專利名稱：可以用于預防或治療與5－ht的制作方法
技術領域：
本發明涉及新化合物、包括這些化合物的藥物組合物、其制備方法以及這類化合物在制備抵抗與5-HT6受體相關的疾病的藥物中的應用。
背景技術：
肥胖是一種特征在于體脂含量增加而導致體重超過可接受的標準的疾病。肥胖是西方世界中最重要的營養性病癥并且代表了所有工業化國家中主要的健康問題。該病使得因諸如心血管疾病、消化性疾病、呼吸系統疾病、癌和2型糖尿病這類疾病的發病率上升導致的死亡率增加。對減輕體重的化合物的尋找已經進行了數十年。一條研究途徑已經激活了血清素能系統，通過直接活化5-羥色胺受體亞型或通過抑制5-羥色胺再攝取來進行。然而，尚不了解所需的確切受體亞型特性。
外周和中樞神經系統的關鍵遞質5-羥色胺(5-羥基色胺或5-HT)調節廣泛的生理和病理功能，包括焦慮、睡眠調節、攻擊、喂食和抑郁。已經鑒定并且克隆了多種5-羥色胺受體亞型。在1993年由幾個組克隆了其中之一5-HT6受體(Ruat，M等(1993)《生物化學與生物物理學研究通訊》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)193268-276；Sebben，M.等(1994)《神經報導》(NeuroReport)52553-2557)。該受體積極地與腺苷酸環化酶偶聯并且展示出對抗抑郁藥，諸如氯氮平的親和力。近來，已經報導了5-HT6拮抗劑和5-HT6反義寡核苷酸在大鼠中降低食物攝取的作用(Bentley，J.C.等(1999)《(英國藥理學雜志增刊》(Br J Pharmacol.Suppl.)126，P66；Bentley，J.C.等(1997)《精神藥理學雜志增刊》(J.Psychopharmacol.Suppl.)A64，255；Woolley M.L.等(2001)《神經藥理學》(Neuropharmacology)41210-219)。
例如，在WO 00/34242中和Isaac，M.等(2000)的“作為新的有效和選擇性5-HT6受體拮抗劑的6-雙環哌嗪基-1-芳基磺酰基吲哚類和6-雙環哌啶基-1-芳基磺酰基吲哚類衍生物”中已經鑒定了對5-HT6受體具有增強的親和力和選擇性的化合物。《生物有機與藥物化學通訊》(Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters)101719-1721(2000)；《生物有機與藥物化學通訊》(Bioorganic & MedicinalChemistry Letters)133355-3359(2003)；《治療劑專利的專業觀點》(Expert Opinion Therapeutic Patents)12(4)513-527(2002)。
令人意外地發現本發明的化合物作為拮抗劑在納摩爾范圍內表現出對5-HT6受體的親和力。本發明的化合物及其藥物上可接受的鹽具有5-HT6受體拮抗劑、激動劑和部分激動劑活性并且認為它們能夠用于治療或預防肥胖和2型糖尿病，實現體重下降和使體重增加減少，以及可用于治療或預防中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥(binge eating disorder)、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病和/或精神分裂癥、驚恐發作、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病和疼痛。特別通過減少食物攝取實現了體重下降和體重增加減少(例如治療體重病癥)。本文所用的術語“體重病癥”指的是因能量攝入與能量消耗之間失衡而導致體重異常(例如超重)所產生的疾病。這類體重病癥包括肥胖。
本發明的公開內容本發明的一個目的在于通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、幾何異構體、互變異構體、旋光異構體和前體藥物形式
其中P選自通式(II)-(VII)的取代基 其中x、y和j各自獨立地選自0、1和2；其中虛線的鍵表示P和R3可以分別連接在A或B環允許取代的任意碳原子上，條件是P和R3不能同時與B環連接；R1選自(a)C1-6-烷基；(b)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(c)C3-6-鏈烯基；(d)羥基-C1-6-烷基；(e)鹵代-C1-6-烷基；(f)芳基；
(g)芳基羰基甲基；(h)芳基-C3-6-鏈烯基；(i)芳基-C1-6-烷基；(j)C3-7-環烷基；(k)雜芳基；(l)4-哌啶基；(m)N-取代的4-哌啶基，其中所述的取代基選自C1-6-烷基和芳基-C1-6-烷基；(o)雜芳基-C1-6-烷基；其中任意雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以獨立地在一個或多個位置上被選自下列的取代基取代(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-3-炔基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-NR9R9；
(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF＝CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是當所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；R2選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m為2-4；(f)3，3，3-三氟丙基；或(g)C1-4-烷基磺酰基，條件是P選自通式(V)的取代基；W1和W2各自獨立地選自(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；
(f)C1-6-烷硫基；(g)C2-6-鏈烯基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-CONR9R9；(s)-C(＝O)R10；(t)C1-6-烷氧羰基；(u)-SCF3；或(v)-CHF＝CH2，條件是當W1和W2選自苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐氧基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代，并且條件是當W1和W2不選自甲氧基、甲基和鹵素時，W1和W2中至少一個選自氫；當P為通式(II)的取代基時，R3為H，其中R1為N-取代的4-哌啶基或R3為選自下列的基團

R3還可以為選自下列的基團 和進一步選自下列的基團-O-(C＝NH)NR11R11；或-(CH2)n-O-NH(C＝NH)-NR11R11；其中n＝0、1、2或3；r各自獨立為0、1或2；o＝1、2，或3；p各自獨立為1或2；s＝2或3；t＝0或1；t1＝1或2；t2＝0或1；f＝1、2、3或4，且f1＝1，2或4；條件是當t1和p同時為1時，r不為0；
X選自O、NR7和S；X1選自NR7和S；X2選自O、NR7和S，條件是當t2＝0時，X2選自NR7和S；X3選自NR7和S，條件是當r＝1時，X3選自S；X4選自O、NR7和S，條件是當f選自2、3和4時，X4選自S和NR7；Q選自CH2、SO2和氧，條件當Q為SO2或氧時，p為1；Z選自SO2和氧；當P為選自通式(V)-(VII)的取代基的基團時，R3還選自下列基團 其中n＝0、1、2或3；r＝0、1或2；o＝1、2或3；p＝1或2；s＝2或3，且f＝1、2、3或4；其中R4為選自下列的基團
(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)2-氰基乙基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)C3-6-鏈烯基；(f)C3-6-炔基；(g)C3-7-環烷基；(h)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；(j)-C(＝NH)-N-R11R11；(k)-C(＝O)-N-R11R11；(l)-CH2-CO-N-R11R11；或(m)3，3，3-三氟丙基；R5選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基甲基；(e)鹵代-C1-4-烷基；(f)-NR11R11；(g)-CO-NR11R11；(h)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(i)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R6選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；
(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；(e)羥基，條件是所述的羥基不與和雜環的氮原子相鄰的碳原子連接，且另一個條件是所述的雜環不被氧代取代；(f)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(g)鹵代-C1-4-烷基；R7各自獨立地選自(a)氫，條件是當與r同時存在且所述的r為1或2時，R7不為氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C2-4-烷基；或(d)甲氧基-C2-4-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，且當兩個R8同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，或當兩個基團存在于同一個碳原子上時，它們可以一起形成環丙烷環；R9各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C3-7-環烷基；或其中兩個R9基團與它們所連接的氮一起形成雜環；且條件是當兩個R9基團形成哌嗪環時，允許取代的所述哌嗪環的氮任選地被C1-4-烷基取代，且另一個條件是當兩個R9基團形成哌啶環時，所述哌啶環上的任意環碳原子可以任選地被甲基取代；R10選自(a)C1-6-烷基；(c)芳基；或(d)雜芳基，其中雜芳基或芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；R11各自獨立地選自(a)氫；(b)甲基；或(c)乙基，條件是R11存在于基團R4或選自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；R12選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)芳基；(d)芳基-C1-6-烷基；(e)C3-7-環烷基；(f)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(g)雜芳基；或(h)雜芳基-C1-6-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；
(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-6-炔基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-NR9R9；(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF＝CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；
R13選自(a)C1-6-烷基；(b)C3-6-環烷基；(c)芳基；(d)雜芳基；(e)芳基-C1-2-烷基；或(f)雜芳基-C1-2-烷基。
其中任意雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；R14選自(a)芳基；(b)雜芳基；(c)芳基-C1-3-烷基；或(d)雜芳基-C1-3-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；R15選自(a)氟；或(b)羥基；R16選自(a)氫，條件是r＝0；(b)氨基；(c)二甲氨基；(d)F；或(e)OH；
R17選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R18選自(a)氫；或(b)氟；R19選自(a)氫；(b)甲基；(c)三氟甲基；或(d)C1-2-烷氧基甲基；且條件是當R19和R11同時存在時，其中的至少一個選自非-氫的取代基，且另一個條件是當R19選自三氟甲基或C1-2-烷氧基甲基時，R11各自選自氫；R20選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或(e)氟甲基；條件是當t2為1時，R20為H；R21和R22各自獨立地選自(a)氫；或
(b)甲基，條件是當與R11同時存在時，R11、R21和R22中的至少兩個選自氫；R23選自(a)羥基-C1-4-烷基；(b)C1-4-烷氧基甲基；(c)鹵代-C1-4-烷基；或(d)-CO-NR11R11，條件是R4不選自-C(＝NH)-N-R11R11、-C(＝O)-N-R11R11和-CH2-CO-N-R11R11；R24選自(a)羥甲基；(b)甲氧基甲基；或(c)氟甲基；R25各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或(e)氟甲基，條件是當兩個R25同時選自C1-4-烷基時，其中所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，并且另一個條件是當一個R25選自羥基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基時，另一個R25表示氫；且R26選自(a)2-氰基乙基；(b)C3-6-鏈烯基；(c)C3-6-炔基；
(d)C3-7-環烷基；(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基；條件是通式(III)中的R2和R12不同時選自氫；并且另一個條件是所述的R2和R12可以共同為選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、硫代嗎啉的雜環，且條件是當R2和R12彼此形成哌嗪環時，遠端的哌嗪氮任選地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12彼此形成通式(VIII)的雜芳環 其中v為0、1或2；且另一個條件是當R15選自羥基時，R18選自氫。
優選通式(Ib)的化合物 其中P選自通式(II)-(VII)的取代基
其中x，y和j各自獨立地選自0、1和2；其中虛線鍵表示R3可以連接在A或B環允許取代的任意碳原子上；R1選自(a)C1-6-烷基；(b)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；(c)C3-6-鏈烯基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)鹵代-C1-6-烷基；(f)芳基；(g)芳基羰基甲基；(h)芳基-C3-6-鏈烯基；(i)芳基-C1-6-烷基；(j)C3-7-環烷基；(k)雜芳基；(o)雜芳基-C1-6-烷基；其中任意雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-3-炔基；
(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-NR9R9；(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF＝CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是當所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；R2選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；
(d)羥基-C2-6-烷基；(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m為2-4，或(g)C1-4-烷基磺酰基，條件是P選自通式(V)的取代基；W1和W2各自獨立地選自(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C1-6-烷硫基；(g)C2-6-鏈烯基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-CONR9R9；(s)-C(＝O)R10；(t)C1-6-烷氧羰基；(u)-SCF3；或(v)-CHF＝CH2，條件是當W1和W2不選自羥基、甲氧基、甲基和鹵素時，W1和W2中至少一個選自氫；R3為選自下列的基團
其中n＝0、1、2或3；r＝0、1或2；o＝1、2或3；p＝1或2；s＝2或3；t＝0或1；t2＝0或1；f＝1、2、3或4，且f1＝1、2或4；
X1選自NR7和S；X2選自O、NR7和S，條件是當t2＝0且s＝2時，則X2選自NR7和S；X3選自NR7和S，條件是當r＝1時，X3選自S；X4選自O、NR7和S，條件是當f選自2和3，且R6同時選自氫和C1-4烷基時，X4選自S和NR7；當P為選自通式(V)-(VII)的取代基的基團時，R3還選自下列基團 其中r＝0、1或2；o＝1、2或3；p各自獨立為1或2；s＝2或3，且f＝1、2、3或4；R4選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)2-氰基乙基；
