專利名稱：阿塞那平中間體的制備方法
技術領域：
本發明涉及一種化學合成方法，特別涉及可以作為精神分裂藥的阿塞那平 (Asenapine)的中間體的新型制備方法；屬于有機合成領域。阿塞 平(Asenapine)商品名為 Saphris,由 Organon Biosciences 研發， ScheringPlough公司生產。2009年8月14日FDA批準該藥用于成年人精神分裂癥、狂躁 癥或與I型雙向情感障礙混合發作的緊急治療。阿塞那平的英文化學名稱(3aR,12bR) -rel-5-chloro_2，3，3a, 12b_tetra hydro-2-methyl-lH-dibenz[2,3 :6,7]oxepino[4,5-c]pyrrole ；中 t f 名禾爾J^ 式-5-氯-2-甲基-2，3，3a，12b-四氫_1H_ 二苯并[2，3 :6，7]氧雜卓并[4，5_c]吡咯； 分子式:C17H16C1N0 ；相對分子質量=285. 77 ；CAS登記號65576_45_6.阿塞那平自問世 以來，國內外有很多的專利和文獻報道了其制備方法。W02006106136, W02007046554, US20090209608, W02008078482報道了用起始原料1和5經過在多聚磷酸中的環合反應分 別得到中間體2和5，然后還原分別經過中間體3和6得到阿塞那平。路線見下圖
背景技術：
采用上述路線合成最終產物阿塞那平(化合物7)時，存在得到化合物2或者5的 反應收率低，雜質難除，廢水多的問題。

發明內容
有鑒于此，為了解決上述的缺點，本發明提供一種新穎的制備方法，減少雜質的產 生，提高化合物2和5的制備收率，并大大減少廢水的量。1.本發明制備阿塞那平中間體2和5的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)、化合物2的制備方法，其中使化合物1) 在強酸中環合，生成化合物2 (2)、化合物5的制備方法，其中使化合物4) 在強酸中環合，生成化合物5
2.據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的質子酸是三氟甲磺酸、甲基 磺酸，對甲基苯磺酸，高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸，濃硫酸，其中最優選的是三 氟甲磺酸。3.根據權利要求1-3所述的制備方法，其特征在于所述的環合反應的溫度是室 溫-200 °C，其中優選溫度是110度左右。本發明工藝路線新穎，工藝條件合理，操作簡單，反應收率高，生產成本低，三廢 少，具有較大的實施價值和社會經濟效益。下面再以實施例方式對本發明作進一步說明，給出本發明的實施細節，但是并不 是旨在限定本發明的保護范圍。具體實施例方式實施例15-氯-2，3- 二氫-2-甲基-1H- 二苯并[2，3 :6，7]噁庚英并[4，5_c]吡 咯-1-酮(化合物2)的制備將3- (2- (4-氯苯氧基)_苯基)-4-羥基甲基_1H_吡咯_2 (5H)-酮(化合物 1) 232g加入5升四口反應瓶，一次性加入2升三氟甲磺酸，升溫至110°C反應10-15h。反應結束后，減壓蒸除大部分三氟甲磺酸，冷卻殘液至室溫，傾入冰水中，有大量 固體析出，過濾。固體用丙酮和水重結晶，得到產品135g，收率71%，純度> 96% .HNMR 數據(DMSO-d6 溶劑)3. 10 (d, J = 2. 5Hz)，4. 70 (d, 2H, J = 4. 2Hz)，7. 2-7. 6 (m, 6H)，8. 1 (s，1H)實施例211-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2，3:6，7]噁庚英并[4，5_c]吡 咯-1-酮(化合物5)的制備將3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-111-吡咯-2(411)-酮(化合物4) 232g加 入5升四口反應瓶，一次性加入2升三氟甲磺酸，升溫至110°C反應10-15h。反應結束后， 減壓蒸除大部分三氟甲磺酸，冷卻殘液至室溫，傾入冰水中，有大量固體析出，過濾。固體用 丙酮和水重結晶，得到產品145g，收率76%，純度> 95% .實施例3阿塞那平的制備將化合物2或者5，通過W02006/106136的方法，可以得到高純度的阿塞那平(反 式-5-氯-2-甲基-2,3, 3a，12b-四氫-1H- 二苯并[2，3 :6，7]氧雜卓并[4，5_c]吡咯)。比較例15-氯-2，3-二氫-2-甲基-1H-二苯并[2,3 6,7]噁庚英并[4，5_c]吡 咯-1-酮(化合物2)的制備(多聚磷酸法)將3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-111-吡咯-2(411)-酮(化合物l)232g加 入5升四口反應瓶，加入多聚磷酸1L，升溫至150°C反應15h。反應仍未結束，加入五氧化二 磷，升溫到160°C，反應結束后，冷卻溶液至50度，傾入冰水中，有大量固體析出，過濾。固體 用丙酮和水重結晶，得到產品110g，收率50 %，純度75 %。
權利要求
本發明制備阿塞那平中間體2和5的制備方法，其特征在于包括以下步驟(1)、化合物2的制備方法，其中使化合物1)在強酸中環合，生成化合物2(2)、化合物5的制備方法，其中使化合物4)在強酸中環合，生成化合物5FSA000001.tif,FSA000002.tif,FSA000003.tif,FSA000004.tif
2.據權利要求1所述的制備方法，其特征在于所述的質子酸是三氟甲磺酸、甲基磺酸， 對甲基苯磺酸，高氯酸、四氟硼酸、四(五氟代苯基)硼酸，濃硫酸，其中最優選的是三氟甲 磺酸。
3.根據權利要求1-3所述的制備方法，其特征在于所述的環合反應的溫度是室 溫-200 0C，其中優選溫度是110度左右。
全文摘要
本發明公開了阿塞那平關鍵中間體的新型制備方法。本發明以3-(2-(4-氯苯氧基)-苯基)-4-羥基-1-甲基-1H-吡咯-2(5H)-酮(化合物1)或者3-(5-氯-2-苯氧基苯基)-1-甲基-1H-吡咯-2(4H)-酮(化合物4)為原料在三氟甲磺酸等質子酸中環合生成阿塞那平的關鍵中間體化合物2和化合物4，后經還原反應制得阿塞那平。本發明工藝路線新穎，反應收率高，生產成本低，具有較大的實施價值和社會經濟效益。
文檔編號C07D491/044GK101851242SQ20101018160
公開日2010年10月6日 申請日期2010年5月25日 優先權日2010年5月25日
發明者彭小波, 曾亮, 薛吉軍, 鄭保富, 高強 申請人:上海皓元生物醫藥科技有限公司