專利名稱：新穎的9-氨基-7-(取代)-6-脫甲基-6-脫氧四環素的制作方法
技術領域：
本發明涉及新穎的〔4S-(4α，12α)〕-9-氨基-4-(二甲基氨基)-7-(取代氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，后文中稱作9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫甲基-6-脫氧四環素，它顯示廣譜的(包括對四環素有耐藥性的菌類)抗菌活性，并且用作抗菌劑。本發明也涉及用于制備本發明的新穎化合物的新穎的7-(取代氨基)-9-硝基-6-脫甲基-6-脫氧四環素化合物，并涉及制備本發明的新穎的化合物和中間體化合物的新穎的方法。
1947年以來，已經合成了多種四環類抗菌素，用于治療人和動物的感染性疾病。四環素類通過與細菌核糖體的30S亞基結合，防止它與氨酰基RNA結合，從而阻止細菌蛋白質的合成(Chopra，Handbook of Experimental Pharmacology，Vol.78，317-392，Springer-Verlag，1985)。在許多臨床上重要的微生物中，已經出現了對四環素的耐藥性，這限制了這類抗菌素的使用。細菌對四環的耐藥性的主要機理有兩種a)被位于細胞質膜中的蛋白質傳遞了依賴于能量的抗菌素的流出，它阻止了四環素在細胞內的積累〔S.B.Levy，et al.，Antimicrob.Agents Chemotherapy 33，1373-1374(1989)〕;和b)被一個和核糖體相互作用的細胞質蛋白質傳遞了對核糖體的保護作用，使四環素不再結合或阻止蛋白質的合成(A.A.Salyers，B.S.Speers and N.B.Shoemker，Mol.Microbiol，4151-156，1990)。耐藥性的流出物機理是由標示為tetA-tetL的耐藥性決定因子所編碼的。它們在許多革蘭氏陰性細菌(A-E類抗性基因)，如Enterobacteriaceae，Pseudomonas，Haemophilus和Aeromonas中，以及在革蘭氏陽性細菌(K和L類抗性基因)，如Staphylococcus，Bacillus和Streptococcus中。抗性的核糖體的保護機理是由標示為TetM，N和O的耐藥性決定因子所編碼，它在Staphylococcus，Streptococcus，Campylobacter，Gardnerella，Haemophilus和Mycoplasma中是普遍存在的(A.A.Salyers，B.S.Speers and N.B.Shoemaker，Mol.Microbiol，4∶151-156，1990)。
一種特別有用的四環素化合物是7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，稱作二甲胺四環素(見后面討論的U.S.3，148，212，RE26，253和3，226，436)。然而，包含著tetB(革蘭氏陰性細菌中的流出物)機理而不是tetK(Staphylococcus)中的流出物)機理的菌株對二甲胺四環素有耐藥性。帶有tetM(核糖體的保護作用)的菌株對二甲胺四環素也有耐藥性。本發明揭示了合成新穎的四環素化合物，它對四環素和二甲胺四環素的敏感性品系和一些四環素和二甲氨四環素的耐藥性品系，即，那些包含tetM(核糖體的保護作用)耐藥性決定因子的，具有顯著的體內和體外活性。
Dugger，美國專利2，482，055號，揭示了通過發酵制備具有抗菌活性的Aureomycin
(Ⅰ)。Growich等人，美國專利3，007，965號，揭示了對發酵法制備Ⅰ的改進。這些專利都未揭示或提示出6-脫甲-6-脫氧四環素。
Beereboom等人，美國專利3，043，875號，揭示了式(Ⅱ)和式(Ⅲ)的四環素衍生物，其中R是H或CH3;R1是H并且當R是CH3、OH時，R2是H和N(CH3)2;X和Y是鹵素，Z是H和鹵素以及B是溴，氯和碘，它具有抗菌活性。該專利未揭示或揭示出二(低級烷基)氨基或單(低級烷基)氨基取代基(在Y或Z位)和氨基官能團(在B位)的結果。
Boothe等人，美國專利，3，148，212號，再公告號RE26，253，和Petisi等人，美國專利3，226，436號，揭示了式(Ⅳ)的四環素衍生物，其中R是氫或甲基以及R1和R2是氫，單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基且規定R1和R2不均為氫，它用于治療細菌感染。該專利未揭示或提示出9-氨基官能團(在R2位)的包含物。
Blackwood等人，美國3，200，149號，揭示了式(Ⅴ)和(Ⅵ)的四環素衍生物及其還原產物，其中Y可以是氫或羥基，X可以是氫，氯，碘或溴，X1可以是氫，氨基，和低級鏈烷基羧酰胺，X2可以是氫或硝基以及Z是氯或氟，它具有微生物學活性。該專利未揭示或提示出在6-脫甲-6-脫氧四環素核上的二(低級烷基)氨基基團(在X位)和另一個氮官能團(在X1位)的內含物。
Petisi等人，美國專利3，338，963號，揭示了式(Ⅶ)的四環素化合物，其中R1和R2是氫，硝基，氨基，甲酰氨基，乙酰氨基，對-(二羥基硼烷基)苯甲酰氨基，對-(氨基苯磺酰基)氨基，氯，溴或重氮基，并規定R1和R2不能都是氫，進一步規定當R1是氯或溴時R2不是氫并且反過來也是，R3是氫或甲基，R4是氫或羥基，它具有廣譜的抗菌活性。該專利未揭示或揭示出包括二(低級烷基)氨基或單(低級烷基)氨基取代基(在R1位)和氨基取代基(在R2位)的內含物。
Bitha等人，美國專利3，341，585號，揭示了式(Ⅷ)的四環素化合物，其中R5是氫，α-羥基或β-羥基，R6是α-甲基或β-甲基，以及R7和R9分別是氫，單(低級烷基)氨基或二(低級烷基)氨基，并規定R7和R9不能同時為氫，以及進一步規定當R5是氫時則R6是α-甲基，通式(Ⅷ)的一個優選的例子是當R5是α-羥基或β-羥基時，R6是α-甲基或β-甲基，R7是二(低級烷基)氨基和R9是氫，它具有廣譜抗菌活性。該專利未揭示或提示出二(低級烷基)氨基或單(低級烷基)氨基取代基(在R7位)和氨基取代基(在R9位)的內含物。
Shu，美國專利3，360，557號揭示了式(Ⅸ)的9-羥基四環素，其中R1是氫或羥基，R2是氫或羥基，R3是氫或甲基，R2和R3結合在一起則是亞甲基，R4是氫，鹵素，硝基，氨基，單(低基烷基)氨基或二(低級烷基)氨基，它具有抗菌活性。該專利僅限于9-羥基四環素，未揭示或提示出本發明的化合物。
Zamranno，美國專利3，360，561號揭示了制備式(Ⅹ)的9-硝基四環素的方法，式(Ⅹ)中R5是氫或羥基，R1是氫或羥基，R6是氫或甲基，R1和R6結合在一起是亞甲基，R7是氫，氯或硝基，而R9是氫或硝基，并規定R7和R9不均為氫。該專利未揭示或揭示出二(低級烷基)氨基或單(低級烷基)氨基取代基(在R7位)和氨基官能團(在R9位)的結果。
Martell等人的美國專利3，518，306號揭示了式(Ⅺ)的7-和/或9-(N-亞硝基烷基氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，它具有體內抗菌活性。該專利未揭示或提示出二(低級烷基)氨基或單(低級烷基)氨基取代基(在C-7位)和氨基官能團(在C-9位)的結果。
在美國專利5，021，407號中，揭示了一種克服耐四環素細菌的耐藥性的方法。該方法包括使用一種阻斷劑化合物與四環素型抗菌素相結合使用。該專利未揭示出本身對耐藥菌系具有活性的新穎的四環化合物。
總之，上述沒有一個專利揭示或提示出本申請的新穎的化合物。而且，上述沒有一個專利揭示或提示出對耐四環素或耐二甲胺四環素的菌系能和通常四環素敏感菌一樣具有活性的新穎的四環素化合物。
本發明涉及新穎的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，由式Ⅰ和Ⅱ表示，具有抗菌活性;涉及用這些新化合物治療溫血動物的感染性疾病;涉及治療或防治牲畜疾病的方法;涉及含這些化合物的藥學制劑;涉及新穎的中間體化合物及生產這些化合物的方法。更具體地說，本發明涉及式Ⅰ的化合物，它具有除了對一般四環素敏感菌有高度的活性水平之外還對四環素耐藥菌系有提高的體外和體內的抗菌活性。