(d)羥基-C2-6-烷基；(e)C3-6-鏈烯基；(f)C3-6-炔基；(g)C3-7-環烷基；(h)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；(l)-CH2-CO-N-R11R11；或(m)3，3，3-三氟丙基；R5選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基甲基；(e)鹵代-C1-4-烷基；(f)-NR11R11；(h)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(i)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R6選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；(e)羥基，條件是所述的羥基不與和雜環的氮原子相鄰的碳原子連接；(f)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或
(g)鹵代-C1-4-烷基；R7各自獨立地選自(a)氫，條件是當與r同時存在且所述的r為1或2時，R7不為氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C2-4烷基；或(d)甲氧基-C2-4-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，條件是當兩個R8同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，或當兩個基團存在于同一碳原子上時，它們可以一起形成環丙烷環；R9各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C3-7-環烷基；或兩個R9基團與它們所連接的氮一起形成雜環；且條件是當兩個R9基團形成哌嗪環時，允許取代的所述哌嗪環的氮可以任選地被C1-4-烷基取代；且另一個條件是當兩個R9基團形成哌啶環時，所述哌啶環上的任意環碳原子可以任選地被甲基取代；R10選自(a)C1-6-烷基；(c)芳基；或(d)雜芳基，其中雜芳基或芳基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；R11各自獨立地選自(a)氫；(b)甲基；或(c)乙基，條件是R11存在于基團R4或選自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；R12選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)芳基；(d)芳基-C1-6-烷基；(e)C3-7-環烷基；(f)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(g)雜芳基；或(h)雜芳基-C1-6-烷基，其中，任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-3-炔基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；
(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-NR9R9；(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF-CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是當所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；R13選自(a)C1-6-烷基；(b)C3-6-環烷基；(c)芳基；(d)雜芳基；(e)芳基-C1-2-烷基；或(f)雜芳基-C1-2-烷基；其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；R14選自(a)芳基；(b)雜芳基；(c)芳基-C1-3-烷基；或(d)雜芳基-C1-3-烷基；其中任意的雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；R20各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基；條件是當t2＝1時，R20為氫；R21和R22各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，條件是當與R11同時存在時，R11、R21和R22中至少兩個選自氫；R23選自(a)羥基-C1-4-烷基；(b)C1-4-烷氧基甲基；或(c)鹵代-C1-4-烷基；R25各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；
(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或e)氟甲基，條件是當兩個R25同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，且另一個條件是當一個R25選自羥基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基時，另一個R25表示氫；R26選自(a)2-氰基乙基；(b)C3-6-鏈烯基；(c)C3-6-炔基；(d)C3-7-環烷基；(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基；條件是通式(III)中的R2和R12不能同時選自氫；且另一個條件是所述的R2和R12可以一起形成選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、硫代嗎啉的雜環，且另一個條件是當R2和R12一起形成哌嗪環時，遠端哌嗪的氮原子可以任選地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的雜芳環 其中v為0或1。
進一步優選P選自通式(II)-(V)的取代基
其中x為2，y為0且j為1；R1選自(f)芳基，(i)芳基-C1-3-烷基，(k)雜芳基，(o)雜芳基-C1-3-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-4-烷基；(d)羥基；(e)C1-4-烷氧基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-4-烷基；(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；(q)鹵代-C1-3-烷基；(r)-NR9R9；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-3-烷氧羰基；(y)C1-3-烷硫基；或(ab)甲基磺酰基，
R2選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；W1和W2各自獨立地選自(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-4-烷基；(d)羥基；(e)C1-4-烷氧基；(f)C1-4-烷硫基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-2-烷基；(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；(q)-CF3；(r)-CONR9R9；(s)乙酰基；(t)C1-4-烷氧羰基；或條件是當W1和W2不選自羥基、甲氧基、甲基和鹵素時，W1和W2中至少一個選自氫；R3為選自下列的基團
其中n＝0、1、2或3r為0、1或2，o＝1、2或3，p為1或2，s＝2或3，t＝0或1，t2＝0或1；且
f＝1、2、3或4；X1選自NR7和S；X2選自O、NR7和S，條件是當t＝0和s＝2時，X2選自NR7和S；X3選自NR7和S，條件是當r＝1時，X3選自S；X4選自O、NR7和S，條件是當f選自2和3，且同時R6選自氫和C1-4烷基時，X4選自S和NR7；或；當P為選自通式(V)的基團時，其中j＝1，R3還選自下列基團 R4選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(d)羥基-C2-4-烷基；(g)C3-6-環烷基；(h)C3-6-環烷基-C1-4-烷基；(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基；(m)3，3，3-三氟丙基；R5選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基甲基；(e)鹵代-C1-4-烷基；(f)-NR11R11；(g)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(h)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R6選自
(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；(e)羥基，條件是所述的羥基不與和雜環的氮原子相鄰的碳原子連接；(f)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(g)鹵代-C1-4-烷基；R7各自獨立地選自(a)氫，條件是當與r同時存在且所述的r為1或2時，R7不為氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C2-4-烷基；或(d)甲氧基-C2-4-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，條件是當兩個R8同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同碳原子連接時，或當兩個基團存在于同一碳原子上時，它們可以彼此形成環丙烷環；R9各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；或兩個R9基團與它們所連接的氮一起形成雜環；且條件是當兩個R9基團形成哌嗪環時，允許取代的所述哌嗪環的氮任選地被C1-4-烷基取代；
R10選自(a)C1-6-烷基；(c)芳基；或(d)雜芳基，其中雜芳基或芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；R11各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，(c)乙基，條件是R11存在于選自-CH2-CO-NR11R11的基團R26中；R12選自(a)氫；(c)芳基；(d)芳基-C1-3-烷基；(g)雜芳基；或(h)雜芳基-C1-3-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-4-烷基；(d)羥基；(e)C1-4-烷氧基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-3-烷基；(p)C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；(q)鹵代-C1-4-烷基；
(r)-NR9R9；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-3-烷硫基；或(ab)甲基磺酰基；R13選自(c)芳基；(d)雜芳基；(e)芳基-C1-2-烷基；或(f)雜芳基-C1-2-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上任選地被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；R14選自(a)芳基；(b)雜芳基；(c)芳基-C1-3-烷基；或(d)雜芳基-C1-3-烷基；其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；R20選自(a)氫；或(b)甲基，R21和R22各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，
條件是當與R11同時存在時，R11，R21和R22中至少兩個選自氫；R23選自(a)羥基-C1-4-烷基；(b)C1-4-烷氧基甲基；或(c)鹵代-C1-4-烷基；R25選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或(e)氟甲基；條件是當兩個R25同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，且另一個條件是當一個R25選自羥基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基時；另一個R25表示氫；R26選自(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基；條件是通式(III)中的R2和R12不同時選自氫；且另一個條件是所述的R2和R12一起可以為選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、硫代嗎啉的雜環，且條件是當R2和R12一起形成哌嗪環時，遠端哌嗪的氮原子可以任選地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的雜芳環
其中v為0或1。
本發明中一組優選的化合物為那些通式(XII)的化合物 其中W1、W2、P和R3如對通式(Ib)所定義。
通式(XII)進一步優選的化合物為以下所述的化合物，其中P選自通式(II)-(IV)的取代基；X為2且y為0；R1選自芳基和雜芳基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基C1-4-烷氧基和三氟甲基的取代基取代；R2選自氫；W1和W2為氫；R3為選自下列的基團
其中p＝1或2；R4選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基；R11各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，(c)乙基，條件是R11存在于選自-CH2-CO-NR11R11的基團R26中；
R12和R13各自獨立地選自芳基和雜芳基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和CF3的取代基取代；R25選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基；R26選自(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基。
在通式(XII)更優選的化合物中P為選自通式(II)-(IV)的取代基；x為2且y為0；R1、R12和R13各自獨立地選自苯基或取代的苯基，所述取代的苯基選自2-甲氧基-5-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-甲基苯基、3，6-二氯-2-甲基苯基和2-氯-5-氟苯基；或雜芳基或取代的雜芳基，其選自2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；R2選自氫；W1和W2為氫；R3為選自下列的基團
R4各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，R11各自獨立地選自(a)氫，或(b)甲基；R25各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基。
本發明中另一組優選的化合物為那些通式(XIII)的化合物 其中W1、W2、P和R3如對通式(Ib)所定義。
通式(XIII)的其它優選化合物為以下所述的化合物，其中P為選自通式(II)-(IV)的取代基；x為2且y為0；
R1選自芳基和雜芳基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基、三氟甲氧基和C1-4-烷氧基的取代基取代；R2選自氫；W1和W2為氫；R3為選自下列的基團 其中R4各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基；R25各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，條件是當兩個R25表示C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接；R12和R13各自獨立地選自芳基和雜芳基，其任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基、三氟甲基和C1-4-烷氧基的取代基取代。
在通式(XIII)的更優選的化合物中P為選自通式(II)的取代基；R1選自2-甲氧基-5-甲基苯基；R2選自氫；W1和W2為氫；R3為選自下列的基團
R4各自獨立地選自a)氫；或b)甲基；R25各自獨立地選自a)氫；或b)甲基。
優選化合物為N-(7-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；4-氟-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二甲氧基-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；4-氟-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；4-氟-N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二甲氧基-N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽；N-(7-吡嗪-2-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽；N-(7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；和
