專利名稱：：一種12H-苯并[4,5]卓酮并[1,2-b]喹啉類化合物及制備方法
技術領域：
：本發明涉及一種制備具有重要生物藥理活性的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四環稠雜環類化合物12H-苯并[4,5]卓酮并[l，2-b]喹啉類化合物及制備方法。
背景技術：
：喹啉是一個具有較強生理活性和藥理活性的環核，一些化合物的分子中引入喹啉環之后具有廣泛的生理活性和藥理活性，如抗瘧疾、抗菌、抗腫瘤、抗病毒、抗高血壓和血小板源生長因子受體酪氨酸激酶(PDGF-RTK)抑制劑等活性，許多小分子藥物通過喹啉基修飾也可以提高其生理活性，增強藥效。喹啉環是構成許多天然產物和具有重要藥理活性的基本骨架。比如抗癌生物堿喜樹堿(camptothecin)用以治療胃癌、頭和頸腫瘤及膀胱癌。喜樹堿的結構式為卓酮是自然界中某些抗菌素和霉素的基本骨架組成，人們已經發現并合成了具有抗癌、殺菌、消炎、降血壓、抗糖尿病和抗愛滋病等各種生理活性的卓酮類化合物，有的還用作化妝品和染發劑，卓酮類化合物的應用前景非常廣泛。所以以期多種生物活性的優化疊加，為生物活性物質的篩選提供先導化合物。雜環并卓酮化合物也具有各種生理活性，如抗癌、殺菌、消炎、降血壓、抗糖尿病，所以豐富多環稠雜環卓酮類化合物的結構多樣性、增強它們生物相容性對進一步開發其應用潛力具有重要的意義。
發明內容本發明的目的是要提供一種新的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四環稠雜環類化合物12ff-苯并[4,5]卓酮并[l,2-b]喹啉類化合物及制備方法。此類化合物含有構成許多天然產物和重要藥理活性的苯并卓酮并喹啉骨架，具有喹啉類和卓酮類的一些藥理及生理活性，可應用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成；且原料易合成，工藝流程簡單，生產成本低。本發明的技術方案是-該12i7-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉類化合物，具有如下結構式其中R,，R2，R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，烷基，硝基，.或鹵原子。上述的12/7-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉類化合物,R,，R2，R3，R4分別為ar^hr2-hr3:hr4:hhr^hr^cir^hr4-!!br'-hr2-hr3^H3r4:hir'-hr2:hr3-cir4-hCR'-HR2-HR3:C2HsR4-HjR^C1R2-C1R3=HR4=HdR^BrR2:HR3-HR4-HkW-HR2=CIR3=Hr4=ciCR^HR2-BrR3-HR4:H1R'=HR2=HR3=FR4=HfR'=HR2=HR3=BrR4=H111R'=HR2=N02R3=HR4=HgR^R2-HR3-HR4-HnR'=HR2=HR3=N02R4=H該12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2-1)]喹啉類化合物的制備方法如下1)Triethylphosphitef^f5^fCOOHR1^ys^SyCOOC2H5i30-180'c,0.5-3h、W^n^s^s^j^R2PPA，130-1801^^^N^^CI^Br2)Benzaldehydes,NaH/DMF^"^r315-28hr.t，l-3h,80-100'c，l-3hi4K3)4-10%NaOH,r.t，l-3h/HCIKIIImoR，戶3其中Rt，R2,R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，硝基，或鹵原子；第一步為制備中間體(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物，即將2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亞磷酸三乙酯中，在13(M8(rC條件下反應0.53h，然后過量的亞磷酸三乙酯經減壓蒸餾回收，得到的中間體不經分離提純，直接向該反應容器內加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛先后加入到該反應液中，所得的反應混合物先室溫攪拌13h，然后在8010(TC條件下再攪拌l3h，其中每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到亞磷酸三乙酯的體積36mL;2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯、苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛、NaH摩爾比為1:12:1~2，每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到干燥的DMF的體積為20-30mL;當反應液冷卻至室溫后，再向反應液中加入質量分數為410%的NaOH堿液攪拌進行水解，反應l~3h，每1mmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到質量分數為4~10%的NaOH堿液510mL，反應完畢后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾得固體粗產物，用乙醇重結晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物。第二步為將(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物加入到多聚磷酸中，其中每1mmol(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物需要用到多聚磷酸為1215g，加熱到130180°C，使之發生分子內的Friedel-Cmfts酰基化反應，用薄層掃描法監控，反應15~28h，反應完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾得固體粗產物，用乙醇重結晶得到12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2七]喹啉類化合物。