專利名稱：二步法合成氨基磺酸酯衍生物的方法
本申請是1991年9月19日申請的U.S.S.N 762720的續申請，那篇申請的全部內容在本文結合參考。
本發明是關于一種制備2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖和(1-甲基環己基)甲醇的氯代硫酸酯和氨基磺酸酯的方法。具體地說，該方法包括二個步驟，第一步是在選自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氫呋喃組成的組的溶劑中，并在有叔胺或雜環胺存在的條件下，使醇和磺酰氯反應;第二步是在選自由甲苯、叔-丁基甲基醚四氫呋喃和低級鏈烷醇組成的組的溶劑中，將所得到的中間產物和胺反應。
通式Ⅰ所示的氨基磺酸酯，其中Ⅹ是氧或
CH2、R1、R2、R3、R4和R5正如下面所定義的一樣，它是一種已知的化合物，并且它具有抗痙攣活性，因此，在治療如癲癇這類病時是有用的。這些化合物在美國專利4，582，916和4，513，006中已經公開，同時也公開了這些化合物的制備方法。
在現有專利技術中公開的一個反應方案，包含如下反應，即在有如叔丁醇鉀或氫化鈉(NaH)存在的堿性條件下，在-20℃-25℃時，在如甲苯、四氫呋喃(THF)或二甲基甲酰胺(DMF)之類的溶劑中，通式為RCH2OH的醇和通式為ClSO2NH2或ClSO2NHR1的氯代氨基磺酸酯反應。在這里R是具有通式Ⅱ的基團
這種方法有兩個主要的缺點。第一個缺點是它要求NaH與DMF化合，這是一個不可控制的放熱反應，因此是潛在的炸藥。參看J.Buckley等人的1982年7月12日《化學與工程新聞》(Chemical & Engineering News)第5頁及G.Dewail的1982年9月13日的《化學與工程新聞》。另一個缺點是這種方法使用高毒性和強腐蝕性的氯磺酰異氰酸酯(CSI)來制備市場上買不到的氨基磺酰氯(ClSO2NH2)。由于其毒性和腐蝕性，這CSI不僅難以使用，而且它只能從一個供應商那里得到。
在上面提到的美國專利4，513，006中，公開的制備通式Ⅰ的化合物的另一方法，它包括下面的反應，即在三乙基胺或吡啶之類的堿存在下，在-40℃-25℃時，在二乙基醚或二氯甲烷溶劑中，使通式為RCH2OH的醇與通式為SO2Cl2的磺酰氯反應，以制備通式為RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯，這一通式為RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯再與通式為R1NH2的胺在約-40℃-25℃和二氯甲烷或乙腈溶劑中反應，以制備通式Ⅰ的化合物。這一方法(利用二乙基醚、二氯甲烷和乙腈溶劑)生產的通式Ⅰ的所希望的最終產品與本發明的方法相比，產率是相對低的。
在上述兩項專利中公開的最后方法包括由前面描述的方法形成的通式為RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯在如二氯甲烷或乙腈之類的溶劑中與如疊氮化鈉的金屬疊氮化合物反應，來生產通式為RCH2OSO2N2的疊氮硫酸酯。疊氮硫酸酯再通過催化加氫，還原成通式Ⅰ的化合物(其中R1是氫)。這種方法的缺點是當處理疊氮化合物時，可能發生爆炸。這種方法還包括一附加的化學轉化反應，即把疊氮化合物還原成NH2部分。
本發明的目的是提供一個新的且改進的生產通式Ⅰ的化合物的方法，該方法利用易于得到的原材料，在安全的條件下進行，并得到相對高的產量。本發明的優點將在下面描述，通過和在實施例部分描述的現有技術相比較，這些優點將會變得更明顯。