N-[7-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-[4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺鹽酸鹽；N，N-二乙基-2-[4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺鹽酸鹽；N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；2，6-二氯-N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-N(7-{[2-(二甲氨基)]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7(6，6-二氧化六氫噻吩并(dioxidohexahydrothieno)[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7(6，6-二氧化六氫噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3-氯-4-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3-氯-4-甲基-N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-1，3-二甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺；N-{7-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[順式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{反式-3-氟哌啶-4-基}氧基)-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[順式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；3，6-二氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-5-氟-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺鹽酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；
7-{(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-{[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-{(順式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-{[反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；2-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽；2-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺，二鹽酸鹽；2-氯-N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽；N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺二鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽；2-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺二鹽酸鹽；2，5-二氯-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}噻吩-3-磺酰胺二鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二鹽酸鹽；2-氯-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙三氟乙酸鹽；2-甲基-N-(7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙三氟乙酸鹽；2-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸鹽；1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸鹽；1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽；1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽；1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-2-甲基哌嗪，三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-3-甲基哌嗪，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽；3-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)吡咯烷，三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-7-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)；2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽。
本發明的另-個目的為制備如上所述化合物的方法，包括下列步驟(a)鹵化4-硝基苯酚而得到二鹵化4-硝基苯酚；(b)使用三甲代甲硅烷基乙炔使二鹵化4-硝基苯酚閉環得到鹵化硝基苯并呋喃；(c)用胺對鹵化硝基苯并呋喃進行親核取代得到胺-取代的硝基苯并呋喃；(d)對胺-取代的苯并呋喃進行BOC-保護得到BOC-保護的胺-取代的硝基苯并呋喃；(e)還原BOC-保護的胺-取代的硝基苯并呋喃得到BOC-保護的胺-取代的氨基苯并呋喃；(f)使鹵化硝基苯并呋喃與三丁基甲錫烷基雜環、三丁基甲錫烷基化合物或雜芳基硼酸或雜芳基硼酸酯偶聯而得到雜環-取代的或雜芳基-取代的硝基苯并呋喃；(g)還原雜環-取代的或芳基-取代的硝基苯并呋喃得到雜環-取代的或雜芳基-取代的氨基苯并呋喃；(h)使雜環-取代的或雜芳基-取代的氨基苯并呋喃芳基磺酰化得到雜環-取代的或雜芳基-取代的芳基磺酰基氨基苯并呋喃；(i)使BOC-保護的胺-取代的氨基苯并呋喃芳基磺酰化得到BOC-保護的胺-取代的芳基磺酰基氨基苯并呋喃；(j)從BOC-保護的胺-取代的芳基磺酰基氨基苯并呋喃上除去BOC-保護基；(k)使BOC-保護的胺-取代的氨基苯并呋喃芐基化得到BOC-保護的胺-取代的芐基氨基苯并呋喃；(1)從BOC-保護的胺-取代的芐基氨基苯并呋喃上除去BOC-保護基；(m)使BOC-保護的胺-取代的氨基苯并呋喃苯甲酰化得到BOC-保護的胺-取代的苯甲酰基氨基苯并呋喃；
(n)從BOC-保護的胺-取代的苯甲酰基氨基苯并呋喃上除去BOC-保護基；(o)使BOC-保護的胺-取代的氨基苯并呋喃與異氰酸芳基酯反應而得到BOC-保護的胺-取代的苯基氨基羰基氨基苯并呋喃；和(p)從BOC-保護的胺-取代的苯基氨基羰基氨基苯并呋喃上除去BOC-保護基。
將獲得本發明化合物的其它合成步驟概括在方案7-14中。
本發明的另一個目的在于如上所述的化合物在療法、尤其是在治療或預防與5-HT6受體相關的疾病而實現體重下降和使體重增加減少中的應用。
本發明的另一個目的在于藥物組合物，它包括如上所述的化合物作為活性組分與藥物上可接受的稀釋劑或載體，尤其是涉及該藥物組合物在治療或預防與5-HT6受體相關的疾病而實現體重下降和使體重增加減少中的應用。
本發明的另一個目的在于治療患有與5-HT6受體相關的疾病的人或動物受試者而實現體重下降和使體重增加減少的方法。該方法可以包括對有此需要的受試者(例如人或動物、狗、貓、馬、牛)給予有效量的本文任意通式的一種或多種化合物、其鹽或含有所述化合物或鹽的組合物。
本文所述的方法還可以包括鑒定需要治療與5-HT6受體相關的疾病而實現體重下降和使體重增加減少的受試者的步驟。鑒定需要這類治療的受試者在受試者或保健專業人員的判斷之內并且可以是主觀的(例如意見)或客觀的(例如可通過測試或診斷方法測定)。
本發明的另一個目的在于用于治療或預防與5-HT6受體相關的疾病而實現體重下降和使體重增加減少的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的如上所述的化合物。
本發明的另一個目的在于用于調節(例如抑制或促進)5-HT6受體活性的方法，該方法包括對有此需要的受試者給予有效量的如上所述的化合物。
本發明的另一個目的在于如上所述的化合物在制備用于預防或治療與5-HT6受體相關的疾病而實現減體重和使體重增加減少的藥物中的應用。
如上所述的化合物可以為5-HT6受體的激動劑、部分激動劑或拮抗劑。優選所述化合物起5-HT6受體的部分激動劑或拮抗劑的作用。
本發明的另一個目的在于化妝品組合物，它包括如上所述的化合物作為活性組分與化妝品上可接受的稀釋劑或載體，尤其是該化妝品組合物在預防或治療與5-HT6受體相關的疾病而實現體重下降和使體重增加減少中的應用。
與5-HT6受體相關的疾病的實例為肥胖；II型糖尿病；中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁癥、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥(binge eatingdisorder)、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病；和疼痛。
所述的化合物和組合物用于治療疾病而實現體重下降和使體重增加減少。所述的疾病包括肥胖；II型糖尿病；中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁癥、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應癥(ADHD)、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病；和疼痛。本發明在一個方面中涉及治療或預防上述疾病的方法，包括對有此需要的受試者給予有效量的本文所述的組合物。
定義下列定義將應用在本說明書的全文和待批權利要求中。
除非另有說明或指定，術語“C1-6-烷基”表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷基。所述C1-6-烷基的實例包括甲基、乙基、正-丙基、異-丙基、正-丁基、異-丁基、仲-丁基、叔-丁基和直鏈-和支鏈-戊基和己基。就“C1-6-烷基”范圍的組成部分而言，關注其所有的亞類基團，諸如C1-5-烷基、C1-4-烷基、C1-3-烷基、C1-2-烷基、C2-6-烷基、C2-5-烷基、C2-4-烷基、C2-3-烷基、C3-6-烷基、C4-5-烷基等。“鹵代-C1-6-烷基”指的是被一個或多個鹵原子取代的C1-6-烷基。所述鹵代-C1-6-烷基的實例包括2-氟乙基、氟甲基、三氟甲基和2，2，2-三氟乙基。同樣，“芳基-C1-6-烷基”指的是被一個或多個芳基取代的C1-6-烷基。
除非另有說明或指定，術語“羥基-C1-6-烷基”表示其中氫原子被OH取代的直鏈或支鏈烷基。所述羥基-C1-6-烷基的實例包括羥甲基、2-羥乙基、2-羥丙基和2-羥基-2-甲基丙基。
除非另有說明或指定，術語“C1-6-烷氧基”表示含有1-6個碳原子的直鏈或支鏈烷氧基。所述C1-6-烷氧基的實例包括甲氧基、乙氧基、正-丙氧基、異-丙氧基、正-丁氧基、異-丁氧基、仲-丁氧基、叔-丁氧基和直鏈-和支鏈-戊氧基和己氧基。就“C1-6-烷氧基”范圍的組成部分而言，關注其所有的亞類基團，諸如C1-5-烷氧基、C1-4-烷氧基、C1-3-烷氧基、C1-2-烷氧基、C2-6-烷氧基、C2-5-烷氧基、C2-4-烷氧基、C2-3-烷氧基、C3-6-烷氧基、C4-5-烷氧基等。
除非另有說明或指定，術語C1-6-烷氧基-C1-6-烷基表示含有1-6個碳原子的與含有1-6個碳原子的烷基連接的直鏈或支鏈烷氧基。所述C1-6-烷氧基-C1-6-烷基的實例包括甲氧基甲基、乙氧基甲基、異-丙氧基甲基、正-丁氧基甲基、叔-丁氧基甲基和直鏈-和支鏈-戊氧基甲基。就“C1-6-烷氧基-C1-6-烷基”范圍的組成部分而言，關注其所有的亞類基團，諸如C1-5-烷氧基-C1-6-烷基、C1-4-烷氧基-C1-6-烷基、C1-3-烷氧基-C1-6-烷基、C1-2-烷氧基-C1-6-烷基、C2-6-烷氧基-C1-6-烷基、C2-5-烷氧基-C1-6-烷基、C2-4-烷氧基-C1-6-烷基、C2-3-烷氧基-C1-6-烷基、C3-6-烷氧基-C1-6-烷基、C4-5-烷氧基-C1-6-烷基、C1-6-烷氧基-C1-5-烷基、C1-6-烷氧基-C1-4-烷基等。
除非另有說明或指定，術語“C2-6-鏈烯基”表示含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈。所述C2-6-鏈烯基的實例包括乙烯基、烯丙基、2，3-二甲基烯丙基、1-丁烯基、1-戊烯基和1-己烯基。就“C2-6-鏈烯基”范圍的組成部分而言，關注其所有的亞類基團，諸如C2-5-鏈烯基、C1-4-鏈烯基、C2-3-鏈烯基、C3-6-鏈烯基、C4-5-鏈烯基等。同樣，“芳基-C2-6-鏈烯基”指的是被一個或多個芳基取代的C2-6-鏈烯基。所述芳基-C2-6-鏈烯基的實例包括苯乙烯基和肉桂基。
術語“氧代”表示 除非另有說明或指定，術語“C2-6-炔基”表示含有2-6個碳原子的直鏈或支鏈炔基。所述C2-6-炔基的實例包括乙炔基、1-丙炔基、1-丁炔基和1-己炔基。就“C2-6-炔基”范圍的組成部分而言，關注其所有的亞類基團，諸如C2-5-炔基、C2-4-炔基、C2-3-炔基、C3-6-炔基、C4-5-炔基等。
除非另有說明或指定，術語“C3-7-環烷基”表示含有3-7個碳原子的環烷基。所述環烷基的實例包括環丙基、環丁基、環戊基、環己基、甲基環己基和環庚基。就“C3-7-環烷基”范圍的組成部分而言，關注其所有的亞類基團，諸如C3-6-環烷基、C3-5-環烷基、C3-4-環烷基、C4-7-環烷基、C4-6-環烷基、C4-5-環烷基、C5-7-環烷基、C6-7-環烷基等。
除非另有說明或指定，術語“芳基”指的是帶有至少一個芳環的烴環系。芳基的實例為苯基、茚基、茚滿基、1，2，3，4-四氫萘基、1-萘基、2-萘基和芴基。
同樣，芳氧基指的是與氧原子結合的芳基。
術語″雜芳基″指的是單-或雙環芳環系，僅一個環需要是芳族的，且所述的雜芳基部分可以通過任意環上的碳或氮原子與分子的剩余部分連接，并且帶有5-10個環原子(單-或雙環)，其中環原子中的一個或多個不是碳，諸如氮、硫、氧和硒。這類雜芳基環的實例包括呋喃基、吡咯基、噻吩基、唑基、異唑基、咪唑基、噻唑基、異噻唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、苯并二氫吡喃基、喹唑啉基、吲哚基、異吲哚基、二氫吲哚基、異二氫吲哚基、吲唑基、吡唑基、噠嗪基、喹啉基、異喹啉基、苯并呋喃基、2，3-二氫苯并呋喃基、1，2，3，4-四氫喹啉基、1，2，3，4-四氫異喹啉基、苯并間二氧雜環戊烯基、苯并二英基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻二唑基、苯并三唑基和2，1，3-苯并二唑基。如果雙環雜芳基被取代，那么它可以在任意環上被取代。
除非另有說明或指定，術語“雜環”指的是含有4-10個環原子的非芳族(即部分或完全飽和的)單-或雙環系，其中至少一個為雜原子，諸如O、N或S且剩余的環原子為碳。雜環基的實例包括哌啶基、四氫吡喃基、四氫呋喃基、吖庚因基、氮雜環丁烷基、吡咯烷基、嗎啉基、咪唑啉基、硫代嗎啉基、吡喃基、二烷基、哌嗪基、八氫呋喃并[3，4b]吡嗪基和1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基。當硫原子存在時，它可以為氧化形式(即S＝O或O＝S＝O)。含有氧化形式的硫的雜環基的實例包括八氫噻吩并[3，4b]吡嗪6，6-二氧化物和硫代嗎啉1，1-二氧化物。
除非另有說明或指定，術語“鹵素”應指氟、氯、溴或碘。
通式(IV)中的術語-S(O)x具有通式(IX)-(XI)解釋的含義，其中x為0、1或2 術語“離去基團”指的是在親核取代反應過程中從分子上被取代的基團。離去基的實例為碘化物、溴化物、氯化物、甲磺酸酯、羥基、甲氧基、硫代甲氧基、甲苯磺酰基或其合適的質子化形式(例如H2O、MeOH)，尤其是溴化物和甲磺酸酯。
“任選的”或“任選地”指的是后面所述的事件或情況可以、但不一定發生，并且該描述包括事件或情況發生和不發生的例子。
“藥物上可接受的”指的是在制備藥物組合物中有用的，它一般是安全無毒性的，并且既沒有生物學上的又沒有其它不需要的作用，且包括在獸藥應用和人藥應用中有用的。
本文所用的“治療”包括所命名障礙或病癥的預防，或一旦其確立，改善或消除所述障礙。
“有效量”指的是對所治療的受試者提供治療作用的化合物用量。治療作用可以是客觀的(即可通過某些試驗或標記測定)或主觀的(即受試者產生了效果或感覺到了作用)。
