專利名稱：恩替卡韋中間體及合成方法
技術領域：
本發明涉及核苷類似物的合成方法，具體涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡 韋的合成方法，本發明還涉及用于制備恩替卡韋的中間體以及制備這些中間體的方法。
背景技術：
恩替卡韋(entecavir)是一種碳環鳥嘌呤核苷類似物，化學名[lS_(la，3a， 4 3 ) ] -2-氨基-1，9- 二氫-9-[4-羥基-3-羥甲基-2-亞甲環戊基]-6H-嘌啉-6-酮；分 子式C12H1503N5，分子量277. 3 ；化學結構式如下恩替卡韋作為一種有效的抗乙型肝炎病毒的治療藥物，該化合物及其一水合物和 鈉鹽都可以用于乙型肝炎的治療，關于恩替卡韋及其作為抗病毒藥物用途的報道首見于美 國專利US5206244 ；CN1310999和CN1658844描述了恩替卡韋低劑量藥物組合物用于治療乙 型肝炎病毒感染。JOC 1985，50，755、CN1061972、W09809964、CN1747959 等描述了其制備方 法，其核心是先合成環氧化環戊烷化合物，然后用鳥嘌呤衍生物直接來打開氧環來合成碳 環核苷，該反應路線有以下缺點1.開環反應產率低例如W09809964報道的產率在50%左右，J0C1985，50，755報 道的產率為27%。2.開環反應產物分離提純困難需要使用多次柱層析，開環反應產物為立體異構 體混合，即使經過多次硅膠柱層析提純之后，相互之間仍然很難分離，并影響最終產物的純 度。例如W09809964報道開環反應產物需要多次硅膠柱層析后才能得到純度為92%的產 物。3.鳥嘌呤上的氨基在后續反應中需要保護，保護反應困難，產物不穩定，分離繁雜 并需要使用柱層析例如W09809964報道鳥嘌呤上的氨基用MMT保護的反應很難完成，產物 在后續提純的過程中需要用硅膠柱層析，并且在硅膠柱很容易分解。4. CN1747959中的方法使用了硅烷作為羥基的前體，在完成了目標分子的基本結 構的合成之后，需要使用非常強烈的氧化條件和強酸強堿條件來將硅烷基團轉化為羥基， 影響了目標產物的純度和產率，并且需要用特殊的樹脂層析方法來提純目標產物。
因此，直接使用鳥嘌呤開環的反應路線在實際使用的過程中工藝復雜收率低成本 高不適合于工業化生產。

發明內容
本發明的目的在于提供恩替卡韋的合成方法，該方法有利于重復和規模化的工業 生產并以低的成本獲得適于藥用的產品。本發明的另一個目的在于提供用于合成恩替卡韋的中間體，以及這些中間體的合 成方法。本發明提供的新的合成方法包括路線1 1.首先是將化合物1與含氮的親核試劑反應，含氮的親核試劑將化合物1中的環 氧環打開，得1位羥基的化合物2。其中P為羥基的保護基團，NG為含氮的親核試劑反應后 剩下的殘基，可選用的含氮的親核試劑包括疊氮酸鹽，氨，鄰苯二甲酰亞胺及其鹽和有機胺 例如苯甲胺或烯丙胺。反應可以在堿性條件，酸性條件或中性條件下進行，例如鄰苯二甲酰 亞胺及其鹽與環氧環在堿性條件下進行，有機胺例如苯甲胺和烯丙胺與環氧環的反應可以 在路易絲酸存在的條件下進行，而疊氮酸鹽可以在近中性的條件下進行開環反應；反應使 用的溶劑根據親核試劑的不同選用極性非質子溶劑或質子溶劑及水，鄰苯二甲酰亞胺的開 環反應一般在極性非質子溶劑如DMF或DMS0中進行，而疊氮酸鹽的反應一般在醇、水或醇 水混合溶液中進行；反應溫度一般在室溫到180°C。2.氧化化合物2中的羥基可以得到化合物3。氧化劑可選用鉻酸、高錳酸鉀、溴酸 鈉、DMSO/DCC、DMS0/S0CL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN 試劑等等，優選 PCC、PDC、DESS-MARTIN 試劑更優選DESS-MARTIN試劑。氧化反應的條件可按公知的氧化反應的條件進行。3.化合物3通過亞甲基化反應將分子中的羰基轉化為環外的碳_碳雙鍵，從而得 到化合物4。