按照本發明，通式Ⅰ的化合物，其中X是氧或CH2、R1、R2、R3、R4和R5將在下文定義，是通過兩步合成的，第一步是通式為RCH2OH的
醇，其中R是有下列通式Ⅱ的一部分，與磺酰
氯，在選自從由甲苯、叔-丁基甲基醚(TBME)或四氫呋喃(THF)組成的組的溶劑中，最好是甲苯的溶劑中反應形成通式為RCH2OSO2Cl(通式Ⅲ)的化合物，然后，在第二步，通式Ⅲ的化合物與通式R1NH2的胺，在選自THF、TBME、甲苯和低級鏈烷醇(如甲醇或乙醇)組成的組的溶劑中，最好是在四氫呋喃溶劑中反應，以制備通式Ⅰ的化合物
可以理解，前述的一般性描述和下面的詳細描述都僅僅是舉例性的和解釋性的，而不應是象權利要求對本發明加以限制。
現在，詳細地參看本發明的特別優選的實施例，優選的實施例的例子在下面的實施例部分描述。
本發明的新穎方法較現有技術中采用具有潛在爆炸性的NaH/DMF化合的方法要安全得多。此外，它使用磺酰氯和氨來代替了高毒性和強腐蝕性的氯磺酰異氰酸酯(CSI)。而且，磺酰氯在商業上也易得到，價格比CSI也便宜得多。然而，現有技術方法的產率約為1%-60%，與之比較，本發明方法得的產率相對高達約為85%-97%。明顯的高產率的原因是由于反應的每一步都選擇了特定的溶劑。和現有技術相比較，使用非爆炸性和易得到的磺酰氯相結合，以經濟得多和/或安全得多的方法得到了較高產率。
更具體地說，本發明是關于合成通式Ⅰ的化合物的方法。
其中，X是CH2或O;
R1是氫或C1-C4烷基R2、R3、R4和R5各自是氫或烷基，而當X是0時，R2和R3和/或R4和R5都可以是有下列通式Ⅳ的亞甲二氧基。
其中R6和R7是相同或不同，和都是氫、烷基或都是烷基和連接形成環戊基或環己基環，但R6和R7不能同時是氫。
特別是R1是氫或有1-4個碳原子的烷基，如甲基、乙基、和異丙基。R2、R3、R4、R5、R6和R7的烷基有1-3個碳原子，包括甲基、乙基、異丙基和正-丙基。本說明書中自始至終烷基都包括直鏈的和支鏈的烷基。
本方法對生產通式Ⅰ的化合物特別有用，其中X是氧，R2和R3和R4和R5都是通式Ⅳ的亞甲二氧基，R6和R7都是烷基。
本方法包括使通式為RCH2OH的醇和通式為SO2Cl2的磺酰氯反應，反應是在有如吡啶、吡啶衍生物或三乙基胺，特別是吡啶的叔胺或雜環胺存在的堿性條件下，在約-78℃-40℃，特別是在約0℃-40℃的溫度下，在有如甲苯、叔-丁基甲基醚(TBME)或四氫呋喃(THF)，特別是甲苯的溶劑中進行的，制備通式Ⅲ的氯代硫酸酯，如RCH2OSO2Cl，其中R是通式Ⅱ的一部分
然后通式Ⅲ RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯再和通式R1NH2的胺反應，反應溫度約為-50℃-50℃，優選的溫度為15℃-20℃，反應在如THF、TBME、甲苯、甲醇或乙醇溶劑中進行，優選的溶劑為THF，以制備通式Ⅰ的化合物。
進行與通式為R1NH2的胺的反應可以使用任何適當的胺源，優選的是氨氣(R1＝H)，它來自諸如含水的或無水的，壓力約大氣壓至50psi，更優選的壓力為20-30psi。的氨氣發生源，或者胺以鼓泡狀進入反應溶液中。反應也可以在預飽和的THF的氨溶液中進行。
為了獲得較純的產品，通式Ⅰ的化合物可以通過傳統工藝如乙醇/水或乙酸乙酯/己烷重結晶。
