一種制備2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法
【專利摘要】本發明公開了一種制備2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，具體為使用價格低廉、易得的鄰硝基氯苯，與對氯苯硫酚縮合得到2-硝基-4’-氯代二苯硫醚，再經還原得到2-氨基-4’-氯-二苯基硫醚；然后與氯代甲酸酯酰化，最后付克酰化得到2-氯-二苯并[b,f][1,4]硫氮雜卓-11-[10H]酮。本發明公開的制備方法反應條件溫和，反應所用原料來源廣泛，反應收率高，重現性好，產品質量穩定、制備過程簡單，起始原料鄰硝基氯苯為我國大噸位產品，價廉易得，大大降低生產成本，且便于工業化生產。
【專利說明】—種制備2-氯-二苯并[b’f] [1,4]硫氮雜卓-11-[1OH]
酮的方法
【技術領域】
[0001] 本發明屬于有機化合物的制備【技術領域】，具體涉及一種2-氯-二苯并[b，f] [I, 4]硫氮雜卓-11_[10H]酮的制備方法。
【背景技術】
[0002]氯噻平有較好的抗幻覺、妄想和抗興奮躁動作用；用于治療急慢性精神分裂癥，對控制興奮躁動、幻覺、妄想療效好，也用于治療焦慮、藥物依賴和酒精中毒。
[0003]2_氯-二苯并[b, f] [1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮是合成氯噻平的關鍵中間體。目前，傳統的制備2-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11_[10H]酮的方法有以下三種:
1965年，J.Schmutz等人報道了以異氰酸酯為反應物，在三氯化鋁的催化下，在溶劑鄰二氯苯中通過經典的付克酰胺合成反應制備了 2-氯-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11-[10H]酮；1983年，Zdengk Poli vka等人報道了在硫酮的存在下,通過2- (2，-氨基苯硫基)-5-氯苯甲酸分子內脫水酰胺化制備了 2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮雜卓-11_[10H]酮；2012 年，Niranjan Panda 等人在 1，4-二氧六環中，以 CuFe2O4 納米粒子為催化劑，通過2-巰基苯胺與2-碘-5-氯苯甲酸甲酯縮合制備了 2-氯-二苯并[b, f] [1，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(參見:J.Schmutz, F.Kiinzle, F.Hunziker,A.Biirk1.Neue Synthese von Lactamen der Dibenz [b, f]-1，4-thiazepin-，-oxazepin und Dibenz [b, e] -azepin-Reihe.4.Mitteilung iiber siebengliedrigeHeterocyclen.Helv.Chim.Acta, 1965, 48(2), 336-47 ；Zdenek Polivka, Jiri Holubek,Emil Svatek, Antonin Dlabac, Dusan Pucek, Zdenek Sedivy and Miroslav Protiva.3-(4-Methylpiperazino)dibenzo[b, f]-1, 2, 4-triazolo[4, 3-d]-1, 4-thiazepine andits 6—chloro and 12—chloro derivatives; Synthesis and pharmacology.1983,Collect.Czech.Chem.Commun,48(5), 1465-76 ；Niranjan Panda, Ashis Kumar Jena,Sasmita Mohapatra.Heterogeneous magnetic catalyst for S—arylation reactions.App1.Catal, A:General, 2012, 433-434，258-264)。
[0004]以上方法雖然能夠制備2-氯-二苯并[b，f] [I, 4]硫氮雜卓-11_[10H]酮；但是存在著各種不足，有的收率低、有的成本高、有的環境污染嚴重。
[0005]因此尋找一種原料來源簡單、環保的制備方法以高效合成2-氯-二苯并[b，f][1,4]硫氮雜卓-11_[10H]酮是很有必要的。

【發明內容】

[0006]本發明的目的是提供一種原料成本低、操作簡便的制備方法，以簡單、環保、高效地制備2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮。
[0007]本發明的總體思路為使用價格低廉、易得的鄰硝基氯苯(化合物II)，與對氯苯硫酚(化合物III)縮合得到2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚(化合物IV)，再經還原得到2-氨基-4’ -氯-二苯基硫醚(化合物V);然后與氯代甲酸酯(化合物VI)酰化，最后付克酰化得到2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮(化合物I)。具體反應式如下:
【權利要求】
