專利名稱：1，5-二芳基吡唑抗炎劑的配向合成的制作方法
吡唑的標準合成方法包括β-二羰基化合物與肼在適度的條件下的反應。參見A.R.Katritzky在“雜環化學原理”，Academic Press，New York(1968)第139頁中所介紹的方法。當肼是單取代的并且與所述β-二羰基化合物的兩個羰基相連的取代基不相同時，可能有兩種異構產物。雖然，1，5-二苯基吡唑在減輕炎癥和抑制花生四烯酸級聯反應的環氧酶合和/或脂氧酶合代謝方面具有優異的活性，但1，3-二苯基吡唑未顯示這樣優異的活性。
已開發了一種合成方案，通過該方案在制備1，5-二芳基吡唑時可達到高度的配向性。為了使不需要的異構體的產率減至最低，將單取代的肼與帶有含羧酸部分的脂族或芳族側鏈的β-二羰基化合物化合。Murray，W.等人在Synthesis，18-20(1991年1月)和美國專利NO.4，898，952中介紹了該方案。
Tepoxalin，3-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑基]-N-羥基-N-甲基丙酰胺是一種有效的花生四烯酸級聯反應的環氧酶合和脂氧酶合代謝的抑制劑。參見Wachter，M.等人的美國專利NO.4，826，868(1989)和Robinson，C.的“未來的藥物”15，9，202(1990)。在美國專利NO.4，898，952中公開了一種合成Tepoxalin的方法。該方法在合成中使用二氯甲烷和草酰氯。由于考慮成本和毒性，希望能夠合成Tepoxalin，但在該方法的最后一步中不使用二氯甲烷或草酰氯。從最后一步中排除這些反應劑比在早先的步驟中更重要，因為早期的純化和操作將稀釋反應物流中痕量的這些化合物并且在它們達到最終產物以前而將其除去。如果在最后一步中使用它們，則最終的純化必須除去所有痕量的這些物質。在本發明中所述的合成結構Ⅱ的方法不需要使用草酰氯。制備結構Ⅱ的方法在最后一步中也不需要使用二氯甲烷，而代之以毒性較小的醇溶劑。
因此，本發明提供了一種制備某種1，5-二芳基吡唑的方法，該方法根本不使用草酰氯而且在合成的最后一步中不使用二氯甲烷。結果，基本上消除了毒性的問題。本發明還提供了可用于合成1，5-二芳基吡唑的新的中間化合物。本發明還提供了一種制備這些新的中間體的方法。
更具體地講，本發明涉及一種按照下列總的合成方案制備下式Ⅳ的化合物的方法，
其中R是Cl或CH3。
起始的式Ⅰ的6-芳基-4，6-二氧代己酸、6-(4-氯苯基)-4，6-二氧代己酸或6-(4-甲基苯基)-4，6-二氧代己酸可以用Murray，W.在J.Org，Chem.，55，3424(1990)中所述的方法，通過用琥珀酐使合適的苯乙酮陰離子酰化而進行合成。在本發明合成反應的第一步中，將起始的6-芳基-4，6-二氧代己酸用乙酐或乙酰氯處理，并在約50℃的溫度下加熱至回流，最好是保持回流約5-60分鐘。此后，真空除去乙酐或乙酰氯，所得的式Ⅱ產物用合適的溶劑或溶劑偶例如乙醚或己烷/二氯甲烷進行結晶。然后將該式Ⅱ的化合物緩慢加入N-甲基羥基胺鹽酸鹽、胺堿例如三乙胺、Hunig′s堿，吡啶或二甲基吡啶或其它合適的胺堿和合適的溶劑例如二氯甲烷或氯仿的混合物中。需要胺堿以生成N-甲基羥基胺，后者是活性組分。該反應在約-10～20℃，最好是約0℃的溫度下進行。
在加完式Ⅱ的化合物后，最好將該混合物攪拌約1-6小時并使其溫熱至約室溫。然后，最好通過加入酸例如HCl水溶液或稀硫酸水溶液使該混合物分層，并分離開各層。溶劑層最好用酸例如HCl洗滌(一次或多次)，再用鹽水洗滌(一次或多次)，然后將該溶劑層最好是用Na SO干燥，過濾并真空濃縮。然后將所得的式Ⅲ化合物最好是用合適的溶劑或溶劑偶例如二氯甲烷/己烷、乙醚或乙酸乙酯進行結晶。
然后將該式Ⅲ的化合物與4-甲氧基苯肼鹽酸鹽、胺堿例如前面所述的那些胺堿和合適的醇溶劑例如甲醇、乙醇或丙醇混合。然后最好將所得混合物進行攪拌，并在約50℃的溫度下加熱回流約1-24小時，更好是3-8小時。然后最好將該混合物冷至約室溫并真空濃縮成殘留物。將該殘留物分配在合適的溶劑如乙醚或乙酸乙酯和水之間。然后分離出有機層，最好是用合適的酸洗滌(一次或多次)，干燥，過濾，此后濃縮得到殘留物。最后，將所得的式Ⅳ產物用合適的溶劑或溶劑偶例如乙酸乙酯/己烷、乙醚或乙醚/己烷進行結晶。