上述的12//-苯并[4，5]卓酮并[1,2七]喹啉類化合物的制備方法，Rl5R2,R3,R4分別為ar^hr2-hr3-hr4二hhr"hr2-cir3-hr4-hbr^hr2-hr3-cH;jr4-hir^hr2=hr3=cir4=hcr^hr^HR3-C2HsR^hjr'-C1r2=C1r3=hr4=hdr^BrR2-HR3-HR4-hkr'=hr2=cir3=hr4=cieR^HR2-BrR、hr4-H1R，=HR2=HR3=fR4=HfR^HR2=HR3=BrR4=HmR1-!!R2=N02R3=HR4=Hgr^cir2-hr3-hr4-hnr'-hr^hrs-nc^r^h本發明的優點1.本發明合成了結構新穎的含有苯并卓酮并喹啉骨架的四環稠雜環類化合物12//-苯并[4,5]卓酮并[1,2-15]喹啉類化合物。此化合物含有構成許多天然產物和重要藥理活性的苯并卓酮并喹啉骨架，具有喹啉類和卓酮類的一些藥理及生理活性，可應用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物的合成。2.本發明原料易合成，生產成本低。3.本發明為常壓反應，溫度要求不高，設備投資少，操作簡便安全。4.本發明制備中間體釆用三步反應并在"一鍋內"完成，工藝流程簡單，操作簡便，產率為40.7~79.6%。5.本發明產物容易分離，只需柱層析分離或重結晶即可得到純品。具體實施例方式下面通過實施例詳述本發明，然而本發明不限于下述的實施例。實施例1、將化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在3mL亞磷酸三乙酯(Triethylphosphite)中在130。C條件下反應0.5h，反應過程生成的溴乙烷通過冷凝管被蒸除去，然后把過量的亞磷酸三乙酯用減壓蒸餾蒸出得到的粗產品不用提純，直接加入干燥的二甲基甲酰胺(DMF)lOmL使之溶解，再把溶有NaH0.023g(lmmol)的干燥的DMF10mL加入到反應液中，最后加入苯甲醛0.106g(lmmol)，先室溫下攪拌lh，然后在8(TC條件下再攪拌lh,最后在室溫的條件下加入5mL質量分數為4%的NaOH堿液繼續反應lh，反應后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾固體粗產物，用乙醇重結晶得(巧-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，產率41.8%，熔點189.8~190.4°C。然后將得到的(五)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入12g多聚磷酸(PPA)中，加熱至130°C，反應28h，用薄層掃描法(TLC)監控，反應完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾固體粗產物，用乙醇重結晶得12//-苯并[4,5]卓酮并[l,2-b]喹啉，產率77.7%，熔點156.0~156.8°C。實施例2、將化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在4mL亞磷酸三乙酯中在150。C條件下反應lh，反應過程生成的溴乙烷通過冷凝管被蒸除去，然后把過量的亞磷酸三乙酯用減壓蒸餾蒸出得到的粗產品不用提純，直接加入干燥的DMF15mL使之溶解，再把溶有NaH0.035g(1.5mmol)的干燥的DMFlOmL加入到反應液中，最后加入苯甲醛0.159g(1.5mmo1)，先室溫下攪拌2h，然后在9(TC條件下再攪拌2h，最后在室溫的條件下加入7mL質量分數為8。/。的NaOH堿液溶液繼續反應2h，反應后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾固體粗產物，用乙醇重結晶得(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，產率45.2%，熔點189.4190.6°C。然后將得到的(^)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入14gPPA中，加熱至150°C，反應20h，用TLC監控，反應完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾固體粗產物，用乙醇重結晶得12/Z-苯并[4，5]卓酮并[l,2-b]喹啉，產率80.2%，熔點156.3~156.8°C。實施例3、將化合物2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯0.294g(lmmol)溶解在6mL亞磷酸三乙酯中在16(TC條件下反應3h，反應過程生成的溴乙垸通過冷凝管被蒸除去，然后把過量的亞磷酸三乙酯用減壓蒸餾蒸出得到的粗產品不用提純，直接加入干燥的DMF15mL使之溶解，再把溶有NaH0.046g(2mmol)的干燥的DMF15mL加入到反應液中，最后加入苯甲醛0.212g(2mmo1)，先室溫下攪拌3h，然后在IO(TC條件下再攪拌3h，最后在室溫的條件下加入10mL質量分數為10y。的NaOH堿液繼續反應3h，反應后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾固體粗產物，用乙醇重結晶得(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸，產率43.2%，熔點189.9~190.2°C。然后將得到的(￡)-2-苯乙烯基喹啉3-甲酸0.275g(1mmol)加入15gPPA中，加熱至180°C，反應15h，用TLC監控，反應完畢后冷卻，加入過量的稀氨7K，抽濾固體粗產物，用乙醇重結晶得12//-苯并[4，5]卓酮射1，2七]喹啉，產率79.2%，熔點156.4~156.2°C。