一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法
【專利說明】一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法 技術領域
[0001] 本發明屬于化學領域，具體涉及一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法。 【背景技術】
[0002] 苯并呋喃萘醌衍生物具有廣泛的生理活性，如抗腫瘤、神經保護，抗動脈粥樣硬 化，抗菌、抗炎等。如從紫葳科（Bignoniaceae)植物中提取的直型咲喃萘醌1-4顯示了 較好的抗腫瘤活性（Phytochemistryl994, 36, 323-325J.Nat.Prod. 1993, 56, 1500-1505 ; Chem.Pharm.Bull. 2013, 61，670-673 ;Bioorg.Med.Chem. 2009, 17, 6286-6291.)。尤其是化 合物3最近作為一種新型腫瘤干細胞抑制劑進入了lb期臨床研究（Proc.Natl.Acad.Sci. USA.2015, 112, 1839-1844.)。
[0003]
[0004] 角形苯并呋喃萘醌化合物5也顯示了較強的抗腫瘤活性，其作用機制可能是抑 制EGFRandPI3K/Akt信號通路（Clin.Exp.Pharmacol.Physiol. 2014, 41，716-726 ;Eur. J.Pharmacol. 2010, 636, 52-58;LifeSci. 2010, 86, 207-213.) ·角形苯并呋喃萘醌化合物 丹參酮IIA(6)在臨床上用于治療心血管疾病，如冠心病、心絞痛、心肌梗死、室性早搏等 (ExpertOpin.Ther.Patents2013, 23, 19-29.)〇
[0005] 化合物1，3可以較簡便的通過角型苯并呋喃萘醌化合物8a氧化制備得到。角型苯 并呋喃萘醌化合物8b和直型苯并呋喃萘醌化合物9b也顯示了較好的抗腫瘤活性（J.Med. Chem. 1987, 30, 2005-2008)。
[0006]
[0007] 現已經報導的苯并呋喃萘醌衍生物的合成方法有很多種，如通過2-羥基-1， 4_萘醌、異腈和醛的三組分反應；通過2-羥基-1，4萘醌和3,4-二溴-2- 丁酮的縮合反 應；硝酸鈰介導的2-羥基-1，4萘醌和烯基硫醚或烯醇醚的縮合反應；2-羥基-3-碘-1， 4萘醌和末端炔烴的耦合關環反應等〇^丨抑116辦〇11 2007,63，10269-10275;1〇16111· Soc.,PerkinTrans.I2001, 2946-2957 ；Synth.Commun. 2003, 33, 4123-4135；Tetrahedron Lett. 1997, 38, 837-840 ；J.Chem.Soc. ,PerkinTrans.I1990, 441-445 ；J.Org. Chem. 1993, 58, 4614-4618)。但是這些方法有著很多的缺點，如直型產物和角形產物選擇性 低、反應步數多操作復雜、產率低下、需要毒性大的重金屬等。
[0008] 因此，研制一種新的合成方法來制備苯并呋喃萘醌衍生物具有重要意義。
【發明內容】

[0009] 本發明旨在克服上述現有技術中的不足，提供一種合成苯并呋喃萘醌衍生物的方 法。
[0010] 為了達到上述目的，本發明提供的技術方案為：
[0011] 所述合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法是以2-羥基-3-取代乙烯基-1，4-萘醌（可 參考文獻方法合成J.Chem.Soc.，PerkinTrans.I1986, 659-664)為原料，在單質碘的作用 下，于有機溶劑中環合成角型的苯并呋喃萘醌衍生物；或者以2-羥基-3-取代乙烯基-1， 4-萘醌為原料，先在單質碘的作用下，于有機溶劑中環合成角型苯并呋喃萘醌衍生物，然后 將角型苯并呋喃萘醌衍生物在酸性條件下合成（優選一鍋法）直型苯并呋喃萘醌衍生物； 所述有機溶劑選自四氫呋喃、乙腈、二氯甲燒、氯仿、二氧六環、乙醇、甲醇、異丙醇、DMS0、甲 苯、二甲苯、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、醋酸中的一種或多種。
[0012] 所述2-羥基-3-取代乙烯基-1，4-萘醌結構式如式（I)所示：
[0013]
[0014] 其中，Rl，R2分別或獨立的為氫、烷基、苯基或取代苯基，或R1，R2成環為（CH2)4， 其中取代苯基中苯環上的取代基選自的烷基、C^-(^的烷氧基、鹵原子
[0015] 優選地，所述式（I)具體為式（7a)至（7j)所示的如下化合物：
[0016]
[0017] 其中，所述的酸選自鹽酸、硫酸、磷酸、醋酸、氫溴酸、三氟醋酸中的一種或多種。
[0018] 所述方法中合成反應的溫度為0°C-150°c，優選為25-KKTC。
[0019] 所述單質碘與原料的摩爾比為（1~3) :1，所述有機溶劑與原料的質量比為 (10~180) :1，所述酸與原料的質量比為（1~300) :1。
[0020] 下面對本發明作進一步說明：
[0021] 為實現上述發明目的，本發明的技術方案是：
[0022] 本發明所述合成苯并呋喃萘醌衍生物的方法，具體如下合成路線：
[0023] 合成角型苯并呋喃萘醌衍生物的具體路線為：
[0024]
[0025] 其中，Rl，R2為分別或獨立的可以是氫、烷基、苯及取代苯基等。或Rl，R2組合為 (ch2)4。