當起始化合物是6-(4-甲基苯基)-4，6-二氧代己酸時，本發明合成反應的第一步得到其中R是CH3的新的式Ⅱ化合物，5-[1-(4-甲基苯基)-1-氧代-1-乙烷-2-亞基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫呋喃。第二步得到其中R是CH3的新的式Ⅲ化合物，6-(4-甲基苯基)-4，6-二氧代-N-羥基-N-甲基丙酰胺。最后一步得到3-[5-(4-甲基苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑基]-N-羥基-N-甲基丙酰胺。
當起始化合物是6-(4-氯苯基)-4，6-二氧代己酸時，本發明合成反應的第一步得到其中R為Cl的新的式Ⅱ化合物，5-[1-(4-氯苯基)-1-氧代-1-乙烷-2-亞基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫呋喃。第二步得到其中R為Cl的新的式Ⅲ化合物，6-(4-氯苯基)-4，6-二氧代-N-羥基-N-甲基丙酰胺。最后一步得到Tepoxalin，3-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑基]-N-羥基-N-甲基丙酰胺。
本發明還涉及可用于制備所要求的式Ⅳ化合物的新的式Ⅱ和Ⅲ的中間化合物。
在下列每個實驗實施例中，熔點是在Thomas-Hoover設備上測定的并且未進行修正。在Beckman IR-B分光光度儀上記錄紅外光譜(IR)并用厘米的倒數表示。氫原子的核磁共振(NMR)譜在GE QE 300或IBM WP-100光譜儀上于所指明的溶劑中用四甲基硅烷作為內標進行測定。其數值以TMS的低磁場的ppm表示。在Finnigan MAT8230 Double Focusing高分辨率質譜儀上得到直接的化學電離(DCI)質譜。
實施例1合成5-[1-(4-氯苯基)-1-氧代-1-乙烷-2-亞基]-2-氧代-2，3，4，5-四氫呋喃(步驟1)。
按照Murray，W.等人在J.Org.，Chem.，55，3424(1990)中所述的方法合成其中R為Cl的式Ⅰ化合物。通過將2.54g(0.01mol)式Ⅰ的化合物懸浮于40ml乙酐中而合成其中R為Cl的式Ⅱ化合物。將該混合物加熱回流并保持回流20分鐘。此時該溶液開始變暗。真空除去乙酐，所得的棕色殘留物用二氯甲烷/己烷進行結晶，得到1.92g(81%)棕黃色針狀物，mp150-151℃。用己烷/40% EtOAc的TLC表示為具有下列特征的單個化合物C12H9ClO3的分析計算值 C，60.90;H，3.84實驗值 C，60.66;H，3.79MS(DCl)m/z＝237(M+H)，IR(KBr)1827cm-1，1686cm-1，1596cm-1，
1H NMR(DMSO d6)2.8(t，2H，J＝8Hz)，3.5(t，2H，J＝8Hz)，6.9(s，1H)，7.4(d，2H，J＝8Hz)，8.0(d，2H，J＝8Hz).
實施例2合成6-(4-氯苯基)-4，6-二氧代-N-羥基-N-甲基丙酰胺(步驟2)如下制備其中R為Cl的式Ⅲ化合物，將步驟1制得的式Ⅱ化合物(2.36g，0.01mol)溶于CH2Cl2(40ml)中并將該溶液滴加到N-甲基羥基胺鹽酸鹽(1.28g，0.015mol)和Et3N(1.5g，0.015mol)于0℃的CH2Cl2(60ml)中的混合物中。加完以后，將該混合物溫熱至室溫。然后將該混合物在室溫下攪拌2小時。將20ml 10%CHl加入該混合物并分離開各層。CH2Cl2層用20ml 10%CHl洗滌一次并用20ml鹽水洗滌一次。將該溶劑層用Na2SO4干燥，過濾并真空濃縮，得到黃色固體，用CH2Cl2/己烷進行結晶，得到1.96g(69%)黃色固體mp 135-137℃，它具有下列特征C13H14Cl NO4的分析計算值 C，55.03;H，4.98;N，4.94實驗值 C，55.06;H，5.21;N，4.82MS(DCl)m/z＝284(M+H)，IR(KBr)3163cm-1，1607cm-1，1591cm-1，1H NMR(DMSO d6)2.7(s，4H)，3.1(s，3H)，6.2(s，1H)，7.4(d，2H，J＝8Hz)，7.8(d，2H，J＝8Hz)，9.5(br s，1H).