通式為RCH2OH的原材料可以從Aldrich Chemical Corporation購得，也可以用文獻中介紹的方法合成，例如，通式為RCH2OH的原料，這里R2、R3、R4和R5是通式Ⅳ的亞甲二氧基，可以通過R.F.Brady在《碳水化合物研究》第15卷第35-40頁(1970年)介紹的方法獲得，或者通過R6COR7的酮或醛的三甲基硅烯醇醚與果糖在約25℃，在諸如二氯甲烷的鹵代烷溶劑中，在存在有諸如鹽酸的protic酸或氯化鋅的路易絲酸(Lewis Acid)的條件下反應制得。三甲基硅烯這一方法(利用二乙基醚、二氯甲烷和乙腈溶劑)生產的通式Ⅰ的所希望的最終產品與本發明的方法相比，產率是相對低的。
在上述兩項專利中公開的最后方法包括由前面描述的方法形成的通式為RCH2OSO2Cl的氯代硫酸酯在如二氯甲烷或乙腈之類的溶劑中與如疊氮化鈉的金屬疊氮化合物反應，來生產通式為RCH2OSO2N2的疊氮硫酸酯。疊氮硫酸酯再通過催化加氫，還原成通式Ⅰ的化合物(其中R1是氫)。這種方法的缺點是當處理疊氮化合物時，可能發生爆炸。這種方法還包括一附加的化學轉化反應，即把疊氮化合物還原成NH2部分。
本發明的目的是提供一個新的且改進的生產通式Ⅰ的化合物的方法，該方法利用易于得到的原材料，在安全的條件下進行，并得到相對高的產量。本發明的優點將在下面描述，通過和在實施例部分描述的現有技術相比較，這些優點將會變得更明顯。
按照本發明，通式Ⅰ的化合物，其中X是氧或CH2、R1、R2、R3、R4和R5將在下文定義，是通過兩步合成的，第一步是通式為RCH2OH的
醇，其中R是有下列通式Ⅱ的一部分，與磺酰
表2比較了本發明方法(實施例14)與現有技術方法(實施例11-13)生產(1-甲基環己基)甲烷氨基磺酸酯的產率。正如表1和2中所表明的，本發明方法生產的最終產品的產率大大地超過了現有技術方法的產率，其純度也相當高。
表1
實施例12，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖的制備在氮氣氣氛中，把丙酮(144.0升，113.0千克，1946摩爾)冷卻到0℃-10℃，在攪拌中將濃硫酸(7.2升，13.2千克，135.6摩爾)慢慢地(約0.5小時)加入，以使溫度不超過20℃(夾套溫度為-15℃)。停止外部冷卻，把D-果糖(12.0千克，66.6摩爾)在不少于2小時內慢慢地(每份為2.0千克)加入，同時把溫度維持在8-15℃。當所有果糖溶解后，再把懸浮液在室溫下攪拌2-3小時。然后將溶液冷卻到5℃，把50%的氫氧化鈉(24.0千克，297.6摩爾)在這樣的速度下加入，以致于溶液的溫度維持在20℃以下(在1小時內加完，夾套溫度為-15℃)，得到的漿料離心分離除去沉淀的鹽(硫酸鈉)。溶劑被從濾液中通過真空精餾除去，殘油在室溫下貯藏起來。這一半固體反應產物溶解在叔-丁基甲基醚(48.8千克，66.4升)中。溶液用蒸餾水(2×9.0升)洗滌，再濃縮得到油。油再溶解在己烷(24.0升)/異丙醇(3.5升)，并慢慢升溫至60℃。產品冷卻結晶，通過離心分離得到固體，在38℃下真空干燥8.0小時，得10.8千克(產率62.4%，GLC法分析純度為100.8%)的白色固體，熔點為95-96℃。
實施例22，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃果糖磺酰氯(氯代硫酸酯)的制備使磺酰氯(486.9克，3.60摩爾)和甲苯(4.0升)的溶液冷卻到-10℃。將實施例1的醇(782.4克，3.00摩爾)和吡啶(285.3克，3.60摩爾)的甲苯(4.0升)溶液加入到冷卻了的磺酰氯溶液中。加入的速度這樣來調節，使反應溫度維持在-10℃-5℃之間(需1.5小時)。由反應立即得到白色的固體沉淀。當溶液加入完后，移去冷卻浴，混合物攪拌2小時。反應混合物用蒸餾水(4.0升)稀釋，生成物分層。然后有機層分別用10%的檸檬酸溶液(2.6升)、蒸餾水(2.6升)、飽和的碳酸氫鈉溶液(2.6升)、飽和氯化鈉溶液(2.6升)洗滌。通過真空精餾(在45℃浴中，壓力小于5mm)除去溶劑，就得到了幾乎是無色的油狀氯代硫酸酯(1101克，102.2%)。產品的純度為98.3%(重量百分率，氣-液色譜法分析)，校正產率為100.5%。
