溫敏性聚(蘋果酸乙酸酯-賴氨酸酯)材料及其制備方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于智能材料中的溫敏性聚合物領域，設及到一種具有良好生物相容性和 溫敏特性聚合物材料的分子設計及其制備方法，具體設及一種溫度響應性聚(蘋果酸-賴氨 酸)材料及其制備方法，本聚合物材料本身是一種單一聚合物，而不是改性方法中兩種或多 種聚合物的混合物、接枝物、共混物。
【背景技術】
[0002] 作為一種最重要的智能材料，溫敏性聚合物是指對外界環境溫度具有可逆響應特 性的材料。聚合物材料的溫敏特性實際上是大分子鏈親水性與疏水性的一種相對平衡，換 句話說，在大分子主鏈上含有親水性基團和疏水性基團，兩者與溶劑存在著親水作用和疏 水作用;在外界溫度的改變過程中，親水與疏水相互作用發生變化而達到相對平衡時，則聚 合物材料對外界表現出溫敏特性。同時，大分子主鏈上親水基團與疏水基團的改變與修飾， 則會影響聚合物材料親水性與疏水性的相對大小，進而改變或影響材料對外界溫度的響 應。
[0003] 溫敏性聚合物材料已經廣泛應用于藥物控制釋放、生物分離、酶固定化、免疫分析 等生物醫學領域。溫敏性聚合物材料的一個最重要的物理參數就是最低臨界溶解溫度 化CST)或最高臨界溶解溫度化CST)，即聚合物在水溶液中隨溫度改變而可逆地發生明顯相 變時的溫度。在生物醫學領域中，溫敏性聚合物材料的實際應用必然設及到兩個最基本的 問題:第一，臨界溶解溫度(LCST或UCST)的調控，即控制材料的響應溫度，如賦予材料在生 理體溫范圍內具有溫敏特性;第二，溫敏性聚合物材料的生物可降解性與生物相容性，即保 證材料在實際應用中具有優異的生物可降解性與生物相容性，對組織無排異性或毒性。
[0004] 由于溫敏聚合物材料的實際應用多與生物醫學領域密切相關，其良好的生物相容 性與生物降解性無疑是溫敏聚合物材料的必然要求，也是對人體安全的重要保證。只有溫 敏性聚合物材料具備了良好的生物相容性與生物降解性，材料對人體本身才會更安全、更 可靠，運樣的溫敏聚合物材料才具有真正的實際應用價值和開發前景。但遺憾的是，常用的 溫敏性聚合物多W碳鏈型為主，碳碳鍵的主鏈結構(-C-C-)往往使得材料不具備良好的生 物相容性或生物降解性，限制了運類材料在生物醫學領域更廣泛的實際應用。例如，最常用 的研究最廣泛的碳鏈型溫敏性聚合物材料之一則是聚(N-異丙基丙締酷胺），而運種聚合物 材料已對身體已表現出了排異性。例如，由聚(N-異丙基丙締酷胺)制備的藥物膠囊對眼睛 存在著刺激作用。另外，其他N-取代（甲基)丙締酷胺等溫敏性聚合物在降解/水解過程中還 會產生對身體有害的小分子胺類化合物，導致其在醫學領域中的應用受到極大制約。另一 類重要的溫敏性聚合物材料是雜鏈型的，運類聚合物材料主鏈上通常含有氧、硫、氮、憐等 雜原子，并W醋、酸、酷胺等特征基團出現。雜鏈型溫敏聚合物通常具有良好的生物相容性 與生物降解性，但是其種類很少，運同樣限制了材料的實際應用。
[0005] 在生物醫學領域中，同時賦予聚合物材料優異的生物降解性、生物相容性W及溫 敏特性是智能材料研究與開發中重要的方向之一。為了將溫敏性聚合物材料賦予良好的生 物相容性與生物降解性，人們通常將具有生物降解性和生物相容性的天然聚合物如殼聚 糖、明膠、淀粉、纖維素等和具有溫敏特性的碳鏈型聚合物進行必要的改性。改性的方法包 括了共混、嵌段和接枝等技術手段，所獲得的材料實際上是多種聚合物的混合物、接枝物、 共混物。國內學者卓仁稽、陳莉等在此方面做了大量研究工作，卓仁稽選擇魔芋葡甘聚糖和 聚(N-異丙基丙締酷胺)為兩種組份，采用互穿網絡技術合成了具有生物酶可降解特性的溫 敏性凝膠;陳莉則將葡聚糖與N-異丙基丙締酷胺直接進行接枝聚合，發現凝膠對蛋白質溶 液具有較好的濃縮分離能力。通過上述改性方法，在一定程度上可W改善或者提高溫敏聚 合物材料的生物相容性，但卻帶來兩個難W解決的重要技術問題:第一，由于碳鏈型溫敏聚 合物的存在，改性后材料本身仍然不具備最佳的生物相容性，也不可能完全生物降解;第 二，因為非溫敏性天然聚合物的引入，改性后材料的溫敏特性亦會隨天然聚合物含量的增 加而降低，甚至徹底消失。因此，通過碳鏈型溫敏聚合物與天然聚合物的改性方法，無法同 時兼顧良好的生物相容性，生物降解性W及溫敏特性。換句話說，改性后的聚合物材料并不 能同時具備優異的生物相容性、生物降解性、溫敏特性，無法使得運=種性能均達到最佳。 所W，設計、制備一種既具有良好的溫敏特性，又具備優異的生物相容性、生物降解性的雜 鏈型聚合物材料，無疑是溫敏聚合物材料開發領域中亟待解決的重要技術難題，具有重要 的研究意義。

【發明內容】