亞甲基化反應通常使用NYSTED試劑或T0BBE試劑等亞甲基化試劑，以四氯化 鈦為催化劑，在-78。C至室溫的溫度范圍內進行。4.將化合物4中的含氮官能團NG轉化為氨基得到化合物5。例如，疊氮基可以通 過還原變成氨基，鄰苯二甲酰亞胺基可以用胼，苯胼或有機胺如正丁胺，乙二胺等脫去鄰苯 二甲酰基得到氨基，烯丙胺基可以用鈀催化劑脫保護得到氨基。化合物1的制備方法可以參考J. CHEM. SOC. PERKIN. TRANS. 1 ；549 (1988)。首先將 環戊二烯鈉與芐基氯甲基醚反應縮合，然后經過不對稱的硼氫化氧化反應，環氧化反應和 最后保護羥基而得到。
本文所述的羥基的保護基團可選用任意的不受后續反應影響的保護基團。合適的 保護基團可以參考GREENE所著的protective groups in organic synthesis，例如芐基、 三苯甲基、三烷基硅、苯甲酰基等，優選芐基。羥基由芐基保護的化合物1的詳細制備方法 可以參考美國專利US5206244。路線2 (上述路線1的特例) 1.化合物1’與鄰苯二甲酰亞胺或其鹽在非質子極性溶劑中反應開環得到化合物 2’。其中Bn為芐基，反應一般用DMF作溶劑，反應溫度在室溫到150°C之間，用氫化鈉或氫 化鋰做催化劑，優選使用鄰苯二甲酰亞胺或其鉀鹽或鋰鹽來反應。2.氧化化合物2’中的羥基可以得到化合物3’。氧化劑可采用鉻酸制劑、高錳酸 鉀、溴酸鈉、DMSO/DCC、DMS0/S0CL2、DMSO/TFA、DESS-MARTIN 試劑等等。在這些試劑中 PCC、 PDC、DESS-MARTIN試劑，尤其是DESS-MARTIN試劑的反應條件溫和，轉化率高，容易處理。化 合物3’可不進行純化而直接用于下一步反應。3.化合物3’通過亞甲基化反應將分子中含有的羰基轉化為環外的碳-碳雙鍵，從 而得到化合物4，。亞甲基化反應通常使用NYSTED試劑或T0BBE試劑等亞甲基化試劑，以四 氯化鈦為催化劑，在-78°C至室溫的溫度范圍內進行。4.將化合物4’中的鄰苯二甲酰亞胺基用胼，苯胼或有機胺如正丁胺，乙二胺等脫 去鄰苯二甲酰基得到化合物5’。路線3 其中，L是任意的離去基團，通常為氯，溴或碘；R是氨基或者是可以轉化為氨基的 基團，例如保護了的氨基，硝基，亞硝基，重氮基等，R還可以是氫，氫可以和重氮鹽發生反應 變成重氮基，然后再被還原成氨基；X是羥基或任意的可以轉化成羥基的基團，例如鹵素和 保護了的羥基。保護了的氨基可以是B0C、Fmoc、CBZ保護的氨基，酰基(鄰苯二甲酰基、苯甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基等)保護的氨基，還有烷基保護的氨基，例如苯甲胺基、二苯甲 胺基、烯丙基胺基等。保護了的羥基可以是酰基(苯甲酰基、乙酰基)保護的，還有烷基保 護的，例如苯甲氧基、甲氧基等。1.將亞甲基環戊烷化合物5與6位帶有離去基團的嘧啶衍生物偶聯，亞甲基環戊 烷化合物5上的氨基連接到嘧啶環的6位上得到化合物6，其中P為羥基保護基團；6位帶有離去基團的嘧啶衍生物結構如下式所示 化合物5與嘧啶衍生物的偶聯反應通常在醇類和DMF等極性溶劑中和縛酸劑存在 下進行，縛酸劑一般為有機胺，反應溫度通常在室溫至180°C之間，如果L為氯或溴，還可以 使用碘化亞銅作為催化劑加速反應；2.將嘧啶環上的R轉化為氨基可以得到化合物7，根據R基團的性質，具體的轉 化方式各有不同；如果R為保護的氨基，則需要將保護基脫去；如果R為硝基，亞硝基，重氮 基，則可以用還原的方法得到氨基；如果R為H，則需要先將R變成重氮基，然后再被還原成