實施例32，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(在30psi下氨解)的制備實施例2的氯代硫酸酯(1076.4克，3.0摩爾)的四氫呋喃(8.0升)溶液加到一個12.0升的不銹鋼壓熱釜中，在室溫下用無水氨加壓至30psi，并攪拌(400rpm)24.0小時。2小時后就會觀察到一個中等程度的放熱反應(25℃-38℃)。打開閥門放空使壓熱釜減壓。過濾含有白色顆粒狀固體的淡黃色溶液，用四氫呋喃(400毫升)洗滌濾餅。在真空下(50℃，場所真空(house Vac))除去四氫呋喃，得到淡黃色油狀產品(1110.0克，109.0%)所得油在正-己烷(2.1升)中制漿，并在蒸汽浴中加熱0.5小時，該油變成白色糊狀物，并結晶。在冷卻到室溫后，過濾得到標題所述化合物，在空氣中干燥24.0小時(955.1克，產率為93.8%，氣-液色譜法分析的純度為99.7%，校正產率為93.5%)。
用95%乙醇(900毫升)加入蒸餾水(1800毫升)，用50%的NaOH(3.5毫升)調節pH值到8-8.5，使樣品(900克)重結晶。通過真空過濾、空氣干燥(72.0小時)收集固體得到標題所述化合物(828.0克，離析產率為92.0%，氣-液色譜法分析純度為100.1%)的白色固體，熔點為123-124℃。
實施例42，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯(用氨氣鼓泡氨解)的制備往一個500毫升的上方裝有攪拌器、鼓泡器、溫度計和入口管的四頸圓底燒瓶中，注入19.90克(0.0556摩爾)的溶解在200毫升四氫呋喃中的實施例2所述的氯代硫酸酯。無水氨氣在室溫下鼓入溶液5小時。反應混合物過濾除去沉淀，真空除去溶劑。油在己烷(50毫升)中漿化，用蒸汽浴加溫直到變成白色糊狀物。油冷卻到室溫，在攪拌下結晶，混合物在室溫下靜置過夜，然后過濾，用己烷洗滌，空氣干燥得到標題所述化合物(17.11克，GLC分析純度為96.2%，產率為87.2%)。
實施例52，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制備(飽和氨解)無水氨氣加到490千克的THF中，直到壓力達22psi，在維持22psi壓力同時，在內部溫度15-20℃下，在不少2小時的期間內，將按實施例2制備的并溶解在415千克THF中的氯代硫酸酯(303千克，845摩爾)泵入預飽和的NH2/THF溶液，3小時后，放泄過量的氨，過濾反應混合物。THF溶液真空濃縮至漿狀，用異丙醇(185千克)稀釋，再濃縮。得到的殘留物溶解，在含有8.0千克活性炭的異丙醇(150千克)和石油溶劑油(370千克)的溶液中，加熱30分鐘至80℃，熱溶液過濾去活性炭并冷卻。冷卻到0-5℃后，經過濾，45℃下真空干燥，得標題所述化合物(239千克，產率為83.3%)。
實施例6(比較實施例)2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制備在氮氣氛中，將實施例1的醇(15.0克，0.0576摩爾)和吡啶(15毫升，0.18摩爾)的二氯甲烷(60毫升)溶液在干冰/異丙醇浴中冷卻到-40℃。在攪拌條件下慢慢地加入(約50分鐘)，磺酰氯(16.0克，0.118摩爾)的二氯甲烷(10毫升)溶液以使得溫度不超過-25℃。一當溶液加完后，就拆去干冰浴，并把反應混合物再攪拌2小時，在此期間，淡黃色沉淀變成塊狀棕色固體。在真空下去除溶劑，得到粘稠的棕色殘留物。將該殘留物溶解在100毫升二氯甲烷中，在室溫下，用無水氨徹夜鼓泡通過混合物。這一暗色的反應混合物在真空下濃縮，得47.7克黑色殘留物，即標題所述化合物，這一粗產品經GLC分析純度為15.10%校正產率為36.83%。