術語“前體藥物形式”指的是藥物上可接受的衍生物，諸如酯或酰胺，該衍生物在體內可以被生物轉化成活性藥物。參照Goodman和Gilman的《治療劑的藥理學基礎》(The Pharmacological basis ofTherapeutics)，8thed.，Mc-Graw-Hill，Int.Ed.1992；《藥物的生物轉化》(“Biotransformation basis of Therapeitics”)，p.13-15；和Richard B.Silverman的《藥物設計和藥物作用的有機化學》(“The Organic Chemistry of Drug Design and DrugAction”)Chapter 8，p 352.(Academic Press，Inc.1992.ISBN0-12-643730-0)。
已經使用下列縮寫BINAP指的是2，2′-雙(二苯基膦基)1-1′-聯萘，BOC指的是叔丁氧羰基，CV指的是變異系數，DCM指的是二氯甲烷，DME指的是1，2-二甲氧基乙烷，DMSO指的是二甲亞砜，EDTA指的是乙二胺四乙酸，EtOH指的是乙醇，EtOAc指的是乙酸乙酯，EGTA指的是亞乙基雙(氧基亞乙基次氮基)四乙酸，HEPES指的是4-(2-羥乙基)-1-哌嗪乙磺酸，HPLC指的是高效液相色譜法，LSD指的是麥角酸，二乙基酰胺，MeCN指的是乙腈，
SPA指的是閃爍親近測定法，t-BuOK指的是叔丁醇鉀，TEA指的是三乙胺，TFA指的是三氟乙酸，THF指的是四氫呋喃，且Xantphos指的是4，5-雙(二苯基膦基)-9，9-二甲基呫噸。
所述化合物的所有可能的異構體形式(純對映體、非對映體、互變異構體、外消旋混合物和兩種對映體的不等混合物)均屬于本發明的范圍。這類化合物還可以作為順式-或反式-、E-或Z-雙鍵異構體形式存在。關注所有的異構體形式。
照此或如果合適，通式(I)的化合物可以作為其藥物上可接受的鹽(酸或堿加成的鹽)使用。上述藥物上可接受的加成鹽的含義包括所述化合物能夠形成的治療上具有活性的無毒性酸和堿加成的鹽形式。可以通過用合適的酸處理堿將具有堿性的化合物轉化成其藥物上可接受的酸加成的鹽。典型的酸包括無機酸，諸如氯化氫、溴化氫、碘化氫、硫酸、磷酸；和有機酸，諸如甲酸、乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、羥基乙酸、馬來酸、丙二酸、草酸、苯磺酸、甲苯磺酸、甲磺酸、三氟乙酸、富馬酸、琥珀酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、水楊酸、對-氨基水楊酸、雙羥萘酸、苯甲酸、抗壞血酸等。典型的堿加成的鹽形式為鈉、鉀、鈣的鹽和與藥物上可接受的胺，例如氨、烷基胺類、芐星青霉素(benzathine)和氨基酸，諸如精氨酸和賴氨酸形成的鹽。
例如，可以將其中P為選自通式(II)和(III)的取代基且R2為氫的通式(I)的磺酰胺轉化成其相應的鉀、鈉或鈣鹽或其它堿金屬或堿土金屬的鹽。本文所用的術語加成鹽還包括化合物及其鹽能夠形成例如水合物、醇化物等的溶劑合物。
為了臨床應用，將本發明的化合物配制成口服、直腸、非腸道或其它給藥方式的藥物制劑。通常通過將活性物質或其藥物上可接受的鹽與常用藥物賦形劑混合制備藥物制劑。賦形劑的實例為水、明膠、阿拉伯樹膠、乳糖、微晶纖維素、淀粉、羥基乙酸淀粉鈉、磷酸氫鈣、硬脂酸鎂、滑石粉、膠態二氧化硅等。這類制劑還可以含有其它藥物活性劑和常用添加劑，諸如穩定劑、濕潤劑、乳化劑、矯味劑、緩沖劑等。通常活性化合物的用量占制劑重量的0.1-95％，就非腸道應用而言，優選占制劑重量的0.2-20％，且就口服給藥而言，更優選占制劑重量的1-50％。
可以通過公知方法，諸如制粒、壓制、微囊化、噴霧包衣等制備制劑。可以通過片劑、膠囊、顆粒、粉劑、糖漿劑、混懸液、栓劑或注射劑劑型中的常規方法制備制劑。可以通過將活性物質溶于或懸浮于水或其它合適的載體中制備液體制劑。可以按照常規方式給片劑和顆粒包衣。
本發明在另一個方面中涉及制備本文任意通式化合物的方法，包括使本文所述的通式化合物中的任意一種或多種反應；包括本文所述的任意方法。可以通過常規方法或與常規方法類似的方法制備通式(I)的化合物。
可以實施上述方法而得到游離堿或酸加成的鹽形式的本發明化合物。可以通過將游離堿溶于合適的有機溶劑并且按照由堿性化合物制備酸加成的鹽的常規操作步驟用酸處理而獲得藥物上可接受的酸加成的鹽。形成加成鹽的酸的實例如上所述。
通式(I)的化合物可以帶有一個或多個手性碳原子，且由此可以將它們以旋光異構體的形式獲得，例如作為純對映體或作為對映體混合物(外消旋物)或作為含有非對映體的混合物。分離旋光異構體的混合物而獲得純對映體是本領域眾所周知的并且，例如，可以通過用旋光(手性)酸對鹽進行分級結晶或通過手性柱色譜分離來進行。
本文所述合成途徑中所用的化學品可以包括例如溶劑、試劑、催化劑和保護基和脫保護基試劑。上述方法還可以額外地包括在本文具體描述的步驟前后添加或除去合適的保護基的步驟，以便最終合成所述的化合物。此外，可以按照交替順序或次序進行各種合成步驟而得到所需的化合物。用于合成可應用化合物的合成化學轉化和保護基法(保護和脫保護)是本領域中公知的并且包括例如那些描述在下列文獻中的方法R.Larock，《綜合有機轉化》(Comprehensive OrganicTransformations)，VCH Publishers(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，《有機合成中的保護基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，3rdEd.，John Wiley和Sons(1999)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser和Fieser的《有機合成的試劑》(Reagents forOrganic Synthesis)，John Wiley和Sons(1994)；和L.Paquette，ed.，《有機合成試劑百科全書》(Encyclopedia of Reagents forOrganic Synthesis)，John Wiley和Sons(1995)及其隨后的版本。
制備通式(I)化合物的必要原料是公知的或可以按照與制備已知化合物類似的方式制備。具體化合物的劑量水平和劑量頻率取決于各種因素，包括所用具體化合物的功效、代謝穩定性和該化合物的作用時間、患者年齡、體重、一般健康狀況、性別、膳食、給藥方式和時間、排泄率、藥物組合、所治療病情的嚴重程度和患者進行的療法。例如，每日劑量在約0.001mg-約100mg/千克體重，分單次或多次劑量給藥，例如每次約0.01mg-約25mg。一般來說，口服給予這類劑量，不過，也可以選擇非腸道給藥。
現在通過下列非限制性實施例來進一步解釋本發明。
下列具體實施例僅作為解釋，但決不以任何方式來限定本說明書披露的其它內容。盡管沒有進一步闡述，但是認為本領域技術人員可以基于本文的描述將本發明應用至最完整的程度。將本文引述的所有公開文獻的全部內容引入本文作為參考。
方法用Bruker Advance DPX 400、Bruker DRX-500、JEOL JNM-EX 270或Varian MERCURY+400MHz分光計記錄1H核磁共振(NMR)和13C NMR。使用殘留溶劑或四甲基硅烷(TMS)作為內標記錄所有光譜。在Perkin-Elmer API 150EX質譜儀上獲得離子噴射質譜測定(MS)光譜。在安裝了系統AACE5C8柱(19×50mm)或系統BXterra MSC 18，5μm柱(19×50mm)的Waters/Micromass Platform ZQ系統上進行制備型HPLC/MS。還使用了下列HPLC設定方案系統CGilson/YMC AQC18；150×30mm；系統DGilson Finnigan/YMC ODS AQ 5μm柱(20×50mm)；系統EGyncotech HPLC-UV″SYS-2″；Ace C8，5μm柱(21×50mm)和系統FGyncotech HPLC-UV″SYS-2″；Ace C8，5μm柱(30×150mm)。用于系統A的洗脫液，C-F在含有0.1％TFA的milliQ-水中的MeCN。用于系統B的洗脫液MilliQ水、MeCN和NH4HCO3(100mM)。在Agilent 1100上進行分析型HPLC，柱ACE3C8(系統A)或柱YMC ODS-AQ(系統B)或柱Chromolith C18(50×4.6mm)(系統C)，洗脫液MilliQ/0.1％TFA和MeCN。在Merck硅膠60(230-400目)上進行制備型快速色譜法。使用Personal Chemistry Smith Creator，應用配有鋁帽和隔板的0.5-2mL、2-5mL或20mL Smith法管形瓶進行在受控微波能量下進行的反應。
表1














表2
表3 特別在下列方案1-6中闡述了按照所述實施例制備通式(I)的化合物，其中下文詳細描述了步驟(a)-(s)。
對每一具體的合成實施例給出了實驗的詳細內容。方案1-6僅解釋了某些方法，通過這些方法可以合成本發明的化合物，并且可以對這些合成反應方案進行各種修改。在靶向通式(I)化合物的反應中，如果存在，那么R3上的任意伯或仲胺氮可以任選地被氮保護基保護，諸如叔-丁氧羰基(t-BOC)或芐基。隨后通過常規方法進行N-脫保護，諸如那些描述在《有機合成中的保護基》(Protective Groups in OrganicSynthesis)，John Wiley & Sons，1991中的方法。
方案1 R＝H或SiMe3Hal＝Cl、Br或IR3如對通式(I)所定義。
方案2 R＝H或SiMe3Hal＝Cl、Br或IHet＝如對通式(I)定義的R3范圍內的雜芳基或雜環基。典型的雜芳基或雜環基選自3-吡啶基、4-吡啶基、吡嗪基、5-嘧啶基和1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-烯-2-基R1如對通式(I)所定義。
方案3
Hal＝Cl、Br、或IR3和R12如對通式(I)所定義方案4 R＝H或SiMe3R3和R14如對通式(I)所定義。
方案5 R＝H或SiMe3R3和R14如對通式(I)所定義。
方案6 R＝H或SiMe3R3和R14如對通式(I)所定義。
方案7
R1如對通式(I)所定義且Am通過氮原子與分子的剩余部分連接。典型的Am基團如

圖1中所示。
圖1 其中R11各自獨立地選自氫或甲基。
方案8 R12如對通式(I)所定義且Am通過氮原子與分子的剩余部分連接。典型的Am基團如圖1中所示。
方案9
R12如對通式(I)所定義且Am通過氮原子與分子的剩余部分連接。典型的Am基團如圖1中所示。
方案10 R12如對通式(I)所定義；P為合適的保護基，諸如t-BOC且z＝0、1或2方案11
R1如對通式(I)所定義；P為合適的保護基，諸如t-BOC；且z＝0、1或2方案12 R1如對通式(I)所定義且Am通過氮原子與分子的剩余部分連接。典型的Am基團如圖1中所示。
方案13
R1如對通式(I)所定義且Am通過氮原子與分子的剩余部分連接。典型的Am基團如圖1中所示。
方案14 R12如對通式(I)所定義且Am通過氮原子與分子的剩余部分連接。典型的Am基團如圖1中所示。
中間體1N，N′-二甲基-N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-丙基-1，3-二胺向7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(按照下列操作步驟制備Castro，C.E.；Stephens，R.D.《有機化學雜志》(J.Org.Chem.)1963，28，2163和Doad，G.J.S.；Barltrop，J.A.；Petty，C.M.；Owen，T.C.《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1989，30，1597-1598)(300mg，1.0mmol)、Xantphos(60mg，0.1mmol)、Pd2(dba)3(23mg，25mmol)、叔丁醇鈉(125mg，1.3mmol)在二甲苯(10mL)中的混合物中加入N，N′-二甲基丙-1，3-二胺(540μL，5mmol)。將該混合物在120℃下攪拌2小時，使其冷卻并通過硅藻土墊過濾。在真空中濃縮濾液而得到粗標題化合物。MSm/z 264(M+H)+。
中間體23-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)(甲基)氨基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯將N，N′-二甲基-N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)丙基-1，3-二胺粗品(中間體1)溶于DCM(10mL)并在0℃下加入在DCM(5mL)中的二碳酸二叔丁酯(327mg，1.5mmol)。將該混合物在0℃下攪拌15分鐘，此后除去冰浴并且在室溫下將該混合物攪拌2小時。加入水。用氯仿(2x)提取有機物質，干燥合并的有機層(MgSO4)并過濾。蒸發揮發性物質而得到黃色油狀物，將其通過硅膠過濾，用EtOAc洗脫。蒸發揮發性物質并將甲基[3-(甲基{5-硝基-1-苯并呋喃-7-基}氨基)]丙基]氨基甲酸叔丁酯的粗物質溶于EtOH并加入作為在EtOH(4mL)中的混懸液的過量Raney Ni，隨后加入肼水合物(300μL，6mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時，隨后通過用水預處理的硅藻土墊過濾。用MeOH洗滌硅藻土墊并在真空中濃縮濾液而得到標題化合物(250mg)，為粗品，將其直接用于下一步。
中間體3甲基[3-(甲基{5-[(苯基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-7-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯將苯磺酰氯(115μL，0.9mmol)加入到3-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)(甲基)氨基]丙基(甲基)氨基甲酸叔丁酯(中間體2；250mg，0.75mmol)在DCM(2mL)中的混合物中，隨后添加吡啶(1mL)。將該反應混合物在室溫下攪拌4小時。在真空中蒸發揮發性物質并使用RP-HPLC(Gilson/YMC AQ C18；150×30mm)純化獲得的殘余物而得到標題化合物，為米色油狀物(202mg，4步43％)；HPLC 93％，RT2.49分鐘(系統A)；95％，RT2.27分鐘(系統B)；1H NMR(CDCl3)δppm1.41(s，9H)，1.60-1.75(m，2H)，2.74(s，3H)，2.93(s，3H)，3.13-3.25(m，2H)，3.42-3.53(m，2H)，6.19-6.69(m，2H)，6.87-7.06(m，1H)，7.33-7.58(m，4H)，7.71-7.79(m，2H)；MSm/z 474(M+H)+。
實施例1N-(7-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽在0℃下用TFA(2mL)將在DCM(2mL)中的甲基[3-(甲基{5-[(苯基磺酰基)氨基]-1-苯并呋喃-7-基}氨基)丙基]氨基甲酸叔丁酯(中間體3；202mg，0.43mmol)處理10分鐘并且在室溫下再攪拌30分鐘。在真空中濃縮后，將殘余物重新溶于MeOH并用過量的在乙醚中的1MHCl處理。除去溶劑而得到標題化合物(173mg，98％)，為白色固體；HPLC 100％，RT1.65分鐘(系統A)；100％，RT0.630分鐘(系統B)；1H NMR(甲醇-d4)δppm 1.85-2.00(m，2H)，2.67(s，3H)，3.04-3.17(m，5H)，3.64-3.73(m，2H)，6.81-6.84(m，1H)，6.95-6.98(m，1H)，7.06-7.09(m，1H)，7.43-7.60(m，3H)，7.72-7.78(m，2H)，7.81-7.85(m，1H)；MSm/z 374(M+H)+。
中間體41-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶步驟1.2-溴-6-碘-4-硝基苯酚。將4-硝基苯酚(130g，0.96mol)在乙腈(500mL)中的溶液冷卻至0℃。同時保持溫度低于5℃，加入氯磺酸(120g，1.03mol)。將速度混合物在0-5℃下攪拌30分鐘。在7小時過程中將N-溴琥珀酰亞胺(181g，1.01mol)逐步加入到該混合物中，同時保持溫度低于8℃。然后通過添加NaHSO3(250g，2.4mol)在水(600mL)中的溶液使反應猝滅，同時保持溫度低于20℃。除去水相并通過蒸餾將剩余的有機相濃縮至300mL。用乙酸(381mL，6.6mol)稀釋殘余物并加入乙酸鉀(212g，2.16mol)。將溫度調節至50℃并加入ICl(152g，0.936mol)，同時將溫度維持在50-80℃。當添加完成時，通過添加水(1000mL)沉淀產物。在冷卻至10℃后，通過過濾分離產物而得到290g(90％)2-溴-6-碘-4-硝基苯酚。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 6.53(s，1H)8.42(d，J＝2.72Hz，1H)8.58(d，J＝2.72Hz，1H)。
步驟2.7-溴-5-硝基-2-(三甲代甲硅烷基)苯并呋喃。向2-溴-6-碘-4-硝基苯酚(200g，581.56mmol；步驟1中獲得)在乙腈(2800mL)中的溶液中加入CuI(2.22g，11.63mmol)和Et3N(117.70g，1163.12mmol)。通N2氣并加入PdCl2(PPh3)2(4.08g，5.82mmol)，隨后在2小時過程中添加(三甲代甲硅烷基)乙炔(59.98g，610.64mmol)。將該反應混合物攪拌過夜，直到完全形成中間體2-溴-4-硝基-6-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]苯酚且然后加熱至85℃下8小時。用乙腈(1500mL)稀釋該混合物并加入活性炭(6g)，隨后加入水(600mL)。將所得混懸液加熱至85℃并通過過濾除去碳。通過蒸餾將體積調節至1950mL，隨后添加水(1600mL)。獲得為油狀沉淀的產物，它在冷卻時固化。潷析出液體并將固體殘余物溶于乙腈(500mL)。除去揮發性物質而得到149.7g(82％)7-溴-5-硝基-2-(三甲代甲硅烷基)-苯并呋喃。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 0.39(s，9H)7.12(s，1H)8.38(d，J＝2.23Hz，1H)8.42(d，J＝2.23Hz，1H)。