氨基；3.將化合物7在原甲酸三烷基酯中用強酸催化進行關環反應可以得到嘌呤化合 物8 ；4.將嘌呤化合物8上的X轉化為羥基得到化合物9 ；5.脫去化合物9上所有的保護基團后得到最終產物恩替卡韋。可以用三氯化硼脫 去芐基，用三甲基碘硅烷脫去甲基，用鹽酸脫去三苯甲基，用堿脫去苯甲酰基和乙酰基，用 四丁基氟化銨脫去硅烷保護基。路線4 (路線3的特例) 1.化合物5與2-氨基-5-硝基-3-羥基-6-氯嘧啶在極性溶劑中反應得到化合 物10，優選的極性溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機胺做縛酸劑，優選的縛酸劑是二異 丙基乙胺和三乙氨，反應用氮氣保護并在回流溫度下進行，其中P為羥基保護基團；2.化合物10中的硝基經過還原后得到二氨基嘧啶中間體化合物11，通常的還原 硝基成氨基的方法都可以容易地將化合物10轉變為11，如SnCl2/HCl，NaBH4/C0Cl2，Fe/HCl 和連二硫酸鈉，優選連二硫酸鈉。
3.化合物11 一般不需要分離提純就可以在原甲酸三烷基酯中在強酸的催化下發 生關環反應生成化合物9，原甲酸三烷基酯優選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強酸通常選 用濃鹽酸，反應溫度通常在室溫和100°C之間。4.化合物9脫去保護基后即得到恩替卡韋。路線5 (路線3的特例) 1.化合物5與2，5- 二氨基-4，6_ 二氯嘧啶在極性溶劑中反應得到化合物12，優 選的溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機胺做縛酸劑，優選的縛酸劑是二異丙基乙胺和三 乙氨，反應用氮氣保護并在溶劑的回流溫度下進行。2.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強酸的催化下發生關環反應生成化合物13， 原甲酸三烷基酯優選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強酸通常選用濃鹽酸，反應溫度通常 在室溫和100°C之間。3.化合物13在含有強堿的水性溶液中進行水解，得到化合物9，水性溶液通常 為水和醇類化合物的混合溶液，強堿一般選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應溫度為室溫至
100 °c。4.化合物9脫去保護基后即得到恩替卡韋。路線6:(路線3的特例) 1.化合物5與2-氨基-4，6- 二氯嘧啶在極性溶劑中反應得到化合物14，優選的 極性溶劑是乙醇、正丁醇和DMF，并用有機胺做縛酸劑，優選的縛酸劑是二異丙基乙胺或三 乙氨，反應用氮氣保護并在回流溫度下進行，其中P為羥基保護基團；2.化合物14與對氯苯重氮鹽反應得到化合物15，反應在含水的醇類溶液中進行，反應溫度一般控制在室溫以下；3.化合物15經過還原得到化合物12。還原劑一般選用NaBH4/THF，Zn/HCl和Sn/ HC1，反應溶劑通常用有機醇類；4.化合物12在原甲酸三烷基酯中在強酸的催化下發生關環反應生成化合物13， 原甲酸三烷基酯優選原甲酸三甲酯和原甲酸三乙酯，強酸通常選用濃鹽酸，反應溫度通常 在室溫和100°C之間；5.化合物13在含有強堿的水性溶液中進行水解，得到化合物9，水性溶液通常為 水和醇類化合物的混合溶液，強堿一般選用氫氧化鈉或氫氧化鉀，反應溫度不超過100°C ；6.化合物9脫去保護基后即得到恩替卡韋。本發明所提供的方法的優點1.由于避免了用鳥嘌呤開環，反應產率大大提高，化合物4或4’的分離提純方法簡單。2.用鳥嘌呤直接開環時鳥嘌呤環上有9-N和7-N兩個位置可以發生親核進攻。雖 然9-N的反應選擇性大于7-N，但不能完全排除7-N的反應產物，而用新的合成路線，由于原 來的氨基最終只不過能轉化成9-N，所以不存在選擇性問題。3.化合物4或4’的立體異構體可以很容易地與化合物4或4’分離，因此在最終 產物中不會帶入非對映異構體。4.由于新路線是在形成亞甲基之后再合成鳥嘌呤，所以避免了鳥嘌呤上2-氨基 的保護和脫保護，簡化了合成路線。5.反應得到的最終產物純度較高，避免了繁瑣的樹脂色譜分離。