實施例7(比較實施例)2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-呋喃果糖氨基磺酸酯的制備除用乙腈代替二氯甲烷外，反應如實施例6相同的條件下進行。得到黑色殘留物(45.77克)即標題化合物。經GLC分析粗產品的純度為25.8%，校正產率為60.40%。
實施例8(比較實施例)2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制備除了用醚代替第一階段的二氯甲烷外，反應如實施例6相同的條件下進行。得黑色殘留物(42.84克)即標題化合物。粗產品經GLC分析純度為14.8%，校正產率為32.43%。
實施例9(比較實施例)2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制備除用醚代替溶劑1(二氯甲烷)和用乙腈代替二氯甲烷作為溶劑2外(參見表1)，反應如實施例6相同條件下進行，反應完成后，得黑色殘留物(43.82克)。粗產品經GLC分析純度為18.70%，校正產率為41.91%。
實施例10(比較實施例)2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯的制備除了氯代磺酸酯/二氯甲烷溶液是被放在一個梨形壓力瓶中并在干冰/異丙醇浴中冷卻外，反應如實施例8相同的條件下進行。無水氨被鼓泡通過混合物中約30分鐘。然后將該瓶用塞子牢牢地塞住，并慢慢地升溫到室溫過夜。瓶子打開前先冷卻回去，混合物真空濃縮，得38.51克標題所述化合物，棕色焦油狀，粗產品經GLC分析純度僅為0.55%，校正產率為1.08%。
實施例11(比較實施例)(1-甲基環己基)甲烷氨基磺酸酯的制備在氮氣氣氛中，將(1-甲基環己基)甲醇(7.4克，0.057摩爾)和吡啶(15毫升，0.179摩爾)的二氯甲烷溶液(100毫升)在干冰/甲醇浴中冷卻到-10℃，在攪拌同時，慢慢地(約1小時)加入磺酰氯(16克，0.118摩爾)的二氯甲烷(20毫升)溶液，保持溫度不超過-5℃。移開干冰浴，使淡黃色溶液在2小時內升溫至室溫。真空去除溶劑，所得黃色脂膏用乙腈(140毫升)調成漿狀，無水氨鼓泡通過混合物4小時。該混合物過濾，用新鮮乙腈洗滌，真空濃縮得標題化合物(7.12克)黑色油狀。經GLC分析，粗產品的純度僅為2.24%，校正產率僅為1.34%。
實施例12(比較實施例)(1-甲基環己基)甲烷氨基磺酸酯的制備除用二乙基醚代替二氯甲烷作為溶劑1(參見表2)外，反應如實施例11相同的條件下進行，根據GLC分析，沒有得到產品。
實施例13(比較實施例)(1-甲基環己基)甲烷氨基磺酸酯的制備除了用二氯甲烷代替乙腈作為溶劑2(參見表2)外，反應如實施例11相同的條件下進行。離析出黑色油狀產品(9.85克)，經GLC分析，粗產品的純度為29.1%，校正產率為23.97%。