[0026] 在角型苯并呋喃萘醌衍生物的基礎上進一步合成直型苯并呋喃萘醌衍生物的具 體路線為：
[0027]
[0028] 其中，R1，R2為分別或獨立的可以是氫、烷基、苯及取代苯基等。或R1，R2組合為 (CH2)4。
[0029] 本發明以2-羥基-3-取代乙烯基-1，4-萘醌為原料，選取廉價易得的試劑和溶 劑，通過控制反應溫度、時間、試劑和溶劑的類型等條件，高效、選擇性制備直型和角形苯并 呋喃萘醌衍生物的方法。該方法實驗步驟少，操作簡單，且產率較高，具有很大的應用價值。
[0030] 與現有技術相比，本發明的優勢在于：
[0031] (1)本發明提供了一種新的合成路線；
[0032] (2)本發明和選擇性制備直型和角形的苯并呋喃萘醌衍生物；
【具體實施方式】 [0033] (3)本發明的合成方法實驗步驟少，操作簡單，且產率較高，具有較高的應用價值。 【具體實施方式】 [0034] 實施例中所用原料均為按現有文獻報道而合成的
[0035] 實施例1
[0036]
[0037] 114mg(0. 5mmol) 2-羥基-3- 丁稀-1-基-1，4-萘醌7a溶于5mL四氫咲喃中，加 入單質碘127mg(0. 5mmol，）.室溫攪拌2小時后，TLC顯示原料反應完全，加入30mL水，用 乙酸乙酯萃取反應液（15mLX3).合并乙酸乙酯萃取液，加入無水硫酸鎂干燥，過濾，濃縮 后用硅膠柱層析進行純化，洗脫劑為石油醚：乙酸乙酯（15:1)，得角形苯并呋喃萘醌化合 物 2-ethylnaphtho[l，2-b]furan-4,5_dione8a:紅色固體，產率 89%，mp136-1381,? MMR(400MHz，CDCl3)S8.08(d，J= 8.0Hz，lH)，7.69(d，J= 7.2Hz，lH)，7.65(t，J= 7. 2Hz, 1H), 7. 45 (td,J= 7. 2, 1. 2Hz, 1H), 6. 48 (s), 2. 78 (q,J= 7. 6Hz, 2H), 1. 34 (t,J =7. 6Hz，3H);13C匪R(100MHz，CDC13)δ180. 8, 174. 5, 161. 5, 159. 6, 135. 3, 130. 4, 1 29. 8, 128. 8, 128. 7, 122. 5, 122. 0, 103. 0, 21. 3, 11. 7；HRMS(ESI)m/z[Μ+Η]+calcd.for C14Hn03, 2 2 7 . 0 7 08,found227. 0699.
[0038] 對以上制備8a的反應條件的溫度，原料配比，溶劑等條件進行了優化，具體結果 如表1所示.
[0039] 表 1
[0040]
[0041] 實施例2
[0042]
[0043] 參照實施例 1 的方法，2-methylnaphtho[1，2_b]furan-4, 5-dione8b:紅色固體， 產率 93%，mp162-163Γ，1HNMR(500MHz,CDC13)δ8. 07(dd,J= 7· 5, 1. 0Hz, 1H), 7· 69-7 .63 (m, 2H), 7. 44 (td,J= 7. 6, 1. 5Hz, 1H), 6. 47 (q,J= 1. 5Hz, 1H), 2. 45 (d,J= 1. 5Hz, 3H)； 13CΜ?(100ΜΗζ，αχη3)δ180·8，174·4，159·7，155·9，135·3，130·5，129·8，128·8，128· 7, 122. 7, 122. 0, 104. 6, 13. 6；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.forC13H903, 213. 0552,found 213. 0543.
[0044] 實施例3
[0045]
[0046] 參照實施例 1 的方法，2-isopropylnaphtho[1，2_b]furan-4, 5_dione8c:紅色固 體，產率 64% ,mp92-94Γ，4NMR(400MHz,CDC13)δ8· 06 (d,J= 7. 6Hz, 1H)，7· 69 (d,J= 7. 2Hz, 1H), 7. 64 (t,J= 7. 2Hz, 1H), 7. 43 (t,J= 7. 2Hz, 1H), 6. 46 (s, 1H), 3. 09-3. 01 (m, 1H )，1. 36(s, 3H), 1. 35(s, 3H);13CNMR(125MHz,CDC13)δ180. 8, 175. 6, 165. 4, 159. 5, 135. 3, 1 30. 5, 129. 8, 128. 9, 128. 8, 122. 4, 122. 0, 101. 9, 27. 9, 20. 7 ；HRMS(ESI)m/z[M+H]+calcd.For C15H1303, 241. 0865,found241. 0853.
[0047] 實施例4
[0048]
[0049] 參照實施例 1 的方法，7,8,9,l〇-tetrahydrobenzo[d]naphtho[l，2-b]furan-5,6~xlione8d:紅 色固體，產率 45%，mp159-161°C，怕NMR(500MHz, 0??)δ8· 05(ddJ= 8· 0,1.0? , 7· 67-7.602 , 7. 43-7. 39 (m, 1?, 2. 76-2.68 (m, 4?, 1.95-1.89 (m, 2Η), 1.83-1. 77 (m, 2?；13CNMR(100MHz,CDCl^δ181. 0, 175.3,158.9,154 5,135.3,130.3,129.3,129.1,