具體實施例方式實施例l:[ls-(la，20，3a，50)]-5-(鄰苯二甲酰亞胺基)_3_(苯甲氧 基)_2_[(苯甲氧基)甲基]環戊醇(中間體2’ )的制備在5L三口燒瓶中，加入145g(0. 98mol)鄰苯二甲酰亞胺、3. 77gLiH和765ml無水 DMF，攪拌lOmin。加熱至60°C后再攪拌15min，此時渾濁液變澄清。緩慢滴加以1. 87L無 水 DMF 溶解的 152g(0. 49mol) [Is-(1 a，2 a，3 0，5 a ) ]-3-(苯甲氧基)-2-[(苯甲氧基) 甲基]-6-氧雜二環[3. 1.0]己烷(中間體1，)，于60°C攪拌15min。加熱至125°C，反應 2h，TLC(乙正=1 3)顯示原料消失，以28ml冰醋酸終止反應。攪拌lOmin。加入2. 5L 飽和食鹽水，以乙酸乙酯3X1. 2L萃取，有機相合并以飽和食鹽水洗滌一次，無水硫酸鈉干 燥，回收溶劑。剩余油狀物硅膠柱分離，以8%的乙酸乙酯/石油醚和10%乙酸乙酯/石油 醚洗脫，得到137. 7g(0. 3mol)無色油狀物，收率61.5%。測[a]22d = +34. 8° (C = 1. 0，CHC13)'HNMR : S 7. 71 7. 82 (4H, m)，S 7. 26 7. 32 (10H, m)，S 4. 72 4. 75 (1H, m)， S 4. 51 4. 53 (4H, m)，S 4. 43 4. 46 (1H, m)，S 3. 7 4. 0 (2H, m)，S 3. 64 3. 66 (1H, m), 8 2. 48 (1H, m), 8 2. 35 (1H, m), 8 2. 16 (2H, m)MS (API-ES) (M+Na)+ = 480，實施例2:[18-(1[!，2 0，3[1，5 0)]-5-[鄰苯二甲酰亞胺基]_3_(苯甲氧 基)-2_[(苯甲氧基)甲基]環戊酮(中間體3’ )的制備
在3L三口燒瓶中，加入Dess-Martin試劑203g，加入1.4L無水CH2C12攪拌。將 137. 7g中間體2，以890ml無水CH2C12溶解，滴加至上步懸濁液中，20min后TLC(乙正= 1 3)顯示原料消失，停止反應。先以NaHS03飽和水溶液洗3次，再以NaHC03飽和水溶液 洗3次，最后以飽和鹽水洗3次，有機層除水抽干，得到196g黃色油狀化合物。
實施例3:ls-(la，3a，40)-5_鄰苯二甲酰亞胺基-2-亞甲基_4-(苯甲氧 基)_3_[(苯甲氧基)甲基]環戊烷(中間體4’ )的制備在5L 三口 燒瓶中，加入 Nysted Reagent (Wt = 20 1. 46L 和 800ml 無水 THF， 攪拌，N2保護，冷卻至-78°C。將196g中間體3’以適量012(12溶解，滴加至反應中。取 TiCl4/CH2Cl2 (1 9) 393ml緩慢滴加至反應中，維持溫度在_60°C _78°C。滴加完畢，混合 物在_78°C下維持反應15min。緩慢升溫至室溫，繼續攪拌1 3h，TLC(乙正=1 4) 顯示原料消失，反應溶液呈紫黑色。將此反應溶液倒入至2. 3L飽和NaHC03中，充分攪拌， 此時會出現白色渾濁物。以乙酸乙酯萃取3次，飽和食鹽水反萃取一次，無水硫酸鈉除水， 回收溶劑得到深紫色油狀物。再用油泵抽干，得到188g淺黃色油狀化合物。NMR 8 7. 32 7. 83 (4H, m)，5 7.26 7. 34 (10H, m)，8 5. 43 (1H, m)， 8 4. 85 (1H, s)，5. 11 (1H, s)，S 4. 56 4. 59 (4H, m)，8 4. 2 (1H, m)，S 3. 64 3. 72 (2H, m)， 8 3. 12 (1H, m)，S 2. 17 2. 