實施例14(1-甲基環己基)甲烷氨基磺酸酯的制備在氬氣氣氛中，磺酰氯(18.67克，0.138摩爾)的甲苯(150毫升)溶液，用干冰/丙酮浴冷卻到-50℃。在攪拌同時，慢慢地加入(約40-50分鐘)1-甲基-1-環己基甲醇(14.74克，0.115摩爾)和吡啶(10.94克，0.138摩爾)的甲苯(150毫升溶液，保持溫度不超過-45℃。加入一完成就立即移去干冰浴。在再攪拌30分鐘后，加入水(300毫升)并分層。有機層用10%檸檬酸(2×60毫升)，水(2×100毫升)、飽和碳酸氫鈉(1×100毫升)和飽和氯化鈉(1×200毫升)洗滌，然后在固體硫酸鈉上干燥、過濾、真空濃縮，得氯代磺酸酯(23.53克，產率為90.6%)的棕黃色油狀物。把油狀物溶解在四氫呋喃(300毫升)中，將得到的溶液加到一個1.0升的壓熱釜(帶玻璃襯里)中。釜用無水氨氣加壓至28psi，在室溫下攪拌(290rpm)16個小時。1小時后就會發現到一個中等程度的放熱反應(22℃-35℃)。壓熱釜放空泄壓，過濾混合物，然后真空去除溶劑，得20.41克標題化合物，黃色油狀。經GLC分析，產品純度為95.0%，校正產率為81.33%。
比較表1和表2中本發明實施例(實施例3-5和14)與現有技術實施例(實施例6-13)，證明了本發明方法中使用特別選定的溶劑帶來的許多優點，產生了與現有技術相比意想不到的效果。直接比較利用了本發明中優選的溶劑，如甲苯、四氫呋喃，的實施例4和表1中的比較實施例6-9，可以看到，對生產最終產品2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯而言，產率提高了致少40%，純度也有相當的提高。對于生產(1-甲基環己基)甲烷氨基磺酸酯而言，相似的方法得到的改進描述在表2中。
本發明的范圍不應受到這些說明、實施例和在這里描述的建議的使用的限制，而不違背本發明的精神下可以進行改進。例如，其它的氨基磺酸酯也可以利用本發明的方法來生產，這些超出本文中舉出的那些例子，但仍屬本發明的范圍。
本發明的工藝和方法申請，對化學和藥物學領域內的技術人員來說，通過現在或預期知道的任何合成方法和工藝技術，都可以實現。因此，本發明包括對本發明所做的任何改進和修改，它們都在附加的權利要求和它們的等同物的范圍內。
權利要求
1.一種合成通式Ⅰ的氨基磺酸酯的二步法，
這里X是CH2或氧；R1是氫或C1-C4烷基；和R2、R3、R4和R5各自是氫或烷基，當X是氧時，R2和R3中的任一個，或R4和R5中的任一個，都可以是通式(Ⅳ)的亞甲二氧基
這里R6和R7是相同或不同，和是氫、烷基或烷基連成的環戊基或環已基環，但R6和R7不能同時為氫；本方法包括二步，在第一步中，通式為RCH2OH的醇，其中R是通式Ⅱ的一部分
和磺酰氯在選自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氫呋喃組成的組里的溶劑中，在有叔胺或雜環胺存在的堿性條件下反應，生成通式ⅢRCH2OSO2Cl的化合物；在第二步中，所得通式Ⅲ的化合物與通式為R1NH2的胺在選自由甲苯、叔-丁基甲基醚、四氫呋喃和低級鏈烷醇組成的組中的溶劑中反應，制得通式Ⅰ的氨基磺酸酯。
2.根據權利要求1的方法，其中第一步中，通式為RCH2OH的化合物與磺酰氯的反應是在甲苯中進行的。
3.根據權利要求1的方法，其中通式Ⅲ的化合物與通式為R1NH2的胺的反應是在四氫呋喃中進行的。
4.根據權利要求1的方法，其中在第一步中，通式為RCH2OH的化合物與磺酰氯的反應是在甲苯中進行的，在第二步中，通式Ⅳ的化合物與通式為R1NH2的胺的反應是在四氫呋喃中進行的。
5.根據權利要求1的方法，其中在第一步中，叔胺或雜環胺堿選自由吡啶，吡啶衍生物和三乙基胺組成的組。
6.根據權利要求5的方法，其中胺堿為吡啶。
7.根據權利要求4的方法，叔胺或雜環胺堿選自由吡啶、吡啶衍生物和三乙基胺組成的組。
8.根據權利要求4的方法，其中胺堿為吡啶。