在式Ⅰ和Ⅱ中，R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;而當R1＝甲基或乙基時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丙基時，R2＝正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝1-甲基乙基時，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丁基時，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝1-甲基丙基時，R2＝2-甲基丙基;R3選自氫，直鏈或支鏈的(C1-C3)的烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)的芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)的芳烷基如芐基，1-苯基乙基，2-苯乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)的烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)的芳基基團如苯基，α-萘基，β-萘基;R4選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)的芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)的芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)的烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)的芳基如苯基，α-萘基或β-萘基;或R3和R4結合起來成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機或無機鹽，以及金屬配合物。
根據上述式Ⅰ和Ⅱ的特別優選的化合物是其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;而當R1＝甲基時，R2二甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝乙基時，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丙基時，R2＝正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丁基時，R2＝正-丁基或2-甲基丙基;R3選自氫，直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)的芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)的芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)的芳基基團如苯基，α-萘基，β-萘基;R4選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基;或R3和R4合在一起成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n并n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機和無機鹽，以及金屬配合物。
根據上述式Ⅰ和式Ⅱ的最優選的化合物是其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基;而當R1＝甲基時，R2＝甲基，乙基或正-丙基;而當R1＝乙基時，R2＝乙基;R3選自氫，直鏈或支鏈(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基，β-萘基;R4選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基;或R3和R4合起來成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，＝NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機或無機鹽，以及金屬配合物。
本發明也包括對制備上述式Ⅰ化合物時用作中間體的化合物。這類中間體化合物包括那些具備以下式子
其中R＝NR1R2并且當R1＝氫時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;
而當R1＝甲基或乙基時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;
而當R1＝正-丙基，R2＝正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;
而當R1＝1-甲基乙基時，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;
而當R1＝正-丁基時，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;
而當R1＝1-甲基丙基時，R2＝2-甲基丙基;
R3選自氫，直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基，β-萘基;
R4選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基;或R3與R4合起來成為-(CH2)2-W(CH2)2-W(CH2)2，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機或無機鹽，以及金屬配合物。
根據上面式Ⅲ和Ⅳ的特別優選的化合物為其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;
而當R1＝二甲基時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;
而當R1＝乙基時，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基;
而當R1＝正-丙基時，R2＝正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基;
而當R1＝正-丁基時，R2＝正-丁基或2-甲基丙基;
R3選自氫，直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代的吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基基團如苯基α-萘基，β-萘基;
R4選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基，或R3與R4合起來成為-(CH2)2-W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機和無機鹽，以及金屬配合物。
根據上面式Ⅲ和Ⅳ的最優選的化合物是其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基;
而當R1＝甲基時，R2＝甲基，乙基或正-丙基;
而當R1＝乙基時，R2＝乙基;
R3選自氫，直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基，β-萘基;R4選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;(C6-C10)芳基基團如苯基，α-萘基或β-萘基;(C7-C9)芳烷基基團如芐基，1-苯基乙基，2-苯基乙基或苯基丙基;雜環基團如2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基如甲基，乙基，正-丙基或1-甲基乙基;或(C6-C10)芳基如苯基，α-萘基或β-萘基;或R3與R4合起來成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自，(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機或無機鹽，以及金屬配合物。