56 (2H, m)MS (API-ES) (M+Na)+ = 476，(M+H)+ = 454實施例4 :ls_(la，3a，40)-5_胺基-2-亞甲基-4_(苯甲氧基)-3_[(苯甲氧 基)甲基]環戊烷(中間體5’ )的制備在2L三口燒瓶中，加入188g中間體4，和930ml正丁醇，攪拌溶解。加入93ml 乙二胺，加熱至90°C回流1小時，TLC(乙正=1 3)顯示原料消失，用377ml水洗，減 壓回收溶劑，層析分離得到78.6g(0.24mol)油狀物，三步總收率80. 0 %。測[a]22D = +13.0° (C = 1. 0，CHC13)NMR 8 7. 27 7. 31 (10H, m)，8 5. 06 (1H, s)，8 5. 18 (1H, s)，S 4. 50 4. 53 (4H, m)，S 3. 94 4. 0 (2H, m)，S 3. 39 3. 57 (2H, m)，8 2. 91 (1H, m)，8 2. 21 (4H, m)MS (API-ES) (M+H)+ = 324實施例5 :ls-(la，3a，40)-2_氨基-6_[[4-苯甲氧基-3_(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環戊基]氨基]-5-硝基_4 (3H)-嘧啶酮的制備在1L三口燒瓶中，加入78.6g中間體5，(0. 24mol)和445ml正丁醇，攪拌溶解，加 A 13. 4ml三乙胺，慢慢加入11. 5g 2-氨基-4-氯-5-硝基嘧啶酮(0. 25mol)，90°C加熱回 流過夜，TLC檢測(甲醇二氯甲烷=1 20)，原料反應完畢。用1L 二氯甲烷稀釋，500ml 水洗1次后用無水硫酸鈉干燥，回收溶劑得到80g灰白色固體。
實施例6 :ls_(la，3a，40)-2_氨基-9_[4-苯甲氧基-3_(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮的制備在3L三口燒瓶中，加入80g實施例5所得化合物和445ml正丁醇，攪拌溶解。加 入110g保險粉，加熱至60°C，緩慢加入445ml甲酸，反應2小時后冷卻至室溫，用6N氫氧化 鈉溶液中和后真空濃縮至干。殘留物用二氯甲烷溶解后過濾除去不溶物，過濾液濃縮后加 入445ml原甲酸三乙酯，44. 6ml濃鹽酸，加熱至90°C，反應4小時后用氫氧化鈉中和至PH = 7. 0，經離子交換樹脂處理得到得到45g灰白色固體物(0. 098mol)，二步總收率56%0測 mp :207-210°C。 實施例7 恩替卡韋的制備在5L三口燒瓶中，加入45g實施例6所得化合物和600ml無水二氯甲烷。_78°C和 氮氣保護下，加入1M三氯化硼的二氯甲烷溶液590ml，反應1小時后升溫至-20°C，反應半 小時后再將反應混合物冷卻至_78°C，緩慢加入1. 5L甲醇。真空除去溶劑后再加甲醇1. 5L， 真空除去甲醇，然后用700ml蒸餾水溶解殘留物，溶液用乙酸乙酯提取后用氫氧化鈉中和 至中性，將溶液濃縮至140ml后有固體析出，過濾后得到恩替卡韋粗品20克(0. 067mol)，收 率68. 4%0NMR ； 8 10. 57 (1H, s) , 8 7. 69 (1H, s) , 8 6. 41 (10H, s) , 8 5. 36 (1H, m), 8 5. (1H, m)，8 4. 89 (1H, s)，8 4. 83 (1H, m)，8 4. 58 (1H, m)，8 4. 22 (1H, m)，8 3. 55 (2H, m)， 8 2. 52 (1H, m)，8 2. 21 (1H, m)，8 2. 04 (1H, m)實施例8 恩替卡韋的精制在1L三口燒瓶中，加入20g恩替卡韋粗品和400ml蒸餾水，加熱溶解。再加入0. 5g 活性炭，于95°C保溫攪拌30分鐘，稱熱過濾。收集濾液，冷卻至0°C析晶。得16. 5g恩替卡 韋，收率82. 5%。測mp :> 220°C，[a ]22D =+34° (C = 0. 