步驟3.1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶。將7-溴-5-硝基-2-(三甲代甲硅烷基)苯并呋喃(1.57g，5mmol；步驟2中獲得)、哌啶(0.47g，5.5.mmol)、Pd(OAc)2(56mg，0.25mmol)、BINAP(0.31g，0.5mmol)和NaOtBu(0.96g，10mmol)在二甲苯(15mL)中的混合物在110℃下攪拌6小時。將冷卻的混合物通過硅藻土過濾并且濃度至得到油狀物，使其上SiO2-柱并用EtOAc/己烷(25∶75)洗脫而得到1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶。產率650mg(53％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.62-1.70(m，2H)，1.77-1.85(m，4H)，3.36(t，4H)，6.86(d，1H)，7.64(d，1H)，7.73(d，1H)，8.09(d，1H)；C13H14N2O3的GC-MS(EI+)m/z 246M+。
中間體54-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嗎啉以嗎啉為原料，按照中間體4(步驟3)的操作步驟制備。產率460mg(37％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.40-3.45(m，4H)，3.94-3.98(m，4H)，6.90(d，1H)，7.64(d，1H)，7.74(d，1H)，8.15(d，1H)；C12H12N2O4的GC-MS(EI+)m/z 248(M)+。
中間體67-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺將1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶(630mg，2.56mmol；中間體4)溶于EtOAc(50mL)，加入PtO2并在H2環境中將該混合物攪拌36小時。通過硅藻土過濾并濃縮濾液而得到7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺。產率540mg(98％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.59-1.65(m，2H)，1.71-1.83(m，4H)，3.21-3.26(m，4H)，3.55(brs，2H)，6.19(d，1H)，6.45(d，1H)，6.56(d，1H)，7.51(d，1H)；C13H16N2O的GC-MS(EI+)m/z 216M+。
中間體77-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-胺以4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嗎啉(中間體5)為原料，按照中間體6的操作步驟制備。產率520mg(98％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.28-3.32(m，4H)，3.56(brs，2H)，3.91-3.95(m，4H)，6.17(d，1H)，6.50(d，1H)，6.58(d，1H)，7.50(d，1H)；C12H14N2O2的GC-MS(EI+)m/z 218(M)+。
實施例2N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺以7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中間體6)為原料，按照中間體3的操作步驟進行合成。產率70mg(39％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.57-1.62(m，2H)，1.70-1.78(m，4H)，3.16(t，4H)，6.39(brs，1H)，6.41(d，1H)，6.63(d，1H)，6.83(d，1H)，7.37-7.43(m，2H)，7.49-7.54(m，1H)，7.57(d，1H)，7.68-7.72(m，2H)；C19H20N2O3S的MS(ESI+)m/z 357(M+H)+；HPLC97％(系統A)。
實施例34-氟-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺以7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中間體6)為原料，按照中間體3的操作步驟進行合成。產率55mg(29％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.56-1.65(m，2H)，1.70-1.79(m，4H)，3.19(t，4H)，6.43(d，1H)，6.48(brs，1H)，6.63(d，1H)，6.81(d，1H)，7.04-7.10(m，2H)，7.58(d，1H)，7.68-7.74(m，2H)；13C NMR(100MHz，CDCl3)δ24.30，25.88，50.90，107.00，108.11，108.42，115.96，116.19，128.67，130.01，131.52，134.89，138.76，144.80，145.16，163.85，166.39；C19H19FN2O3S的MS(ESI+)m/z 375(M+H)+。HPLC100％(系統A)。
實施例43，4-二甲氧基-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽以7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中間體6)為原料，按照中間體3的操作步驟進行合成。產率100mg(48％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.52-1.57(m，2H)，1.62-1.66(m，4H)，3.09-3.15(m，4H)，3.69(s，3H)，3.75(s，3H)，6.50-6.55(m，1H)，6.82(d，1H)，6.88(d，1H)，7.01(d，1H)，7.20-7.26(m，2H)，7.87(d，1H)，9.80(br s，1H)；C21H24N2O5S的MS(ESI+)m/z417(M+H)+；HPLC100％(系統A)。
中間體81-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡咯烷如對中間體4(步驟3)所述進行合成。產率26％。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.03-2.08(m，4H)，3.66-3.72(m，4H)，6.82(d，1H)，7.23(d，1H)，7.67(d，1H)，7.81(d，1H)；C12H12N2O3的GC-MS(EI+)m/z 232M+。
中間體97-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺如對中間體6所述進行合成。產率48％。C12H14N2O的MS(ESI+)m/z203(M+H)+。
實施例53，4-二甲氧基-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺以7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中間體9)為原料，按照中間體3的操作步驟制備標題化合物。產率70mg(43％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.88-1.93(m，4H)，3.38-3.43(m，4H)，3.71(s，3H)，3.75(s，3H)，6.16(d，1H)，6.60(d，1H)，6.75(d，1H)，7.01(d，1H)，7.24-7.29(m，2H)，7.80(d，1H)，9.71(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ24.72，48.82，55.62，55.71，100.66，101.57，106.96，109.54，110.91，120.58，128.29，131.10，134.01，134.58，140.65，145.37，148.33，151.89；C20H22N2O5S的MS(ESI+)m/z 403(M+H)+；HPLC98％(系統A)。
實施例6N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺以7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中間體9)為原料，按照中間體3的操作步驟制備標題化合物。產率30mg(22％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.86-1.93(m，4H)，3.36-3.43(m，4H)，6.13(brs，1H)，6.59(brs，1H)，6.73(d，1H)，7.45-7.60(m，3H)，7.73(d，2H)，7.79(d，1H)，9.92(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 24.73，48.79，100.68，101.51，106.97，126.74，128.33，129.05，132.58，133.70，134.62，139.67，140.68，145.40；C18H18N2O3S的MS(ESI+)m/z 343(M+H)+；HPLC95％(系統A)。
實施例74-氟-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽以7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-胺(中間體9)為原料，按照中間體3的操作步驟制備標題化合物。產率65mg(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.87-1.94(m，4H)，3.38-3.44(m，4H)，6.13(d，1H)，6.58(d，1H)，6.75(d，1H)，7.34-7.40(m，2H)，7.74-7.80(m，2H)，7.81(d，1H)，9.94(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ24.73，48.85，100.97，101.73，106.99，116.13，116.36，128.38，129.71，1129.80，133.51，134.59，135.99，140.77，145.48，162.88，165.38；C18H17FN2O3S的MS(ESI+)m/z361.0(M+H)+；HPLC98％。
實施例84-氟-N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽以中間體7為原料，按照中間體3的操作步驟制備標題化合物。產率100mg(53％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.08-3.14(m，4H)，3.72-3.78(m，4H)，6.47(d，1H)，6.83(d，1H)，6.88(d，1H)，7.32-7.40(m，2H)，7.74-7.78(m，2H)，7.88(d，1H)，10.07(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δppm 49.31，65.98，105.45，106.13，107.14，116.20，116.43，128.52，129.85，133.24，135.70，137.00，143.09，145.74，162.96，165.46；C18H17FN2O4S的MS(ESI+)m/z 377.2(M+H)+；HPLC100％。
實施例9N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽，以中間體7為原料，按照中間體3的操作步驟制備標題化合物。產率75mg(42％)；1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 3.06-3.12(m，4H)，3.71-3.78(m，4H)，6.46(d，1H)，6.82(d，1H)，6.88(d，1H)，7.48-7.54(m，2H)，7.54-7.60(m，1H)，7.71(d，2H)，7.87(d，1H)，10.03(s，1H)；13C NMR(100MHz，DMSO-d6)δ49.29，65.98，105.30，105.90，107.10，126.75，128.46，129.11，132.71，133.40，136.93，139.37，142.99，145.67；C18H18N2O4S的MS(ESI+)m/z 359.2(M+H)+；HPLC97％。
實施例103，4-二甲氧基-N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺以中間體7為原料，按照中間體3的操作步驟制備標題化合物。產率45mg(21％)；1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 3.23-3.28(m，4H)，3.75(s，3H)，3.89(s，3H)，3.89-3.93(m，4H)，6.53(brs，1H)，6.65(d，1H)，6.76(brs，1H)，6.82(d，1H)，6.89(brs，1H)，7.18(d，1H)，7.35(dd，1H)，7.57(d，1H)；C20H22N2O6S的MS(ESI+)m/z 419.0(M+H)+；HPLC88％。
中間體104-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯*(1g，2.9mmol)溶于THF/EtOH(1∶4)。加入過量的Raney-Ni(在乙醇中的淤漿)，隨后加入肼-水合物(0.58g，11.5mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。過濾并蒸發而得到1.19g標題產物，將其不經進一步純化用于下一步。HPL純度93％，RT＝1.71分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。*前述WO 2002100822中所述。
通用操作步驟A4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的烷基化將4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中間體10)在乙腈中的儲備溶液與K2CO3(52mg，0.378mmol)一起加入到相應的芐基溴(0.378mmol)中。將該混合物在室溫下振搖3小時。用LC-MS控制反應進行。操作過濾并通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度進行純化。按照實施例1的操作步驟進行N-脫保護并且在用在乙醚中的2M HCl處理后得到目標鹽酸鹽。
實施例11N-(3，5-二甲基芐基)-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺鹽酸鹽通過通用操作步驟A由1-(溴甲基)-3，5-二甲基苯(75mg，0.378mmol)制備。產率8mg(6％)。HPLC 93％，RT1.240(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.30(s，6H)3.47-3.64(m，8H)4.52(s，2H)6.86-6.95(m，2H)7.08-7.09(m，3H)7.32(s，1H)7.93(s，1H)。LC-MS 336(M+H)+。
實施例12N-(3，4-二氟芐基)-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺鹽酸鹽通過通用操作步驟A由4-(溴甲基)-1，2-二氟苯(78mg，0.378mmol)制備。產率6mg(5％)。HPLC 97％，RT1.499(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.46-3.63(m，8H)4.73(s，2H)6.86-6.94(m，2H)7.36(s，1H)7.49-7.64(m，2H)7.91-8.00(m，2H)。LC-MS 344(M+H)+。
實施例13N-(3，5-二甲氧基芐基)-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺鹽酸鹽通過通用操作步驟A由1-(溴甲基)-3，5-二甲氧基苯(87mg，0.378mmol)制備。產率8mg(6％)。HPLC 93％，RT1.355(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.47-3.65(m，8H)3.76(s，6H)4.56(s，2H)6.54(s，1H)6.64(s，2H)6.89(s，1H)6.95(s，1H)7.35(s，1H)7.92(s，1H)。LC-MS 368(M+H)+。