按照以下反應流程能容易地制得本發明的新穎的化合物。
通過技術熟練者已知的方法，包括那些美國專利3，226，436和3，518，306中所述的，從式1所描述的起始物的7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，其中R＝NR1R2和R1＝R2(1a)和R＝NHR2(1b)或其鹽。
按照流程Ⅰ制備式1中的7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，其中R＝NR1R2，和R1≠R2(1c)。
流程Ⅰ
根據流程Ⅰ，7-(單烷基氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，1b，其中R＝NHR2，被用醛進行還原性烷基化得到不對稱烷基氨，1c。
流程Ⅱ
根據流程Ⅱ，7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素或它的鹽，1a-1c，被用a)金屬硝酸鹽處理如鈣，鉀或鈉;和強酸如硫酸，三氟乙酸，甲磺酸或高氯酸或b)硝酸和一種強酸如硫酸，三氟乙酸，甲磺酸或高氯酸;
處理以形成相應的7-(取代氨基)-9-硝基-6-脫甲-6-脫氧四環素2。
為制備本發明的9-(氨基)-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，化合物2或它的鹽被用氫處理，是在酸性醇溶劑中，較好是2-甲氧基乙醇，在適當的催化劑存在下，例如a)任何在截體上的催化劑如0.5-25%負載在碳上的鈀，0.5-25%負載在硫酸鋇上的鈀或0.5-25%負載在碳上的銠;
b)任何可還原的金屬氧化物催化劑如阮內鎳或氧化鉑;或c)均勻的氫化催化劑如氯化三(三苯基膦)銠(Ⅰ);以得到9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，3。
或者，本發明的9-(氨基)-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素是通過以下處理得到的a)二水合氯化亞錫，如R.B.Wordward，Org.Syn.，Coll.Vol.3，453(1955)所描述的;
b)可溶性的金屬硫化物，較好的是硫化鈉，溶于醇溶劑中，如G.R.Robertson，Org.Syn.，Coll.Vol.1，52(1941)所描述的;
c)在無機酸中的活性金屬;如在稀鹽酸中的鐵，錫或鋅;
d)活性金屬對;如在稀酸中的銅-鋅，錫-汞或鋁汞齊;或e)用三乙基甲酸銨及一種負載在載體的催化劑轉移氫化，如I.D.Entwistle等人，J.Chem.Soc.，Perkin 1，443(1977)所描述的。
流程Ⅲ
按照反應流程Ⅲ，其中Z＝NO2或NH2，在甲醛存在下與一種伯胺如甲胺，乙胺，芐胺，甘氨酸甲酯，(L或D)賴氨酸，(L或D)丙氨酸或它們的取代的同源物，或與一種仲胺如嗎啉，吡咯烷，哌啶或它們的取代的同源物存在下，化合物4被選擇性地N-烷基化，得到有生物活性的7-(取代氨基)-6-脫甲基-6-脫氧四環素的相應的曼尼期堿加合物，5。預料中的等價物包括那些取代的嗎啉，吡咯烷或哌啶部分，其中取代基的選取是使熔解性有必要的增加而不對抗菌活性有不利影響。
9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素，3，也可以用技術熟練者已知的方法以金屬配合物如鋁，鈣，鐵，鎂，錳的配合物以及配合物鹽;無機和有機鹽和相應的曼尼期堿加合物而制得。較好地，得到的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素是以無機鹽如鹽酸鹽，氫溴酸鹽，氫碘酸鹽，磷酸鹽，硝酸鹽或硫酸鹽;或有機酸鹽如乙酸鹽，苯甲酸鹽，檸檬酸鹽，半胱酸鹽或其它氨基酸鹽，富馬酸鹽，乙醇酸鹽，馬來酸鹽，琥珀酸鹽，酒石酸鹽，烷基磺酸鹽或芳基磺酸鹽。在所有情況中，成鹽發生在C(4)-二甲基氨基基團。這種鹽適于口服和非腸胃道給藥施用。
生物活性評價體外抗菌活性(表1)的方法最低抑制濃度(MIC)，即抑制細菌生長的抗菌素的最低濃度，是由采用每個盛器盛有0.1ml Muller-Hinto Ⅱ(Baltimere生物實驗室)培養液的微量測定稀釋法測定的。在測試式Ⅰ的試驗化合物的測試培基中要加入適當的除氧劑(即半胱氨酸或二硫蘇糖醇)，因為那些化合物對氧化是靈敏的。所用接種程度為1-5×105CFU/ml，抗菌素濃度范為在32-0.004μg/ml。將培養平皿在35℃的人為空氣恒溫箱中培養18小時后測定MIC。
E.coli體外蛋白質轉譯體系(表2)E.coli體外轉譯體系不僅可用于研究蛋白質本身的轉譯機理，也可用于研究各種化合物對蛋白質的合成可能有的影響。依據是否加入DNA或RNA引發蛋白質合成，該體系可作為偶聯轉錄和轉譯體系的功能或依靠加入DNA或RNA以起始蛋白質合成為單一轉譯體系的功能。這樣就可研究化合物對RNA合成和/或蛋白質合成的影響。用在三氯乙酸可沉淀物質中混入有放射性標記的氨基酸來監測蛋白質的合成。該體系的使用是按照文獻方法的〔G.Zubay，Ann，Rev.Genet.，7∶267-287(1973)and J.Collins，Gene，6∶28-42(1979)〕。
用于研究四環素對蛋白質合成的抑制的體系如下混合四環素酸敏或包括四環素(tetM+)細胞的提取物S-30(將溶化的細胞于30，000×G離心后所取得的上清液)與蛋白質合成所需的低分子量化合物的混合物，它包括19種氨基酸，蛋氨酸，35S-蛋氨酸，質粒模板DNA以及二甲亞砜(DMSO)或溶于并稀釋于DMSO中的須測試的四環素的兩者之一。該混合物在37℃培養30分鐘。培養好后，取10μl反應混合物中的2.5μl加入到0.5ml 1N的氫氧化鈉中。該溶液再在37℃培養15分鐘，以破壞所有的m-RNA和t-RNA。用三氯乙酸(TCA)沉淀等分量的在氫氧化鈉中的高分子量物質以測定結合在其中的35S-蛋氨酸，在Whatman G/FC濾紙上收集沉淀物質，將濾紙干燥并計數留在濾紙上的放射性。用以下公式計算對蛋白質合成的百分抑制度(P.I.)P.I.＝100-( (在加入的四環素化合物存在下保留在濾紙上的總CPM＊)/(用DMSO的保留在濾紙上的總CPM＊(對照組)) )×100＊CPM＝每分鐘的計數體內抗菌性評價(表3)用對急性致死性的多種葡萄珠菌和大腸桿菌感染，以測定四環素的治療效果。雌鼠(20±2g)和Charles River Laboratories的CD-1菌系進行試驗，腹腔內注射足夠量的細菌(懸浮于培養基或豬胃粘蛋白中)，能在24-48小時內殺死未處理的對照組的小鼠。感染后30分鐘皮下注射或口服抗菌劑，它包含在0.5ml 0.2%的瓊脂水溶液中。當采用口服劑量時，動物在感染前五小時和其后兩小時禁食。每種劑量處理五只小鼠。將三組試驗的七天存活率合起來計算平均有效劑量(ED50)。