[0006] 本發明為解決現有技術中通過改性制備的聚合物材料不能同時具備生物相容性、 生物降解性和溫敏特性的技術難題，提供了一種溫敏性聚（蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋)材料 及其制備方法，本發明的聚合物材料為單一的聚合物，而不是多種聚合物的混合物、共混 物、接枝物，本聚合物材料同時具備優異的生物相容性、生物降解性和溫敏特性。
[0007] 本發明為實現其目的采用的技術方案是：
[0008] 一種溫敏性聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋)材料，該聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋）由 式（I)所示的重復單元組成，該聚（蘋果酸乙酸酷-賴氨酸酷）的分子量為6000-24000;
[0009]
[0010] 其中，R所代表的基團選自-CH3、-CH2CH3、-CH2CH2CH3、-CH2 (邸2) 2C出或-CH (邸3) 2。
[0011] 溫敏性聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋)材料的制備方法，W蘋果酸和賴氨酸為原料， 先用蘋果酸制備出蘋果酸乙酸醋單體(II)，用賴氨酸制備出賴氨酸醋鹽酸鹽單體(111)，然 后將蘋果酸乙酸醋單體(II)與賴氨酸醋鹽酸鹽單體（III)在催化劑的存在下制得聚（蘋果 酸乙酸醋-賴氨酸醋）；
[0012]
[0013] 所述蘋果酸乙酸醋單體（II)與賴氨酸醋鹽酸鹽單體（III)的摩爾比為I :(0.95- 1.05)，所制得聚合物大分子鏈上蘋果酸乙酸醋結構單元與賴氨酸醋鹽酸鹽結構單元摩爾 比為1: 1。
[0014] 所述蘋果酸乙酸醋單體（II)的制備，包括W下步驟:將心蘋果酸與過量的乙酷氯 回流攬拌，至溶液透明，繼續攬拌，冷卻至室溫，過夜結晶，然后減壓抽濾，濾餅經洗涂、干燥 后，得到蘋果酸乙酸醋酢，然后將得到的蘋果酸乙酸醋酢加入過量的水攬拌反應，然后冷凍 處理，最后經冷凍干燥得到蘋果酸乙酸醋單體。
[0015] 所述賴氨酸醋鹽酸鹽單體（III)的制備包括W下步驟:將心賴氨酸鹽酸鹽與醇加 入到反應器中，冰鹽浴條件下向其中滴加二氯亞諷，滴加完畢后撤去冰鹽浴將體系升溫至 室溫反應，然后再加熱回流反應，回流反應結束后冷卻至室溫，經常壓抽濾，再經提純處理， 得到賴氨酸醋鹽酸鹽單體；
[0016] 或，將レ賴氨酸鹽酸鹽與醇加入到反應器中，冰鹽浴條件下向其中滴加 DMF催化 劑，隨后滴加二氯亞諷，待二氯亞諷滴加完后繼續冰浴攬拌，然后再加熱回流，所得產物減 壓蒸去剩余的醇，再經提純處理，得到賴氨酸醋鹽酸鹽單體。
[0017] 所述聚(蘋果酸乙酸醋-賴氨酸醋）的制備，包括W下步驟:稱取制備的蘋果酸乙酸 醋單體溶于DMF溶劑中，加入1-徑基苯并=挫，攬拌，滴加=乙胺后，加入1-乙基-(3-二甲基 氨基丙基)碳酷二亞胺鹽酸鹽，繼續攬拌，得反應液，備用；其中，1-乙基-(3-二甲基氨基丙 基)碳酷二亞胺鹽酸鹽采用分批加入的方式:30min內分=批加入。
[0018] 稱取制備的賴氨酸醋鹽酸鹽單體溶于DMF溶劑中，加入S乙胺，攬拌，降溫后將其 快速加入到上述所得反應液中，加入催化劑4-二甲氨基化晚催化反應，然后再于室溫下反 應一夜，再經過提純處理，得到聚（蘋果酸乙酸醋賴-氨酸乙醋）。此處的提純處理的操作選 用透析法:將經過室溫反應一夜后得到的反應混合液，用水膜(可選用3500DW水膜)在蒸饋 水中進行透析(透析時間優選4她），定時換水(優選每化換水一次），隨后，將透析后的溶液 進行冷凍，隨后進行冷凍干燥，得到淡黃色固體粉末，即聚(蘋果酸乙酸醋賴-氨酸乙醋）。本 提純處理，提純方法簡單、易操作，不會參入雜質或引起其他變化，提純效果好。
[0019] 心賴氨酸鹽酸鹽與氯化亞諷的摩爾比為I: (1.5-6)。
[0020] 蘋果酸乙酸醋、1-徑基苯并S挫、S乙胺1-乙基-(3-二甲基氨基丙基)碳酷二亞胺 鹽酸鹽的摩爾比為1: (2-3): (2-3): (2-3)。
[0021] 賴氨酸醋鹽酸鹽與S乙胺的摩爾比為1: (4-6)。
[0022] 本發明的有益效果是：
[0023] 本發明所制備的聚合物材料，不僅具有溫敏特性，同時兼備了優異的生物相容性 和生物降解性。因此，運種新型的溫敏性聚合物材料可W在藥物控制釋放、生物分離、免疫 分析等方面具有較高的應用價值和開發前景，尤其是對溫敏性材料的生物相容性/生物降 解性要求較高的生物醫學領域。
[0024] 本發明的制備方法可W制備出具有溫敏特性的聚合物一聚（蘋果酸-賴氨酸）材 料，該聚合物分子量在0.6-2.4萬，在10-45度范圍內可對外界溫度具有優異的可逆響應特 性，即其最低臨界溫度化CST)為10-45度(可參見圖13-15)。
[0025] 本聚合物材料本身是一種單一聚合物，而不是改性方法中兩種或多種聚合物的混 合物