實施例14N-芐基-7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-胺鹽酸鹽將4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中間體10)在乙腈中的儲備溶液與K2CO3(52mg，0.378mmol)一起加入到芐基溴(65mg，0.378mmol)中。將該混合物在室溫下振搖3小時。用LC-MS控制產物，過濾并通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度進行純化。進行N-脫保護并通過用在乙醚中的2M HCl處理轉化成鹽酸鹽。產率19mg(16.4％)。HPLC92％，RT1.240(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.56(d，8H)4.65(s，2H)6.94(s，2H)7.43(s，6H)7.92(s，1H)。LC-MS 308(M+H)+。
通用操作步驟B4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯的酰胺化將吡啶(274μl，3.40mmol)和4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中間體10)在DCM(2mL)中的儲備溶液加入到相應的苯甲酰氯(0.454mmol)中。將該混合物在室溫下振搖2小時。用LC-MS控制產物并除去溶劑。通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度對產物進行純化。在按照實施例1的操作步驟進行N-脫保護后得到終產物并且通過用在乙醚中的2MHCl處理轉化成相應的鹽酸鹽。
實施例15
N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺鹽酸鹽通過通用操作步驟B由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(64mg，0.454mmol；中間體10)制備。產率3mg(3％)。HPLC 94％，RT1.534(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz甲醇-d4)δppm 3.46-3.61(m，8H)6.85(d，J＝2.23Hz，1H)7.28(d，J＝1.24Hz，1H)7.52-7.59(m，4H)7.78(d，J＝1.98Hz，1H)7.95(d，J＝6.68Hz，2H)。LC-MS 322(M+H)+。
實施例164-甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺鹽酸鹽通過通用操作步驟B由4-甲氧基苯甲酰氯(77mg，0.454mmol)制備。產率2mg(1.5％)。HPLC 99％，RT1.568(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.61(m，8H)3.87(s，2H)6.84(d，J＝2.23Hz，1H)7.04(d，J＝8.91Hz，2H)7.27(d，J＝1.48Hz，1H)7.52(d，J＝1.73Hz，1H)7.77(d，J＝1.98Hz，1H)7.93(d，J＝8.91Hz，2H)。LC-MS 352(M+H)+。
實施例172-溴-5-甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺鹽酸鹽通過通用操作步驟B由2-溴-5-甲氧基苯甲酰氯(113mg，0.454mmol)制備。產率10mg(6.2％)。HPLC85％，RT1.685(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46-3.48(m，4H)3.59-3.61(m，4H)3.84(s，3H)6.84(d，J＝1.98Hz，1H)6.97(dd，J＝8.66，2.72Hz，1H)7.10(d，J＝2.97Hz，1H)7.23(s，1H)7.54-7.59(m，2H)7.78(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 430(M+H)+。
實施例18
3-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺鹽酸鹽通過通用操作步驟B由3-甲基苯甲酰氯(70mg，0.454mmol)制備。產率14mg(11.1％)。HPLC 93％，RT1.666(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.43(s，3H)3.46-3.62(m，8H)6.84(d，J＝1.73Hz，1H)7.39(d，J＝4.21Hz，2H)7.76(d，J＝10.14Hz，3H)。LC-MS 336(M+H)+。
實施例19N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)-3-(三氟甲基)苯甲酰胺鹽酸鹽通過通用操作步驟B由3-(三氟甲基)苯甲酰氯(95mg，0.454mmol)制備。產率12mg(8.2％)。HPLC 88％，RT1.779(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.45-3.63(m，8H)6.86(d，J＝2.23Hz，1H)7.31(d，J＝1.73Hz，1H)7.58(s，1H)7.75-7.79(m，2H)7.92(s，1H)8.24(m，2H)。LC-MS 390.1(M+H)+。
實施例202，4-二氯-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺鹽酸鹽通過通用操作步驟B由2，4-二氯苯甲酰氯(95mg，0.454mmol)制備。產率19mg(12.9％)。HPLC 93％，RT1.803(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.47-3.62(m，8H)6.84(d，J＝2.23Hz，1H)7.21(d，J＝2.23Hz，1H)7.44-7.78(m，5H)。LC-MS 390(M+H)+。
實施例213，5-二甲氧基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯甲酰胺鹽酸鹽通過通用操作步驟B由3，5-二甲氧基苯甲酰氯(91mg，0.454mmol)制備。產率18.3mg(12.7％)。HPLC 91％，RT1.666(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.76-7.82(m，8H)3.04(s，6H)5.87(s，1H)6.02(d，J＝1.57Hz，1H)6.30(d，J＝1.57Hz，2H)6.41-6.49(m，1H)6.78-6.79(m，1H)6.98-6.69(m，1H)。LC-MS 382(M+H)+。
通用操作步驟C由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成脲衍生物。方法A。
將4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中間體10)在乙腈(2mL)和吡啶(274μl，3.4mmol)中的儲備溶液加入到相應的異氰酸芳基酯(0.416mmol)中。將該混合物在室溫下振搖過夜。用LC-MS控制反應進行。操作過濾并通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度進行純化。按照實施例1的操作步驟進行N-脫保護后得到終產物并且通過用在乙醚中的2M HCl處理轉化成鹽酸鹽。
實施例22N-(3，5-二甲氧基苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)脲鹽酸鹽。
通過通用操作步驟C(方法A)由1-異氰酸根合(isocyanato)-3，5-二甲氧基苯(75mg，0.416mmol)制備。產率11mg(8％)。HPLC 100％，RT1.673(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.46(m，4H)3.56-3.57(m，4H)3.75(s，6H)6.78(d，J＝1.98Hz，2H)7.03(s，2H)7.27(d，J＝1.48Hz，1H)7.72(d，J＝1.98Hz，2H)。LC-MS 397(M+H)+。
實施例23N-(2，4-二氯苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)脲鹽酸鹽。
通過通用操作步驟C(方法A)由2，4-二氯-1-異氰酸根合苯(78mg，0.416mmol)制備。產率9mg(6％)制備。HPLC 100％，RT1.775(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.46-3.47(m，4H)3.58-3.59(m，4H)6.80(d，J＝1.98Hz，1H)7.06-7.07(m，1H)7.26(d，J＝2.23Hz，1H)7.29(d，J＝2.47Hz，1H)7.46(d，J＝2.47Hz，1H)7.74(d，J＝1.98Hz，1H)8.13(d，J＝8.91Hz，1H)。LC-MS 405(M+H)+。
通用操作步驟C由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯合成脲衍生物。方法B。
將4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.12g，0.378mmol；中間體10)在乙腈中的儲備溶液與三乙胺(158μL，1.13mmol)一起加入到相應的異氰酸酯(0.416mmol)中。將該混合物在室溫下振搖過夜。用LC-MS控制反應進行。操作過濾并通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度進行純化。按照實施例1的操作步驟進行N-脫保護后得到終產物并且通過用在乙醚中的2M HCl處理轉化成鹽酸鹽。
實施例24N-(2-甲氧基苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)脲鹽酸鹽通過上述通用操作步驟(方法B)由1-異氰酸根合-2-甲氧基苯(60mg，0.416mmol)制備。產率33mg(23.8％)。HPLC 93％，RT1.673(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.60(m，8H)3.92(s，3H)6.79-6.99(m，5H)7.12-7.21(m，1H)7.73(d，J＝2.23Hz，1H)8.05(d，J＝7.67Hz，1H)。LC-MS 367.1(M+H)+。
實施例25N-苯基-N′-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)脲鹽酸鹽通過上述通用操作步驟(方法B)由異氰酸根合苯(50mg，0.416mmol)制備。產率31mg(24.4％)。HPLC 93％，RT1.583(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.43-3.47(m，4H)3.56-3.60(m，4H)6.80(d，J＝2.23Hz，1H)7.09-7.21(m，2H)7.22-7.31(m，3H)7.43(d，J＝8.41Hz，2H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS 337(M+H)+。
實施例26N-(3-氟苯基)-N′-(7-哌嗪-1-基-苯并呋喃-5-基)脲鹽酸鹽通過上述通用操作步驟(方法B)由1-氟-3-異氰酸根合苯(57mg，0.416mmol)制備。產率5mg(3.7％)。HPLC 93％，RT1.700(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm3.46-3.47(m，4H)3.57-3.60(m，4H)6.77-6.81(m，2H)7.08-7.09(m，2H)7.22-7.28(m，2H)7.42-7.47(m，1H)7.74(d，J-1.98Hz，1H)。LC-MS 355(M+H)+。
實施例27N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基-)-N′-[三氟甲基)苯基]脲鹽酸鹽通過上述通用操作步驟(方法B)由1-異氰酸根合-3-(三氟甲基)苯(78mg，0.416mmol)制備。產率27mg(17.7％)。HPLC 91％，RT1.932(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.44-3.47(m，4H)3.57-3.61(m，4H)6.81(d，J＝2.23Hz，1H)7.12-7.30(m，3H)7.51(m，2H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)7.96(s，1H)。LC-MS 405(M+H)+。
中間體114-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶將7-碘-5-硝基苯并呋喃(2.00g，0.00692mol)，4-三丁基甲錫烷基吡啶(2.80g，0.00761mol)、碘化亞銅(I)(132mg，0.692mmol)和二氯雙(三苯膦)鈀(II)(49mg，0.0692mmol)加入到50mL試管中，隨后加入DMF(20mL)。將該混合物在100℃下和StemBlock中加熱過夜。在冷卻至室溫后，加入氫氧化鈉水溶液(2M；4mL)并且將該溶液攪拌15分鐘。加入氯仿(20mL)并且將該混合物通過硅藻土過濾。然后用氯仿(3x)提取水層并蒸發合并的有機相。然后將殘余物與乙醚一起研磨并且在真空中干燥過夜而得到淡棕色固體。產率686mg(41％)；HLPC(系統A)純度＝99％，m/z＝241(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(d，J＝2.23Hz，1H)7.98(m，2H)8.38(d，J＝2.23Hz，1H)8.50(d，J＝2.47Hz，1H)8.75(d，J＝2.23Hz，1H)8.79(m，2H)。
中間體123-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶按照對中間體11所述的操作步驟，使用3-三丁基甲錫烷基吡啶制備標題化合物。產率145mg(35％)；HLPC(系統A)純度＝97％，m/z＝241(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(d，J＝2.23Hz，1H)7.63(dd，J＝7.79，4.82Hz，1H)8.33(m，1H)8.36(d，J＝2.23Hz，1H)8.44(d，J-2.47Hz，1H)8.72(m，2H)9.14(d，J＝1.73Hz，1H)。
中間體132-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶按照對中間體11所述的操作步驟，使用3-三丁基甲錫烷基吡啶制備標題化合物。產率282mg(42％)；HLPC(系統A)純度＝98％，m/z＝241(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.33(d，J＝2.23Hz，1H)7.53(m，1H)8.06(m，1H)8.41(m，2H)8.72(d，J＝2.47Hz，1H)8.84(m，1H)8.99(d，J＝2.47Hz，1H)。
中間體142-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡嗪按照對中間體11所述的操作步驟，使用3-三丁基甲錫烷基吡嗪制備標題化合物。產率238mg(57％)；HLPC(系統A)純度＝97％，m/z＝242(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.35(d，J＝2.23Hz，1H)8.43(d，J＝2.23Hz，1H)8.78(m，2H)8.92(m，2H)9.58(s，1H)。
中間體152-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶按照對中間體11所述的操作步驟，使用3-三丁基甲錫烷基嘧啶制備標題化合物。產率219mg(52％)；HLPC(系統A)純度＝97％，m/z＝242(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.32(d，J＝2.23Hz，1H)7.61(t，J＝4.95Hz，1H)8.40(d，J＝2.23Hz，1H)8.81(d，J＝2.47Hz，1H)9.07(m，3H)。
中間體164-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶將4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(125mg，0.520mmol；中間體11)溶于1，4-二烷(15mL)。在添加乙醇(20mL)后，加入Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；2mL)和肼水合物(4mL)并且將該混合物在室溫下保持攪拌過夜。在通過硅藻土過濾并蒸發溶劑后將產物直接用于下一步反應。
實施例282-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺將4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(55mg，0.260mmol；中間體16)和6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(69mg，0.312mmol)溶于二氯甲烷(5mL)。加入三乙胺(73μL，0.520mmol)并將該混合物振搖2小時。濃縮后，將殘余物與冷乙腈一起研磨并收集沉淀且在真空中干燥。產率56mg(55％)；HLPC(系統A)純度＝98％，m/z＝395(M+H)+，1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 2.21(s，3H)3.87(s，3H)7.09(m，2H)7.35(dd，J＝8.54，2.10Hz，1H)7.56(m，2H)8.14(d，J＝2.23Hz，1H)8.25(d，J＝6.68Hz，2H)8.98(d，J＝6.68Hz，2H)10.13(s，1H)。