對表Ⅰ-Ⅲ的說明A＝9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽B＝7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(二甲胺四環素鹽酸鹽)C＝9-氨基-7-(二乙氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素硫酸鹽D＝7-(二乙氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素硫酸鹽表16-脫甲-6-脫氧四環素衍生物的體外抗菌活性最低抗菌濃度(μg/ml)微生物*AaB CaDS.aureus UBMS 88-5(tetM) 0.06 4 0.5 16S.aureus UBMS 88-4(四環素敏 0.015 0.008 0.03 0.03感)S.aureus UBMS 90-1(tetM) 0.25 4 2 8S.aureus UBMS 90-2(tetM) 0.06 1 0.25 8S.aureus UBMS 90-3(四環素敏 0.015 0.015 0.03 0.03感)S.aureus UBMS 88-7(tetK) 0.12 0.03 0.06 0.12S.aureus IVES 2943(二甲氧青 0.5 1 0.25 8霉素耐藥)S.aureus IVES 1983(二甲氧青 0.5 1 0.25 8霉素耐藥)S.aureus CI2371(二甲氧青霉素 0.5 4 NA NA耐藥)S.aureus CI3300(二甲氧青霉素 0.25 8 NA NA耐藥)無凝固酶的葡萄球菌CI664 0.003 0.015 NA NA無凝固酶的葡萄球菌CI535 1 8 NA NAS.haemolyticus AVAH88-3 0.06 0.12 0.12 NAE.faecalis AMV120(tetM) 4 16 NA NAE.faecalis PAM211(tetN) 4 16 NA NAE.faecalis 12201(耐萬古霉素) 0.5 4 NA NAE.faecalis Cl2735 0.5 4 NA NAE.coli UBMS 88-1(tetB) >32 8 2 32E.coli UBMS 88-2(四環素敏感) 0.25 0.5 0.5 2E.coli UBMS 89-1(tetM) 1 8 2 NAE.coli UBMS 89-2(四環素敏感) 0.5 0.5 0.5 4E.coli UBMS 90-4(tetM) 4 >32 32 >32
E.coli UBMS 90-5(四環素敏感) 0.25 0.5 1 2M.morganii NEMC 87-119 2 2 2 32S.marcescens FPOR 87-33 4 2 4 32P.aeruginosa ATCC27853 2 4 8 32X.maltophilia FPOR 87-210 0.12 0.06 0.12 0.25E.coli ATCC 25922 0.25 0.25 0.50 1E.faecalis ATCC 29212 0.06 0.25 0.12 8S.aureus ATCC 29213 0.008 ≤0.004 ≤0.015 <0.015a體外測定系在半胺氨酸0.05%存在下，B及D的抗菌活性并未在半脫胺酸存在下提高。
＊tetM抗性的決定因子保護了核糖體使不受四環素的作用tetK決定因子促進了從細胞中藥物的流出。
表3化合物A及B對小鼠急性致死感染ED50(mg/kg)+微生物 抗生素給藥途徑 A BE.coli 311(敏感) 皮下 2.8 3.1E. coli UBMS 90-4 皮下 24 >256(tetM)S.aureus UBMS 90-1 皮下 0.30 1.7(tetM)S.aureus UBMS 90-2 口服 1.6 1.8(tetM)皮下 0.53 1.8S.aureus Smith(敏感) 口服 0.81 0.53皮下 0.34 0.32＊單劑量+保護50%的感染小鼠的平均有效劑量試驗結果從上面的實驗看出，本發明的化合物表現出對四環素敏感性和耐藥性的革蘭氏陽性和革蘭氏陰性菌譜的良好的活性，特別含有tetM或tetK耐藥決定因子的E.coli，S.aureus和E.faecalis菌系。如表Ⅰ所示，9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(A)顯示出對帶有tetM抗性決定因子的四環素抗性菌系如S.aureus MBMS 88-5，S-aureus UBMS 90-1和90-2，E.coli UBMS 89-1和90-4的良好的體外活性;并且與7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(B)對敏感菌系的效果相同。在體外測定7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環鹽酸鹽(B)和9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(A)對蛋白質合成的抑制，這種蛋白質合成發生在野生型或tetM保護的核糖體上，采用聯耦轉錄對和轉譯體系。相似地，9-氨基-7-(二乙氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素硫酸鹽(C)顯示出比7-(二乙氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素硫酸鹽(D)提高了抗菌活性。
發現化合物(A和B)能有效地抑制野生型核糖體的蛋白質的合成，它們的活性水平相同(表Ⅱ)。
7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(B)不能抑制發生在tetM保護的核糖體的蛋白質的合成。相反地，9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(A)能有效地抑制tetM保護的核糖體的蛋白質的合成，雖然這需要抑制野生型核糖體要有相對較高的劑量。
有關受代表性細菌感染的動物試驗在表3中證實了9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素硫酸鹽(A)對四環素敏感性和抗性(tetM)菌系的增強活性。對帶有包含tetM抗性決定因子的S.aureus和E.coli的鼠，用9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素硫酸鹽(A)和用7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(B)相比(A)的ED50要低。相似地可得到9-氨基-7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素硫酸鹽(A)和7-(二甲氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素鹽酸鹽(B)對于用二甲胺四環素敏感性菌細感染的得到相似的ED50。
從表1和表3可看出，新的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素可用于防止或控制主要的獸醫疾病如乳腺炎，腹瀉，尿路感染，皮膚感染，耳感染，傷口感染等等。
對克隆上抗性決定因子如tetM的同源菌系的體外活性(表1);對用tetM耐藥性核糖體合成成蛋白質的抑制(表2);對由于抗性決定因子tetM存在而對四環素有耐藥性的菌系所引起的實驗性感染的體內活性(表3)證明了新的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素的提高的功效。
當該化合物用作抗菌劑時，它們能與一種或多種藥學上可接受的載體結合，例如溶劑，稀釋劑等等，并可以以下形式口服，如片劑，膠囊，可分散的粉劑，顆粒劑，或含例如約0.05%到5%懸浮劑的懸浮液，含例如約10-50%的糖的糖漿劑，和含例如約20-50%乙醇的酏劑，等等，或以無菌可注射溶液或含約0.05-5%在等滲介質中的懸浮劑懸濁液的形式非腸胃給藥。這種藥物制劑可以包括，例如，約25到約90%的與載體相結合的活性組分，更通常是在約5%到60%(重量)。
有效量的化合物，從2.0mg/kg體重到100.00mg/kg體重，應當每天一次或四次以任何典型的途徑給藥，包括但不限制于口服，非腸胃給藥(包括皮下，靜脈，肌內，胸骨內注射或輸注方法)，局部或直腸給藥，劑量單元配方包括常規無毒，藥學上可接受的載體，輔料和賦形劑。可以理解，具體的劑量和用藥頻率對具體病人可能不同，有賴于多種因素，包括所用具體化合物的活性，該化合物的代謝穩定性和作用長短，年齡，體重，總體健康，性別，飲食，用藥方式和時間，排出率，合并用藥，病況，以及治療對象。
