7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法
【專利摘要】本發明屬于有機合成領域，具體涉及7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法。本發明要解決的技術問題是現有合成方法收率低、成本高、后處理純化困難。本發明解決上述技術問題的技術方案是提供一種7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，包括以下步驟：4-氯苯胺和丁二酸酐酰化反應得到4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸；4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸通過分子內傅克反應得到7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2,5-二酮；7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2,5-二酮與乙二醇反應得到7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮；7-氯-3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮經還原，酸性條件下解縮酮即得到7-氯-1,2,3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮。本發明提供了一種步驟短、總收率高的新方法。
【專利說明】7-氯-1, 2, 3, 4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法【技術領域】
[0001]本發明屬于有機合成領域，具體涉及7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法。
【背景技術】
[0002]7-氯苯并庚因酮是制備托伐普坦的核心中間體。托伐普坦是由0tsuka(日本大冢)公司開發的非肽類選擇性抗利尿激素V2受體拮抗劑，2009年5月FDA批準托伐普坦片(tolvaptan, Samsca)治療低鈉血癥，是唯一獲準治療該癥的口服型選擇性加壓素拮抗劑。主要用于治療由充血性心衰、肝硬化以及抗利尿激素分泌不足綜合征導致的低鈉血癥。托伐普坦，能明顯減輕患者體重和水腫，且不破壞血電解質平衡。托伐普坦耐受性好，治療中不必限制水的攝入量。市場前景良好。其是通過核心片段7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮酰基化后，經不對稱還原制得。但目前的合成核心片段7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的幾種方案存在收率低，原材料昂貴，后處理純化困難等問題。
[0003]有日本的Kondo，K等開發，用3-氯-6-硝基苯甲酸為起始原料采用如圖所示路線經 7 步反應制得(參見 Bioorganic&Medicinal Chemistry, 1999, vol.7, #8, p.1743 -1754)。此方法工藝步驟繁雜，多步反應溫度較高，條件苛刻，總收率低。該方法需使用二氯亞錫、硫酸二甲酯等毒性較高的物質，還要用到N，N-二甲基甲酰胺、醋酸、多聚磷酸等高極
性溶劑，生產排污量極大，易造成環境污染。反應式如下:
【權利要求】
1.7-氯-1，2，3,4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，包括以下步驟:4_氯苯胺和丁二酸酐反應得到4- (4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸；4_ (4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸通過分子內傅克反應得到7-氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2，5- 二酮；7_氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2，5- 二酮與乙二醇反應得到7-氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮；7-氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮經硼氫化鈉還原，酸性條件下解縮酮，得到7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮。
2.根據權利要求1上述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:該方法的操作步驟包括: A、4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸的合成:將4-氯苯胺和丁二酸酐溶于有機溶劑中，然后加熱回流反應4~8小時，反應結束后除去有機溶劑，往殘余物中加入冷的IN的鹽酸，攪拌10~15分鐘；過濾出固體，得到4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸； B、7-氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2，5-二酮的合成:將上述4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸溶于二氯乙烷中，加入無水三氯化鋁，再在55~70度反應4~6小時；然后將上述反應液冷卻到室溫，控制溫度不超過35度，加入3N~6N的鹽酸；再分液，保留有機相，然后水相用二氯乙烷萃取，合并有機相，有機相經干燥后，過濾除去固體，有機相濃縮除去溶劑，得到7-氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2，5- 二酮； C、7-氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮的合成:7_氯-3，4-二氫苯并庚因-2，5-二酮、乙二醇和對甲苯磺酸在甲苯或二甲苯中回流反應6~8小時；然后將反應混合物冷卻到室溫，再倒入弱堿性水溶液分液，保留有機相，水相再用甲苯或二甲苯萃取，合并有機相；有 機相濃縮至干，得到7-氯-3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-2-酮-5-縮乙二醇酮； D、7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成:氮氣保護下，向硼氫化鈉的四氫呋喃懸浮液中，分批加入三氟化硼四氫呋喃絡合物，添加溫度不超過30度；再于10~20度時，將7-氯-3，4-二氫苯并庚因-2，酮-5-縮乙二醇酮分批次加入上述反應體系中；加畢，在48~55度反應10~12小時；反應完畢，保持溫度不超過35度，分批次加入I~3N的鹽酸；過濾除去固體，固體用四氫呋喃洗滌并再次過濾，合并濾液；濃縮濾液，過濾出固體，固體用飽和碳酸溶液洗滌，得到7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮。
3.根據權利要求2所述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:步驟A所述的4-氯苯胺與丁二酸干的摩爾比為1: 0.95~1.05。
4.根據權利要求2所述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:步驟A所述的有機溶劑為二氯乙烷、四氫呋喃或乙二醇二甲醚中的任意一種。
5.根據權利要求2所述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:步驟B所述的4-(4-氯苯胺基)-4-氧代丁酸與無水三氯化鋁的摩爾比為1:.2.5 ~3.0。
6.根據權利要求2所述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:步驟C所述的7-氯-3，4- 二氫苯并庚因-2，5- 二酮、乙二醇和對甲苯磺酸的摩爾比為 1: 1.05 ~1.15: 0.05 ~0.1。
7.根據權利要求2所述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:步驟C所述的回流反應，在反應過程中分離除去反應產生的水。
8. 根據權利要求2所述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:步驟C所述的弱堿性水溶液為飽和碳酸氫鈉溶液、飽和碳酸氫鉀溶液、飽和碳酸鈉溶液、飽和碳酸鉀溶液、0.5~4mol/L的氫氧化鈉溶液或0.5~4mol/L的氫氧化鉀溶液中的任意一種。
9.根據權利要求2所述的7-氯-1，2，3，4-四氫苯并[b]氮雜卓-5-酮的合成方法，其特征在于:步驟D所述的四氫呋喃，是經過干燥的。
【文檔編號】C07D223/16GK103601678SQ201310590639
【公開日】2014年2月26日 申請日期:2013年11月21日 優先權日:2013年11月21日
【發明者】魏庚輝, 黃湘川, 郭鵬 申請人:愛斯特（成都）醫藥技術有限公司