30，H20)。(文獻mp = 234 236°C, [a ]22d = +33. 2° )實施例9 :ls_(la，3a，40)-2，5_ 二氨基_6-[[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環戊基]氨基]-4-氯-嘧啶的制備 2，5-二氨基-4，6-二氯嘧啶(lg，5. 6mmol)，用三乙胺(3ml，20mmol)和正丁醇 (20ml, 0. 34mol)溶解，再加入化合物5’ (1. lg，3. 5mmol)，用TLC跟蹤反應(5%甲醇/ 二氯 甲烷，Rf值=0.8)，加熱回流14小時后反應結束。停止加熱，抽濾，乙醇洗滌濾餅，棄去固 體，濾液抽干，用硅膠層析柱分離，得到0. 42g目標化合物。實施例10 :ls_(la，3a，40)-2_氨基-9-[4_苯甲氧基_3-(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環戊基]-1，9- 二氫-6氯-嘌呤的制備 0. 42g實施例9所得化合物，加原甲酸三甲酯(9ml，0. 82mmol)溶解，再加入濃鹽 酸(0. 5ml，6. 25mmol), TLC跟蹤反應(5%甲醇/ 二氯甲烷，Rf值=0. 5)，常溫攪拌4小時 后反應結束。停止攪拌，反應液中加乙酸乙酯(50ml)，用NaHC03水溶液(1N)中和反應液至 PH值=7。分層，有機層用無水硫酸鈉除水，抽干，用硅膠層析柱分離，得到0.2g目標化合 物。實施例11 :ls_(la，3a，40)-2-氨基-9-[4-苯甲氧基-3-(苯甲氧基)甲 基-2-亞甲基環戊基]-1，9- 二氫-6H-嘌呤-6-酮的制備 實施例 10 產物(0. 2g,0. 84mmol)加入 NaOH 溶液(15ml,0. 5M), TLC 跟蹤反應 (7. 5%甲醇/ 二氯甲烷，Rf值=0. 3)，100°C攪拌回流6小時后反應完成。后處理用鹽酸 調節反應液PH5-6之間，用乙酸乙酯提取三次，減壓抽干，用硅膠層析柱分離，得到80mg目 標化合物。
權利要求
結構式如下的化合物11其中P是羥基的保護基團。FSA000001.tif
2.權利要求1所述的化合物，其中P是芐基、三苯甲基、三烷基硅或苯甲酰基。
3.權利要求2所述的化合物，其中P是芐基。
4.權利要求1所述化合物11的制備方法，包括用還原試劑還原化合物 中的硝基，得到化合物11
5.權利要求4所述的制備方法，其中還原試劑是SnCl2/HCl、NaBH4/C0Cl2、Fe/HCl或連 硫酸鈉。
6.權利要求5所述的制備方法，其中還原試劑是連二硫酸鈉。
7.結構式如下的化合物10 其中P是羥基的保護基團. ，
8.權利要求7所述的化合物，其中P是芐基、三苯甲基、三烷基硅或苯甲酰基。
9.權利要求8所述的化合物，其中P是芐基。
10.權利要求7所述化合物的制備方法，包括將亞甲基環戊烷化合物 與2-氨基-5-硝基-4-羥基-6-氯嘧啶反應，得到化合物10， 其中P為羥基保護基團<
11.要求10所述的制備方法，其中反應是在極性溶劑中并用有機胺做縛酸劑。
12.要求11所述的制備方法，其中極性溶劑是乙醇、正丁醇或DMF。
13. 要求11所述的制備方法，其中縛酸劑是二異丙基乙胺或三乙氨。
14.要求1、2、3、7、8或9所述的化合物在制備恩替卡韋中的用途。
全文摘要
本發明涉及核苷類似物的合成方法，具體涉及到具有抗病毒活性的化合物恩替卡韋的合成方法，本發明還涉及用于制備恩替卡韋的中間體以及制備這些中間體方法。
文檔編號C07F7/18GK101863842SQ20101018164
公開日2010年10月20日 申請日期2006年8月24日 優先權日2006年8月24日
發明者劉飛, 葉新建, 張凱, 張喜全, 葛雅, 袁建棟 申請人:江蘇正大天晴藥業股份有限公司;博瑞生物醫藥技術(蘇州)有限公司