這些活性化合物可口報或通過靜脈，肌內，或皮下途徑給藥。固體載體包括淀粉，乳糖，磷酸二鈣，微晶纖維素，蔗糖和高嶺土，而液體載體包括無菌水，聚乙二醇，非離子表面活性劑和食油如玉米油，花生油和芝麻油，以適應活性組分的屬性和所希望的具體的給藥形式。制備藥物組合物中通常采用的輔料較好地可以包括如矯味劑，著色劑，防腐劑，和抗氧劑例如維生素E，抗壞血酸，BHT和BHA。
從易于制備和施用的觀點來說，較好的藥物組合物是固體組合物，尤其是片劑和有固體填料或液體填料的膠囊。該化合物口服是較好的。
這些活性化合物也可由非腸胃或腹膜內給藥。這些活性化合物的游離堿或藥學上可以接受的鹽的溶液或懸浮液可以在適當地與表面活性劑如羥丙基纖維素混合的水中制成。也能制成如在甘油，液體聚乙二醇及其在油中的混合物中制成懸浮液。在一般存貯和使用條件下，這些成品中含有防腐劑以防止微生物生長。
適于注射使用的藥物形式包括無菌水溶液或分散液和可即時制成無菌水溶液的分散液的粉末。在所有情況中，藥物形式必須是無菌且必須可流動到易于使用注射器的程度。它在制造和貯存中必須是穩定的，必須防止微生物例如細菌和真菌的污染。載體可以是溶劑或分散介質，包含例如水，乙醇，多元醇(如甘油，丙二醇和液態的聚乙二醇)，它們適當的混合物，以及植物油。
結合下面的實施例更詳細地闡述本發明，并不認為它們是對本發明范圍的限制。
實施例1〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)向攪拌著的冰浴冷卻的0.444g〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽，該品系按美國專利3，226，436號所述的步驟制備的，在15ml硫酸中的溶液中加入0.101g硝酸鈉。混合物在冷卻下攪拌45分鐘，然后滴加到500ml乙醚中。收集所得固體，用乙醚洗滌并干燥，得到0.6g固態的期望產物。
MS(FAB)m/z 503(M+H)和601(M+H2SO4+H)。
實施例2〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶2)向攪拌著的冰浴冷卻的0.660g〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二甲氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽，它是按美國專利3，226，436號所述步驟制備的，溶于15ml硫酸的溶液中加入0.151g硝酸鈉。混合物在冷卻下攪拌，然后滴加到500ml乙醚中。收集所得固體，用乙醚洗滌并干燥，得到0.8g固態期望產物。
MS(FAB)m/z 531(M+H)和629(M+H2SO4+H)。
實施例3〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)2.0g實施例1的產物混合物于20ml 2-甲氧基乙醇中攪拌10分鐘，并過濾。在壓力瓶中，在30lbs氫氣壓力下，與1.0g 10%的碳載體上的鈀和5ml 2N的硫酸一起搖振濾液1小時。過濾反應混合物，在真空下將濾液濃縮至一半體積。將溶液倒入100ml乙醚中，收集固體，用乙醚洗滌干燥，得固態期望產物1.6g。
MS(FAB)m/z 473(M+H)。
實施例4〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)20.0g實施例1的產物混合物于250ml 2-甲氨基乙醇中攪拌10分鐘并過濾。在壓力瓶中，在30lbs氫氣壓力下，與10.0g 10%的碳載體上的鈀和100ml 1N的乙醇氯化氫一起搖振濾液1小時。過濾反應混合物，并真空濃縮濾液至一半體積。濾液到入1L乙醚中，收集固體，用乙醚洗滌并干燥，得16.0g油狀期望的產物。將油狀物懸浮于20ml蒸餾水中，用2.8ml 32%的鹽酸酸化，并用活性碳脫色。用硅藻土過濾混合物并用濃氨水堿化至pH＝4.0。在4℃收集固體，用pH＝4的水洗滌并真空干燥，得14.2g固態期望產物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ4.19(S，1H，4-H)和7.29(S，1H，8-H)。
MS(FAB)m/z 473(M+H)。
分析C23H28N4O7HCl 6.7%H2O計算值C，50.64;H，6.10;N，10.27;Cl，6.50實測值C，50.7;H，6.07;N，10.27;Cl，6.62。
實施例5〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-并四苯甲酰氨對甲苯磺酸鹽(1∶1)用實施例4的方法制備標題化合物，用20g實施例1的產物，得16.0g游離堿形式所期望的產物。將游離堿懸浮于20ml蒸餾水中，用對甲苯磺酸單水合物酸化并用活性碳脫色。用碳藻土過濾混合物并用濃氨水堿化(pH＝4.0)。在4℃收集固體，用pH＝4的水洗滌并真空干燥得16.0g期望產物。
實施例6〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶2)用實施例3的步驟制備標題化合物，用2.1g實施例2的產物，得1.5g固態的期望產物。
1H NMR(CD3SOCD3)δ4.25(S，1H，4-H)和7.27(S，1H，8-H)。
MS(FAB)m/z 501(M+H)和599(M+H2SO4+H)。
實施例7
〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1)0.460g〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氧基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽，它是按美國專利3，226，436的方法制備的，和0.5ml 97%的甲酸和0.75ml 40%的甲醛水溶液形成的溶液回流加熱2小時。冷卻混合物，真空濃縮至一半體積，倒入乙醚中。收集所得固體，用乙醚洗滌并干燥，得0.3g固體的期望產物。
實施例8〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)按實施例1的方法制備標題化合物，用0.46g實施例7的產物，得0.5g固態的期望產物。
實施例9〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)按實施例3的方法制備標題化合物，用1.0g實施例8的產物，得到0.8g固態的期望產物。
實施例10〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)按實施例1的方法制備標題化合物，用0.48g〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽，它是按美國專利3，226，436的方法制備的，得到0.5g固態的期望產物。
實施例11〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)按實施例3的方法1制備標題化合物，用2.1g實施例10的產物，得到1.5g固態的期望產物。
實施例12〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)按實施例1的方法制備標題化合物，用0.96g〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺，它是按美國專利3，226，436制備的，得到0.9g固態的期望產物。
實施例13〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1)按實施例3的方法制備標題化合物，用1.0g實施例12的產物，得到0.7g固態的期望產物。
實施例14-35基本上按照前面實施例3和9詳述的方法，制備以下實施例14-35列出的本發明的化合物。