實施例3合成3-[5-(4-氯苯基)-1-(4-甲氧基苯基)-3-吡唑基]-N-羥基-N-甲基丙酰胺(步驟3)按照下列方案制備其中R為Cl的式Ⅳ的Tepoxalin將步驟2制得的化合物Ⅲ(1.42g，5mmol)、4-甲氧苯肼鹽酸鹽(0.96g，5.5mmol)和Et3N(0.8ml，5.5mmol)混合，在回流的甲醇(100ml)中攪拌6小時。將該混合物冷卻并真空濃縮，然后分配在水(50ml)和乙醚(100ml)之間。乙醚層用5%HCl，2%NaHCO3和鹽水洗滌，用Na2SO4干燥，過濾并濃縮至棕黃色油狀物，在硅膠上進行層析并用EtOAc/己烷進行結晶，得到1.22g(62%)白色固體，mp 124-126℃。
C20H20ClN3O3的分析計算值 C，62.26;H，5.22;N，10.89實驗值 C，62.44;H，5.20;N，10.99MS(DCl)m/z＝386(M+H)，IR(KBr)3150cm-1，1660cm-1，1H NMR(CDCl3)2.7-3.5(m，4H)，3.2(s，3H)，3.8(s，3H)，6.3(s，1H)，6.7-7.4(m，8H)，10.7(br s，1H).
權利要求
1.一種制備式Ⅳ的化合物的方法
其中R選自C1或CH3，該方法包括i)使式Ⅰ的化合物與乙酐或乙酰氯反應，
得到式Ⅱ的化合物，
ii)在胺堿存在下，使式Ⅱ的化合物與N-甲基羥基胺鹽酸鹽反應，得到式Ⅲ的化合物，
iii)在胺堿存在下，使式Ⅲ的化合物與4-甲氧基苯肼鹽酸鹽反應，得到式Ⅳ的化合物。
2.根據權利要求1的方法，其中所述胺堿是三乙胺。
3.根據權利要求2的方法，其中步驟ⅱ)在溶劑存在下進行。
4.根據權利要求2的方法，其中步驟ⅲ)在溶劑存在下進行。
5.一種制備式Ⅱ的化合物的方法
其中R選自Cl或CH3，該方法包括使式Ⅰ的化合物與乙酐或反應乙酰氯，得到式Ⅱ的化合物。
6.一種制備式Ⅲ的化合物的方法
其中R選自Cl或CH3，該方法包括在胺堿存在下使式Ⅱ的化合物與N-甲基羥基胺鹽酸鹽反應，得到式Ⅲ的化合物。
7.根據權利要求6的方法，其中所述式Ⅱ化合物是通過使式Ⅰ化合物與乙酐或乙酰氯反應而制備的。
8.根據權利要求6的方法，其中所述胺堿是三乙胺。
9.一種制備式Ⅳ的化合物的方法
其中R選自Cl或CH3，該方法包括在胺堿存在下使式Ⅲ的化合物與4-甲氧基苯肼鹽酸鹽反應。
10.根據權利要求9的方法，其中所述胺堿是三乙胺。
全文摘要
本發明提供了一種制備1，5-二芳基吡唑抗炎劑的方法。將6-芳基-4，6-二氧代己酸用乙酐或乙酰氯處理，得到烯醇內酯，將其加入甲基羥基胺中得到二酮異羥肟酸。然后，該二酮異羥肟酸用4-甲氧基苯肼鹽酸鹽處理，得到1，5-二芳基吡唑。還公開了該合成路線中的新的中間化合物。
文檔編號C07C235/78GK1071161SQ9211145
公開日1993年4月21日 申請日期1992年9月26日 優先權日1991年9月26日
發明者W·V·麥里 申請人:鄰位藥品公司