1.一種制備2-氯-二苯并[b，f] [1,4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于，包括以下步驟: (1)2-硝基-4’-氯代二苯硫醚的制備:在堿脫酸劑的存在下，以鄰硝基氯苯、對氯苯硫酚為反應物，在極性有機溶劑中，于O~100°C攪拌15~150分鐘后得到2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚；所述鄰硝基氯苯、對氯苯硫酚的克分子配比為1:1~1.5; (2)2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚的制備:將上述2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚經過氫化還原反應得到2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚；氫化還原反應催化劑為雷尼鎳、鈀碳或者鉬； (3)2-苯氧甲酰氨基_4’ -氯-二苯硫醚的制備:在堿脫酸劑的存在下，以上述2-氨基-4’-氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯為反應物，在非質子有機溶劑中，于O~100°C攪拌15~150分鐘后得到2-苯氧甲酰氨基_4’ -氯-二苯硫醚；所述2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯的克分子配比為1:1~5;所述氯甲酸酯具有以下結構式:
2.根據權利要求1所述制備2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(1)中，極性有機溶劑為醇、N，N-二甲基甲酰胺，二甲基亞砜或者乙氰；所述堿脫酸劑為三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀。
3.根據權利要求2所述制備2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(1)中，極性有機溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或者異丙醇；所述堿脫酸劑為氫氧化鈉或者氫氧化鉀；鄰硝基氯苯、對氯苯硫酚的克分子配比為1: 1.2 ;反應溫度為40~80°C。
4.根據權利要求1所述制備2-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11_[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(2)中，氫化還原反應催化劑為鈀碳；催化劑的用量為2-硝基-4’-氯代二苯硫醚質量的1%~10% ;溶劑為甲醇、乙醇、正丙醇或者異丙醇；反應溫度為O~100°C，反應時間為I~1.5小時；氫化壓力為I~8MPa。
5.根據權利要求4所述制備2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(2)中，氫化還原反應催化劑的用量為2-硝基-4’ -氯代二苯硫醚質量的1%~5% ;溶劑為乙醇；反應溫度為70~80°C，反應時間為I小時，氫化壓力為I~5MPa0
6.根據權利要求1所述制備2-氯-二苯并[b，f][l，4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(3)中，氯甲酸酯為氯甲酸苯酯或者氯甲酸芐酯；非質子有機溶劑為N, N-二甲基甲酰胺、二甲基亞砜、乙氰、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、三氯甲烷、四氯化碳、二氯乙烷、戊烷、己烷、環己烷、乙醚、二丙醚、二丁醚、乙二醇二甲醚、二乙醚、二乙二醇二甲醚或二乙醚；所述堿脫酸劑為三乙胺、吡啶、氫氧化鈉、氫氧化鉀、碳酸鈉、碳酸鉀、碳酸氫鈉或者碳酸氫鉀；2-氨基-4’ -氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯的克分子配比為1:1~2。
7.根據權利要求6所述制備2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(3)中，氯甲酸酯為氯甲酸苯酯；非質子有機溶劑為苯、甲苯或者二甲苯；所述堿脫酸劑為氫氧化鈉或者碳酸鈉；2-氨基_4’ -氯代二苯硫醚、氯甲酸苯酯的克分子配比為1: 1.5;反應溫度為70~80°C，反應時間為I小時。
8.根據權利要求1所述制備2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(4)中所述催化劑為多聚磷酸；2_苯氧甲酰氨基_4’ -氯-二苯硫醚與催化劑的質量配比為1: 0.1~20 ;反應溫度為100-160°C，反應時間為24小時。
9.根據權利要求8所述制備2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于:所述步驟(4)中2-苯氧甲酰氨基-4’-氯-二苯硫醚與催化劑的質量配比為 1: 0.1 ~8。
10.根據權利要求1~9所述的任意一種制備2-氯-二苯并[b,f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的方法，其特征在于，每步反應完后進行提純處理，具體為: (1)2-硝基-4’-氯代二苯硫醚的提純:反應完成后，反應液冷卻后抽濾，濾液烘干得到菊黃色固體產物； (2)2-氨基-4’-氯代二苯硫醚的提純:反應完成后，冷卻至室溫，泄壓，出料，抽濾，濾液濃縮至干，得到稠狀產物； (3)2-苯氧甲酰氨基_4’-氯-二苯硫醚的提純:反應完成后，反應液通過分液漏斗分去堿層，再用水洗滌 ，分去水，有機層減壓脫盡溶劑，得稠狀濃縮液；
(4)2-氯-二苯并[b, f] [I, 4]硫氮雜卓-11-[10H]酮的提純:環合結束后，反應物冷卻后加入水，在90~100°C，水解I~2個小時，冷卻至25~30°C，抽濾，用水漂洗，得到粗品，將粗品投入反應瓶中，加入甲醇，回流I~2小時，冷卻，抽濾，用甲醇漂洗，得濕品，濕品于70~80°C干燥5~6小時，得目標產物2-氯-二苯并[b, f] [1,4]硫氮雜卓_11_[10Η]酮。
【文檔編號】C07D281/16GK103524455SQ201310523902
【公開日】2014年1月22日 申請日期:2013年10月30日 優先權日:2013年10月30日
【發明者】沈建偉 申請人:蘇州敬業醫藥化工有限公司