實施例29N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽按照對實施例28所述的操作步驟，使用3-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶*制備標題化合物并且通過制備型HPLC純化。產率63mg(51％)；HLPC(系統A)純度＝95％，m/z＝351(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.90(d，J＝2.23Hz，1H)7.49(m，5H)7.74(m，2H)7.89(d，J＝2.23Hz，1H)8.01(m，1H)8.77(m，2H)9.19(d，J＝1.73Hz，1H)。*按照中間體16的操作步驟，使用3-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(中間體12)制備。
實施例302-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽按照對實施例28所述的操作步驟，使用3-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶*制備標題化合物并且通過制備型HPLC純化(系統D)。產率67mg(50％)；HLPC(系統A)純度＝97％，m/z＝395(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.17(s，3H)3.95(s，3H)6.88(d，J＝2.23Hz，1H)7.01(d，J＝8.41Hz，1H)7.29(m，1H)7.48(d，J＝2.23Hz，2H)7.54(m，1H)7.86(d，J＝2.23Hz，1H)8.10(m，1H)8.84(m，2H)9.24(d，J＝1.98Hz，1H)。*按照中間體16的操作步驟，使用3-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶(中間體12)制備。
實施例31
N-(7-吡嗪-2-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽按照對實施例28所述的操作步驟，使用2-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶*制備標題化合物并且通過制備型HPLC純化(系統D)。產率20mg(17％)，HLPC(系統A)純度＝98％，m/z＝352(M+H)+，1HNMR(270MHz，DMSO-d6)δppm 7.07(d，J＝2.23Hz，1H)7.53(m，3H)7.76(m，2H)7.91(d，J＝1.98Hz，1H)8.14(d，J＝2.23Hz，1H)8.67(d，J＝2.47Hz，1H)8.82(m，1H)9.45(d，J＝1.73Hz，1H)10.39(s，1H)。*按照中間體16的操作步驟，使用2-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡嗪(中間體14)制備。
中間體175-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶將Pd(PPh3)4(240mg，209mmol)加入到在DME(11mL)中的7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.45mmol)中并且將所得混合物攪拌10分鐘。顏色從深紅色變成芥菜黃色。加入嘧啶-5-硼酸(0.24g，0.21mmol)和1M Na2CO3(5mL)并將該反應混合物在100℃下回流2.5小時。在真空中濃縮該混合物并將殘余物溶于1M HCl(50mL)且用乙醚(50mL)洗滌。通過添加K2CO3使水層成堿性(pH 8)并且用氯仿(3x)提取。用K2CO3干燥合并的有機層，過濾并且濃縮至得到0.455g(55％)黃色固體。HPLC 100％，RT1.870分鐘(系統A；10-97％，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 7.06(d，J＝2.47Hz，1H)7.90(d，J＝2.23Hz，1H)8.45(d，J＝2.23Hz，1H)8.63(d，J＝2.23Hz，1H)9.28-9.31(m，3H)。LC-MS 242(M+H)+。
中間體187-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-胺將Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；2mL)和肼(0.378g，7.55mmol)加入到在乙醇/THF(100mL∶25mL)中的5-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)嘧啶(0.455g，1.87mmol，中間體17)中。將該混合物在室溫下攪拌3小時，通過硅藻土過濾并且在真空濃縮而得到0.317g(80％)標題化合物，為黃色固體。HPLC 100％，RT0.957分鐘(系統A；10-97％，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.77(d，J＝2.23Hz，1H)7.05(q，J＝2.23Hz，2H)7.76(d，J＝2.23Hz，1H)9.14(s，1H)9.26(s，2H)。LC-MS 212(M+H)+。
實施例32N-(7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽將苯磺酰氯(0.093g，0.524mmol)和吡啶(347μL，430mmol)加入到在二氯甲烷(2mL)中的7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-胺(0.100g，0.473mmol；中間體18)中。將該混合物在室溫下振搖1小時并且除去溶劑。通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化粗產物且然后通過用在乙醚中的2M HCL處理轉化成鹽酸鹽。該步驟得到0.071g(43％)標題化合物，為黃色固體。HPLC 97％，RT1.863分鐘(系統A；10-97％，3分鐘內)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 6.98(d，J＝2.20Hz，1H)7.34(d，J＝2.20Hz，1H)7.50-7.54(m，3H)7.58-7.60(m，1H)7.80-7.82(m，1H)7.97(d，J＝2.20Hz，1H)9.10(s，2H)9.20(s，1H)9.87(s，1H)。GC-MS 351(M+)。
實施例33N-[7-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽將3-三丁基甲錫烷基-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯(2.14g，5.36mmol；按照《生物藥物與化學通訊》(Bioorg.Med.Chem.Lett.)1994，4，2837-2840制備)加入到7-碘-5-硝基-苯并呋喃(0.52g，1.79mmol)、Pd(PPh3)4(0.206g，0.17mmol)在DMF(10mL)中的混合物中。將該混合物在160℃下和密封的反應容器內使用受控的微波能量加熱10分鐘。用CHCl3稀釋該反應混合物且然后通過硅藻土墊過濾并且在減壓下濃縮。通過反復二氧化硅色譜法純化殘余物，使用梯度洗脫(CHCl3→CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3)，隨后CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3，得到399.5mg 3-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯。將該中間體溶于EtOH∶THF(4∶1；20mL)的溶劑系統并加入Raney-Ni(～1.0mL在EtOH中的混懸液)，隨后加入肼一水合物(6當量)。將該混合物劇烈攪拌3小時且然后通過用水預處理的硅藻土過濾。濃縮濾液，隨后添加甲苯并且再蒸發而得到340mg中間體(7-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基胺)粗品。將大部分該物質(325mg；1.35mmol)溶于DCM(5mL)。加入吡啶(1.05mL)，隨后加入2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰氯(267mg，1.20mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌16小時且然后在減壓下濃縮。通過二氧化硅柱色譜法純化殘余物，使用梯度洗脫(CHCl3→CHCl3+10％MeOH+0.4％NH3)而得到230mg標題化合物的游離堿。將該游離堿溶于MeOH并將在乙醚中的1M HCl加入到該溶液中。再加入乙醚并且通過過濾收集沉淀而得到182mg HCl-鹽。將產物溶于CH3CN∶MeOH(2∶1)且然后通過制備型反相HPLC純化。收集純的HPLC級分且然后濃縮至得到終產物的TFA-鹽。將該TFA-鹽轉化成HCl-鹽得到100mgn-[7-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽；1H NMR(270MHz，DMSO-d6)δppm1.57-1.76(m，2H)，2.00-2.20(m，3H)，2.21(s，3H)，3.00-3.17(m，2H)，3.27-3.66(m，部分被溶劑信號掩蓋，3H)，3.86(s，3H)，6.99-7.09(m，2H)，7.20-7.42(m，4H)，7.53-7.60(m，1H)，8.05-8.10(m，1H)，9.98(m，s，1H)；GC-MS(EI+)for C23H24N2O4S m/z 425(M)+。
中間體194-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯將4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.59g，1.87mmol；中間體10)溶于DCM。加入2-氯苯磺酰氯(0.59g，2.8mmol)，隨后加入吡啶(0.45mL，5.6mmol)。將該反應混合物在室溫下攪拌過夜。通過二氧化硅填料過濾而得到0.66g(72％)標題產物。HPLC純度92％，RT＝2.56分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1HNMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.48(s，9H)3.07-3.21(m，4H)3.51-3.65(m，4H)6.51(d，J＝2.0Hz，1H)6.62(d，J＝2.3Hz，1H)6.93(d，J＝2.0 Hz，1H)7.00(s，1H)7.18-7.31(m，2H)7.36-7.47(m，1H)7.47-7.57(m，2H)7.90(dd，J＝7.9，1.6Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 492.2(M+H)+。
中間體202-氯-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺將4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.66g，1.34mmol；中間體19)溶于DCM(5mL)并加入TFA(30％TFA在DCM中的溶液；5mL)且將該混合物攪拌30分鐘。蒸發溶劑。將殘余物溶于水，將pH調節至pH 8并且用EtOAc提取。干燥有機層并蒸發至得到0.41g(80％)標題產物，將其不經進一步純化用于下一步。HPLC純度93％，RT＝1.61分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。
中間體211-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪按照中間體20的操作步驟除去4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯*的N-t-BOC基團而得到2.3g(80％)標題化合物，為黃色固體。HPLC純度94％，RT＝1.37分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。*前述WO 2002100822中所述。
中間體22N，N-二乙基-2-[4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺在有K2CO3(0.45g，3.2mmol)存在下，將1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪(0.4g，1.6mmol；中間體21)和2-氯-N，N-二乙基乙酰胺(0.48g，3.2mmol)在DMF中的混合物使用受控的微波能量在225℃下加熱5分鐘。蒸發溶劑并且將殘余物與MeCN一起研磨而得到0.31g(54％)標題化合物，為黃色固體。HPLC純度80％，RT＝1.63分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.02(t，J＝7.0Hz，3H)1.14(t，J＝7.0Hz，3H)2.58-2.77(m，4H)3.14-3.50(m，10H)7.14(d，J＝2.3Hz，1H)7.53(d，J＝2.3Hz，1H)8.18(dd，J＝12.5，2.3Hz，2H)。
中間體232-[4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺按照中間體10的操作步驟還原N，N-二乙基-2-[4-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺(0.3g，0.83mmol；中間體22)上的硝基。產率0.19g(70％)。將該物質不經進一步純化用于下一步。MS(ESI+)m/z 331.2(M+H)+。
實施例342-[4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺鹽酸鹽按照中間體19的操作步驟使2-[4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺(0.095g，0.29mmol；中間體23)與2-氯苯磺酰氯反應。通過制備型HPLC(系統E；20-50％MeCN)純化后的產率0.06g(41％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.08(t，J＝6.9Hz，3H)1.15(t，J＝6.9Hz，3H)3.09-3.43(m，7H)3.55-3.65(m，2H)3.67-3.76(m，2H)4.39(s，2H)6.62(d，J＝1.0Hz，1H)6.86(d，J＝1.3Hz，1H)6.93(d，J＝1.5Hz，1H)7.47(t，J＝7.0Hz，1H)7.60(q，J＝7.7Hz，2H)7.91(d，J＝1.3Hz，1H)8.01(d，J＝7.8Hz，1H)10.08(s，1H)10.46(s，1H)。HPLC純度92％，RT＝1.85分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。MS(ESI+)m/z 505.2(M+H)+。
實施例35N，N-二乙基-2-[4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-]乙酰胺鹽酸鹽按照中間體19的操作步驟使2-[4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺(0.095g，0.29mmol；中間體23)與2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰氯反應。通過制備型HPLC(系統F；10-50％MeCN)純化后的產率0.05g(33％)。HPLC純度93％，RT＝1.87分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm1.08(t，J＝7.0Hz，3H)1.16(t，J＝7.0Hz，3H)2.20(s，3H)3.08-3.45(m，7H)3.58-3.73(m，4H)3.87(s，3H)4.40(s，2H)6.61(d，J＝1.8Hz，1H)6.85(d，J＝2.0Hz，1H)6.93(d，J＝1.8Hz，1H)7.04(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(dd，J＝8.8，2.0Hz，1H)7.52(d，J＝1.8Hz，1H)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)9.75(s，1H)10.07(s，1H)MS(ESI+)m/z 515.4(M+H)+。
中間體243-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)奎寧環-3-醇步驟1.3-[(三-甲代甲硅烷基)乙炔基]奎寧環-3-醇.