將實施例1、實施例2、實施例3中的苯甲醛用取代的苯甲醛替代，反應條件不變制得相應的化合物、產率及其熔點詳見表1和表2。表1中間產物(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物的產率和熔點<table>tableseeoriginaldocumentpage9</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage10</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage11</column></row><table>權利要求1、一種12H-苯并[4，5]卓酮并[1，2-b]喹啉類化合物，其特征是具有如下結構式其中R1，R2，R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，烷基，硝基，或鹵原子。2、根據權利要求1所述的12//-苯并[4,5]卓酮并[1，2七]喹啉類化合物，其特征是R,，R2，R3，R4分別為ar"hr^hr3:hr4二hbr"hr2-hr3^i^r4-hcr^hr2-hr3,H5r4-hdr^BrR2-HR3-HR4-hgR^1R2-HR3-HR4:HhR^HR2-C1R3:HR^Hir^hr2=hr3=cir4=hjr1《1r2=cir3=hr4=hkr=hr2=cir3=hr4=ci1r^hr2=hr3=Fr4=hmr^hr2-no2r3:hr4-h<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>3、一種12/f-苯并[4,5]卓酮并[l，2-b]喹啉類化合物的制備方法，其特征是<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>其中RbR2,R3，R4可相同或不同，各自可代表氫，硝基，或鹵原子；第一步為制備中間體(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物，即將2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亞磷酸三乙酯中，在130180。C條件下反應0.53h，然后過量的亞磷酸三乙酯經減壓蒸餾回收，得到的中間體不經分離提純，直接向該反應容器內加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛先后加入到該反應液中，所得的反應混合物先室溫攪拌l~3h，然后在80100。C條件下再攪拌l3h，其中每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到亞磷酸三乙酯的體積3~6mL;2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯、苯甲醛或硝基取代苯甲醛或卣取代苯甲醛、NaH摩爾比為1:12:1~2，每lmmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到干燥的DMF的體積為2030mL;當反應液冷卻至室溫后，再向反應液中加入質量分數為410%的NaOH堿液攪拌進行水解，反應l~3h，每1mmol2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯需要用到質量分數為4~10%的NaOH堿液510mL，反應完畢后冷卻，用lmmol/L鹽酸酸化，抽濾得固體粗產物，用乙醇重結晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物。第二步為將(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物加入到多聚磷酸中，其中每1mmol(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物需要用到多聚磷酸為12~15g，加熱到130~180°C，使之發生分子內的Friedel-Crafts酰基化反應，用薄層掃描法監控，反應1528h，反應完畢后冷卻，加入過量的稀氨水，抽濾得固體粗產物，用乙醇重結晶得到12/Z-苯并[4，5]卓酮并[l，2-b]喹啉類化合物。4、根據權利要求3所述的12//-苯并[4，5]卓酮并[1,2七]喹啉類化合物的制備方法，其特征是RhR2,R3，R4分別為ar^hr^hr3:hr4:hhr'=hr2=cir3=hr4-hbr^hr2-hr3:ch3r4-hir'-hr2-hr^cir4-hCRkHRLHR^HsRLHjR1《1R2=c1R3=HR4=HdR^BrR;HR^HR4:HkR'=HR2=CIR3=HR4=CIeR"hr2-BrR3-HR4-H1R1-!!R2=HR3=FR4-HfR^HR^HR^BrR^HmR=HR2=n02R3=HR4=Hgr':cir2-hr3:hr4-hnr^hr^hr^nc^r4-!!全文摘要一種工藝簡單、成本低，可應用于抗菌、消炎、抗腫瘤等藥物合成的12H-苯并[4，5]卓酮并[1，2-b]喹啉類化合物，結構式(見右)。其中R₁，R₂，R₃，R₄可相同或不同，各自可代表氫，烷基，硝基，或鹵原子。制備方法為第一步為將2-溴甲基-3-喹啉甲酸乙酯溶解在亞磷酸三乙酯中，再直接加入干燥的二甲基甲酰胺使之溶解，再把溶有NaH的干燥的二甲基甲酰胺溶液和苯甲醛或硝基取代苯甲醛或鹵取代苯甲醛先后加入到該反應液中，冷卻至室溫后，再加NaOH堿液，反應完畢后冷卻，酸化，抽濾得固體粗產物，用乙醇重結晶得到(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物；第二步為將(E)-2-苯乙烯基-3-喹啉甲酸類化合物加入到多聚磷酸中，加熱、冷卻后加入稀氨水，抽濾得固體粗產物，用乙醇重結晶得到最終產物。文檔編號C07D221/18GK101602726SQ200910157968公開日2009年12月16日申請日期2009年7月20日優先權日2009年7月20日發明者劉華業,云姜,孫明純,張曉飛,張朝花,偉李,陽李,王松濤,程秀萍,鄭美茹,高文濤申請人:渤海大學