9.根據權利要求1的方法，其中在第一步中，通式為RCH2OH的化合物與磺酰氯的反應是在-78℃-40℃下進行的。
10.根據權利要求9的方法，其中反應是在-10℃-5℃下進行的。
11.根據權利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物與通式R1NH2的胺的反應是在約-50℃-50℃的溫度下進行的。
12.根據權利要求11的方法，其中溫度是約15℃-20℃。
13.根據權利要求1的方法，還包括通式Ⅰ的化合物的重結晶步驟。
14.根據權利要求13的方法，其中重結晶步驟是使用-重結晶介質進行的，該重結晶介質或選自乙醇和水，或乙酸乙酯/己烷。
15.根據權利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖氨基磺酸酯。
16.根據權利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-L-吡喃果糖氨基磺酸酯。
17.根據權利要求1的方法，其中所述氨基磺酸酯是(1-甲基環己基)甲烷氨基磺酸酯。
18.根據權利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物與通式為R1NH2的胺的反應是1個大氣壓到50psi的壓力下進行的。
19.根據權利要求18的方法，其中所述壓力是約30psi。
20.根據權利要求18的方法，其中所述壓力是約22psi。
21.根據權利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物與通式為R1NH2的胺的反應是在預飽和的胺溶液中進行的。
22.根據權利要求21的方法，其中所述通式為R1NH2的胺是氨。
23.根據權利要求1的方法，其中在第二步中，通式Ⅲ的化合物與通式為R1NH2的胺的反應是通過把胺鼓泡到含有通式Ⅲ的化合物溶液中進行的。
24.根據權利要求23的方法，其中通式為R1NH2的胺為氨。
25.根據權利要求1的方法，其中所述通式Ⅲ的化合物是2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖磺酰氯。
26.根據權利要求1的方法，其中所述通式Ⅲ的化合物是2，3∶4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-L-吡喃果糖磺酰氯。
27.根據權利要求21的方法，其中通式為R1NH2的胺是NH4OH。
28.一種合成通式Ⅶ的氨基磺酸酯的二步法包括
第一步中是通式Ⅴ的化合物與磺酰氯在吡啶存在的甲苯溶劑中，在約-10℃-5℃下反應，生產通式Ⅵ的化合物，
和第二步是通式Ⅵ的化合物與氣態氨，在壓力約為14-30psi下，溫度約為15℃-18℃時，在四氫呋喃中反應，生產通式Ⅶ的化合物，此后在乙醇和水的溶劑中使通式Ⅶ的化合物重結晶。
全文摘要
本發明公開了一種2，3:4，5-雙-O-(1-甲基亞乙基)-β-D-吡喃果糖和(1-甲基環己基)甲醇制備氯代硫酸酯和氨基磺酸酯的方法。該方法包括兩個步驟第一步是在選自由甲苯、叔-丁基甲基醚或四氫呋喃組成的組中的溶劑中和有叔胺或雜環胺的堿性條件下，使醇和磺酰氯反應，第二步是在選自由甲苯、叔-丁基甲基醚、四氫呋喃和低鏈烷醇組成的組中的溶劑中，將第一步所得中間物和胺反應。
文檔編號C07C303/34GK1075317SQ9211159
公開日1993年8月18日 申請日期1992年9月19日 優先權日1991年9月19日
發明者C·A·瑪里安諾夫, L·施科特, K·L·索吉 申請人:麥克尼拉布公司