銨(4.0ml，1.35gNH3，63.2mmol)以中和甲磺酸，同時冷卻該批混合物;隨后攪拌該批混合物一小時，接著過濾產物并用約100ml乙酸-水混合物(1∶2V/V)洗滌，接著再用100ml水洗滌;于35℃，在慢的氮吹掃下，真空干燥濾餅至恒重，制得純度(HPLC測定)為96.5%的標題化合物，二聚物含量＜0.2%。
實施例3制備6(R)-〔2-〔8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-2(S)，6(R)-二甲基-1，2，6，7，8，8a(R)-六氫萘基-1(S)〕乙基〕-4(R)-羥基-3，4，5，6-四氫-2H-吡喃-2-酮。
按實施例1或2的步驟制備本標題化合物，不同之處是用7-〔1，2，6，7，8，8a(R)-六氫-2(S)，6(R)-二甲基-8(S)-(2-甲基丁酰氧基)-1(S)-萘基〕-3(R)，5(R)-二羥基庚酸銨作為內酯化作用的起始物質，并改用一種中性溶劑即丙酮或乙腈代替上述有機溶劑，在用pH電極探測條件下將酸中和至pH＝6。
權利要求
1.一種具結構式(I)的化合物的內酯化作用的方法
其中，R為C1-10烷基，R1為CH3，CH2OH，
，CO2R3，
，OH，CH2OR2或CH2NR4R5；Z為H或NH+4或一種金屬陽離子；R2為C1-5烷基；R3為H或C1-5烷基；R4和R5各選自H或C1-5烷基；a和b均為雙鍵或a和b之一為單鍵或a和b均為單鍵；該方法包括(A)用一種與水可混溶的有機溶劑、水和一種酸催化劑的混合物于20-25℃，于惰性氣氛下，處理結構式(I)的化合物；(B)用加入水來處理反應混合物以使產物內酯(Ⅱ)沉淀得到晶體。
2.根據權利要求1的方法，其中R為C1-10烷基，R1為CH3;和Z為H或NH+4。
3.根據權利要求2的方法，其中R為仲丁基或1，1-二甲基丙基，a和b均為雙鍵。
4.根據權利要求3的方法，其中該有機溶劑選自乙酸、乙腈或丙酮。
5.根據權利要求4的方法，其中該酸催化劑選自甲酸、磷酸、三氟乙酸、硫酸、鹽酸、高氯酸、對甲苯磺酸和甲磺酸。
6.根據權利要求5的方法，其中R為1，1-二甲基丙基。
7.根據權利要求6的方法，其中該有機溶劑為乙酸和Z為NH+4。
8.根據權利要求7的方法，其中該酸催化劑為三氟乙酸或甲磺酸。
9.根據權利要求8的方法，其中該酸催化劑為甲磺酸。
10.根據權利要求5的方法，其中R為仲丁基。
全文摘要
本發明公開了一種用于HMG-CoA還原酶抑制劑羥酸(mevinicacid)及其類似物的內酯化作用的方法。
文檔編號C07C69/28GK1039420SQ89104960
公開日1990年2月7日 申請日期1989年7月17日 優先權日1988年7月19日
發明者拉斯洛·特賴伯 申請人:麥克公司