實施例14〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(甲基丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例15〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例16〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基氨基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例17〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲基丙基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例18〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例19〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例20〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁基乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例21
〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例22〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲基丙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例23〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(二丙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例24〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基乙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例25〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例26〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例27〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丙氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例28〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)丁氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例29〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(1-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例30〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例31〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(二丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例32〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丁氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例33〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丁氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例34〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲基丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例35〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例36-39基本上按照前面實施例3和11詳述的方法，制備下面實施例36-39中列出的本發明的化合物。
實施例36〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例37〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例38〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例39〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1，1-二甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例40-65基本上按照前面實施例1和2詳述的方法，制備下面在實施例40-65中列出的本發明的化合物。
實施例40〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(甲丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例41〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例42〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基氨基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例43〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)甲基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例44〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例45〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例46〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例47〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例48〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基氨基)乙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例49〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(二丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例50〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例51〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁丙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例52〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例53〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丙基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例54〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)丁基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例55〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(1-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例56〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例57〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(二丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例58〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)丁基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例59〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)丁基氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例60
〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例61〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲丙基)(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例62〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例63〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(丁氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例64〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(2-甲丙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
實施例65〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1，1-二甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽。
權利要求
1.一種下式化合物
其特征在于，其中R=NR1R2，并且當R1=氫時，R2=甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基；而當R1=甲基或乙基時，R2=甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而當R1=正-丙基時，R2=正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而當R1=1-甲基乙基時，R2=正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而當R1=正-丁基時，R2=正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基；而當R1=1-甲基丙基時，R2=2-甲基丙基；R3選自氫，直鏈或支鏈的(C1-C3)的烷基基團；(C6-C10)的芳基基團；(C7-C9)的芳烷基基團；一個雜環基團，選自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5，當n=1-4時R5選自氫；直鏈或支鏈的(C1-C3)的烷基基團；或(C6-C10)的芳基基團；R4選自氫；直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團；(C6-C10)的芳基基團；(C7-C9)的芳烷基基團；一個雜環基團，選自2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3-或4-吡啶基，二(C1 -C3 )烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n=1-4時R6選自氫；直鏈或支鏈的(C1-C3)的烷基；或(C6-C10)的芳基；或R3和R4結合起來成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n=0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物；以及藥學上可接受的有機或無機鹽，以及金屬配合物。
2.如權利要求1的化合物，其特征在于，其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;而當R1＝甲基或乙基時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝乙基時，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基，或2-甲基丙基;而當R1正-丙基時，R2＝正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丁基時，R2＝正-丁基或2-甲基丙基;R3選自直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)的芳基基團;(C7-C9)的芳烷基基團;一個雜環基團，選自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3-或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;或(C6-C10)的芳基基團;R4選自直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基團;一個雜環基團，選自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基;或(C6-C10)芳基;或R3和R4合在一起成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n并且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機和無機鹽，以及金屬配合物。
3.如權利要求1的化合物，其特征在于，其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基;而當R1＝甲基時，R2＝甲基，乙基或正-丙基;而當R1＝乙基時，R2＝乙基;R3選自直鏈或支鏈(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團，(C7-C9)芳烷基基團;或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基基團;或(C6-C10)芳基基團;R4選自直鏈或支鏈(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基團;或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈(C1-C3)烷基;或(C6-C10)芳基;或R3和R4合起來成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸或(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機和無機鹽，以及金屬配合物。
4.一種下式化合物
其特征在于，其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;而當R1＝甲基或乙基時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丙基，R2＝正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝1-甲基乙基時，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丁基時，R2＝正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝1-甲基丙基時，R2＝2-甲基丙基;R3選自氫，直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基;一個雜環基團，選自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;或(C6-C10)芳基基團;R4選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基團;一個雜環基團，選自2或3-呋喃基2或3-噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基;或(C6-C10)芳基;或R3與R4合起合成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸，(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機和無機鹽，以及金屬配合物。
5.如權利要求4的化合物，其特征在于，其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基，1-甲基乙基，正-丁基，1-甲基丙基，2-甲基丙基或1，1-二甲基乙基;而當R1＝甲基時，R2＝甲基，乙基，正-丙基，正-丁基，1-甲基丙基或2-甲基丙基;而當R1＝乙基時，R2＝乙基，正-丙基，正-丁基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丙基時，R2＝正-丙基，1正-丁基或2-甲基丙基;而當R1＝正-丁基時，R2＝正-丁基或2-甲基丙基;R3選自直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基團;一個雜環基團，選自2或3-呋喃基，2或3-噻吩基，2、3-或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代的吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;或(C6-C10)芳基基團;R4選自直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基團;一個雜環基團，選自2或3-呋喃基，2或3噻吩基，2、3或4-吡啶基，二(C1-C3)烷基取代吡啶基，苯并呋喃基，苯并噻吩基，喹啉基或(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基;或(C6-C10)芳基;或R3與R4合起來成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸或(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可受的有機和無機鹽，以及金配合物。
6.如權利要求4的化合物，其特征在于，其中R＝NR1R2，并且當R1＝氫時，R2＝乙基，正-丙基或1-甲基乙基;而當R1＝甲基時，R2＝甲基，乙基或正-丙基;而當R1＝乙基時，R2＝乙基;R3選自直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基團;或-(CH2)nCOOR5當n＝1-4時R5選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;或(C6-C10)芳基基團;R4選自直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基基團;(C6-C10)芳基基團;(C7-C9)芳烷基基團;或-(CH2)nCOOR6當n＝1-4時R6選自氫;直鏈或支鏈的(C1-C3)烷基;或(C6-C10)芳基;或R3與R4合起來成為-(CH2)2W(CH2)2-，其中W選自(CH2)n且n＝0-1，-NH，-N(C1-C3)烷基，-N(C1-C4)烷氧基，氧，硫或選自(L或D)脯氨酸或(L或D)脯氨酸乙酯，嗎啉，吡咯烷或哌啶的取代的同源物;以及藥學上可接受的有機和無機鹽，以及金屬配合物。
7.如權利要求1的化合物，其特征在于，它是〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺鹽酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺對苯磺酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶2);〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-9-氨基-4-(二甲氨基)-7-(乙基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
8.如權利要求4的化合物，其特征在于，它是〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙基甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺硫酸鹽(1∶1);〔4S-(4α，12aα)〕-4，7-雙(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-7-(二乙氨基)-4-(二甲氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙甲基氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰氨;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-〔(1-甲乙基)氨基〕-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺;〔4S-(4α，12aα)〕-4-(二甲氨基)-7-(乙氨基)-1，4，4a，5，5a，6，11，12a-八氫-3，10，12，12a-四羥基-9-硝基-1，11-二氧代-2-并四苯甲酰胺。
9.一種制備根據權利要求4的式
的化合物的方法，它包括式
的7-(取代氨基)-6-脫甲-6-脫氧四環素與金屬硝酸鹽或硝酸在強酸中在-5到+5℃反應。
10.如權利要求9的方法，其特征在于，其中，所述強酸選自硫酸，三氟乙酸，甲磺酸或高氯酸。
11.一種制備根據權利要求1的式
的化合物的方法，它包括根據權利要求4的式
的化合物與還原劑反應。
12.如權利要求11的方法，其特征在于，其中所述還原劑包括在適當的催化劑存在下的在酸性2-甲氧基乙醇溶劑中的氫;氯化亞錫;在醇溶劑中的可溶金屬硫化物;在無機酸中的活性金屬;活性金屬對;負載的催化劑和轉移氫化試劑;在甲醛存在下的伯胺或仲胺。
13.一種預防，治療或控制溫血動物細菌感染的方法，它包括向所述動物施用藥學有效量的如權利要求1的化合物。
14.一種藥物組合物，它包括如權利要求1的化合物與藥物上可接受的載體的結合。
15.一種獸藥組合物，它包括藥學上有效量的如權利要求1的化合物與藥物上可接受的載體。
全文摘要
揭示了新穎的9-氨基-7-(取代氨基)-6-脫氧四環素，它具有廣譜抗菌活性，它包括對四環素耐藥菌系。也揭示了制備本發明的新穎化合物的中間體及方法。
文檔編號C07D215/38GK1071415SQ9211145
公開日1993年4月28日 申請日期1992年10月4日 優先權日1991年10月4日
發明者約瑟夫·J·赫拉夫卡, 費因·蘇, 雅科夫·格盧北曼, 文·J·李 申請人:美國氰胺公司