用二氯甲烷(500mL)提取3-奎寧環酮鹽酸鹽(24.12g，0.149mol)和Na2CO3(27g，0.25mol)在水(500mL)中的混合物。將有機相蒸發至干。在0-5℃下將殘余物溶于THF(200g)并緩慢加入到TMS-Li-乙炔化物(1.1當量)在THF(200g)中的溶液中。當添加完成時，加入NaHCO3在水(500mL)中的溶液。再用水(500mL)洗滌有機相并蒸發至干而得到20.89g(63％)標題化合物，為白色固體。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 0.15(s，9H)1.27-1.46(m，1H)1.47-1.73(m，1H)1.80-2.14(m，3H)2.61-3.02(m，5H)3.17(dd，J＝13.86，1.73Hz，1H)4.14(brs，1H)。
步驟2.3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)奎寧環-3-醇。
將2，6-二溴硝基苯酚(3.0g，0.0119mol)、3-[(三甲代甲硅烷基)乙炔基]奎寧環-3-醇(2.66g，0.0119mol；在步驟1中獲得)、Cu2O(1.70g，0.0119mol)和吡啶(200mL)加入到圓底燒瓶中。將所得混合物在回流狀態下加熱過夜，通過硅藻土過濾并且蒸發溶劑。通過二氧化硅色譜法純化殘余物，使用乙酸乙酯(250mL)和甲醇(500mL)作為洗脫劑。將甲醇級分蒸發至得到1.12g(29％)標題化合物。HPLC純度＝90％，m/z＝322(M+H)+。
中間體253-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯將3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)奎寧環-3-醇(600mg，1.86mmol；中間體24，步驟2)溶于甲醇(2mL)并將甲酸(40mL)加入到燒瓶中。將所得混合物在回流狀態下回流過夜。在真空中濃縮而得到562mg(99％)標題產物。HPLC純度＝90％，m/z＝305(M+H)+。
中間體26[2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]胺將3-(7-溴-1-苯并呋喃-2-基)-1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯(300mg，0.986mmol；中間體25)溶于甲醇(2mL)。加入濃氨水溶液(25％；10mL)和CuCl2(15mg)并將所得混合物在120℃下加熱48小時。使該混合物通過二氧化硅填料，使用甲醇/氨水溶液(9∶1)作為洗脫劑。在真空中濃縮而得到236mg標題產物。將該物質直接用于隨后的實驗。
實施例36N-[2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺鹽酸鹽將[2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]胺(118mg，0.493mmol；中間體26)、苯磺酰氯(104mg，0.592mmol)和三乙胺(137μL，0.986mmol)溶于乙醇(5mL)。將混合物振搖2小時。通過制備型HPLC(20-90％乙腈/TFA-水梯度)進行純化。蒸發而得到47mg TFA鹽，通過在HCl/乙醚中攪拌將其轉化成HCl鹽。產率37mg(18％)，HPLC純度＝99％，m/z＝381(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.74-1.91(m，2H)2.10-2.26(m，2H)3.15-3.29(m，2H)3.49-3.57(m，1H)3.64-3.78(m，2H)6.97-7.01(m，1H)7.13-7.28(m，3H)7.38-7.57(m，4H)7.70-7.76(m，2H)。
實施例37N-[2-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-1-苯并呋喃-7-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽按照與實施例36相同的操作步驟制備標題化合物。產率56mg(25％)，HPLC純度＝99％，m/z＝425(M+H)+，1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 1.77-1.96(m，2H)2.06-2.20(m，2H)2.22(s，3H)3.14-3.32(m，2H)3.39-3.48(m，1H)3.55-3.71(m，2H)3.97(s，3H)6.89-6.95(m，2H)7.06-7.29(m，5H)7.41(dd，J＝7.92，0.99Hz，1H)。
實施例38N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽步驟1.3-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]奎寧環。
將7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)，奎寧環-3-醇(1.10g，8.65mmol)、1，10-菲咯啉(0.25g，1.38mmol)、CuI(0.13g，0.69mmol)和甲苯(20mL)彼此混合并且在140℃下加熱過夜。在真空中除去溶劑并且通過快速色譜法純化粗產物(洗脫劑己烷和氯仿∶MeOH∶三乙胺；9∶0.9∶0.1)而得到3-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]奎寧環(3.46mmol)。
步驟2.7-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺。
3-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]奎寧環(1.38g，4.79mmol；步驟1中獲得)溶于乙醇∶THF(100mL∶25mL)并加入Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；6mL)和肼(891μL，0.18mmol)。將該混合物在室溫下攪拌3小時且然后通過硅藻土過濾并且在真空中除去溶劑。通過快速色譜法純化粗產物[洗脫劑DCM∶甲醇(6∶1)和氯仿∶MeOH∶三乙胺(9∶1∶0.1)]而得到7-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(500mg；40％)。
步驟3.N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽。
將苯磺酰氯(30μL，0.232mmol)和吡啶(141μl，1.74mmol)加入到在DCM(2mL)中的7-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(0.50g，0.194mmol；在步驟2中獲得)。將該混合物在室溫下振搖2小時且然后在真空中除去溶劑。通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度進行純化。通過用在乙醚中的2MHCl處理將獲得的TFA轉化成鹽酸鹽。產率11.0mg(11.8％)。HPLC100％，RT1.680(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 0.91(t，J＝7.05Hz，1H)1.31(m，1H)1.89-2.36(m，5H)3.32-3.46(m，4H)3.77-3.87(m，1H)6.68-6.74(m，2H)6.94(s，1H)7.43-7.56(m，3H)7.68-7.73(m，3H)。LC-MS399(M+H)+。
實施例39N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例38步驟3的操作步驟，以7-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(實施例38中獲得，步驟2)和2-氯苯磺酰氯(0.49g，0.232mmol)為原料制備標題化合物。產率55mg(54％)。HPLC 100％，RT1.760(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.80-2.35(m，5H)2.18(d，J＝7.42Hz，1H)2.25(s，1H)3.29-3.30(m，2H)3.41(t，J＝8.04Hz，2H)3.83(dd，J＝13.61，7.92Hz，1H)3.97(s，1H)6.73-6.76(m，2H)6.99-7.05(m，2H)7.33-7.36(m，1H)7.50-7.54(m，1H)7.70(t，J＝2.60Hz，1H)7.96(d，J＝7.67Hz，1H)。LC-MS433(M+H)+。
實施例40N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例38步驟3的操作步驟，以7-(1-氮雜雙環[2.2.2]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-胺(實施例38中獲得，步驟2)和2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.51g，0.232mmol)為原料制備標題化合物。產率80mg(77％)。HPLC 100％，RT1.794(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 0.92(d，J＝7.92Hz，1H)1.28-1.37(m，1H)1.99(d，J＝11.13Hz，3H)2.21(s，3H)2.36(s，1H)3.46-3.48(m，4H)3.85(d，J＝7.18Hz，1H)3.96(s，3H)5.02-5.04(m，1H)6.73-6.77(m，2H)6.96(s，1H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.32(d，J＝7.42Hz，1H)7.49(s，1H)7.70(d，J＝1.48Hz，1H)。LC-MS 443(M+H)+。
中間體27(2-嗎啉-4-基乙基)(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺將7-碘-5-硝基苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)、4-(2-氨基乙基)嗎啉(0.54g，4.15mmol)、NaOt-Bu(0.47g，0.00484mol)、Xantphos(0.20g，0.346mmol)和Pd2dba3(80mg，0.0865mol)在120℃下和二甲苯(20mL)中加熱1.5小時。將該反應混合物通過硅藻土過濾并且蒸發溶劑。使殘余物通過二氧化硅填料，使用二氯甲烷(DCM)且然后使用90∶9∶1的DCM/MeOH/NH3(25％水溶液)的混合物作為洗脫劑。濃縮含有產物的級分而得到0.978g(97％)標題化合物，為深黃色油狀物。HPLC純度＝97％，m/z＝292(M+H)+，1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.44-2.61(m，4H)2.75(t，J＝5.81Hz，2H)3.31-3.43(m，2H)3.69-3.82(m，4H)6.85(d，J＝1.98Hz，1H)7.36(d，J＝1.98Hz，1H)7.70(d，J＝1.98Hz，1H)7.90(d，J＝2.23Hz，1H)。
中間體28N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺將(2-嗎啉-4-基乙基)(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺(450mg，1.545mmol；中間體27)溶于THF(5mL)。在添加乙醇(100mL)、Raney-鎳(催化劑)和肼水合物(2mL)后，將該混合物在室溫下保持攪拌2小時。在通過硅藻土后并蒸發溶劑后將產物直接用于隨后的反應。
中間體294-{2-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]乙基}嗎啉向試管中加入7-碘-5-硝基苯并呋喃(1.0g，0.00346mol)、4-(2-羥基乙基)嗎啉(0.91g，0.00692mol)、碳酸銫(2.25g，0.00692mol)、1，10-菲咯啉(0.25g，0.00138mol)和CuI(130mg，0.692mmol)。加入甲苯(15mL)并將該溶液在StemBlock中加熱72小時。在通過硅藻土過濾后，通過快速色譜法純化粗物質(EtOAc/DCM；1∶1)。產率32％，HPLC純度＝90％，m/z＝293(M+H)+。
中間體30 胺按照與中間體28相同的步驟，以中間體29作為原料制備標題化合物。將產物直接用于隨后的反應(實施例45)。
實施例41N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽向N7-(2-嗎啉-4-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺(58mg，0.221mmol；中間體28)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中加入三乙胺(62μL，0.442mmol)和苯磺酰氯(39mg，0.221mmol)。將該混合物在室溫下攪拌1小時并蒸發。通過制備型HPLC(系統D)純化殘余物，蒸發純的級分并且將所得TFA鹽轉化成HCl鹽。產率32％，HPLC純度＝100％，m/z＝402(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.43(t，J＝6.06Hz，2H)3.40-3.61(m，J＝6.06，6.06Hz，4H)3.68(t，J＝6.06Hz，2H)3.75-4.14(m，4H)6.48-6.55(m，2H)6.64(d，J＝2.23Hz，1H)7.41-7.59(m，3H)7.65-7.74(m，3H)。
實施例422-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟制備標題化合物。產率37％，HPLC純度＝100％，m/z＝446(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.18-2.24(s，3H)3.35-3.60(m，4H)3.43(t，J＝5.94Hz，2H)3.67(t，J＝5.94Hz，2H)3.74-4.07(m，4H)3.94-3.99(m，3H)6.51(d，J＝1.98Hz，1H)6.63(dd，J＝4.08，2.10Hz，2H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.32(dd，J＝8.78，2.60Hz，1H)7.49(d，J＝2.23Hz，1H)7.64(d，J＝2.23Hz，1H)。
實施例43
N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟制備標題化合物。產率38％，HPLC純度＝100％，m/z＝470(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.15-3.63(m，4H)3.43(t，J＝5.94Hz，2H)3.67(t，J＝6.06Hz，2H)3.72-4.14(m，4H)6.49(d，J＝1.73Hz，1H)6.64(dd，J＝7.42，1.98Hz，2H)7.60-7.75(m，3H)7.88-7.94(m，1H)8.00-8.04(m，1H)。
實施例442，6-二氯-N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟制備標題化合物。產率19％，HPLC純度＝100％，m/z＝470(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.22-3.60(m，4H)3.45(t，J＝5.94Hz，2H)3.69(t，J＝5.94Hz，2H)3.72-4.13(m，4H)6.58(d，J＝1.98Hz，1H)6.67(dd，J＝9.65，1.98Hz，2H)7.33-7.41(m，1H)7.45-7.52(m，2H)7.66(d，J＝1.98Hz，1H)。
實施例452-甲氧基-5-甲基-N-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，以[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]胺(中間體30)為原料制備標題化合物。產率32％，HPLC純度＝99％，m/z＝447(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.20(s，3H)3.26-3.74(m，4H)3.66-3.72(m，2H)3.75-4.15(m，4H)3.96(s，3H)4.49-4.57(m，2H)6.73(d，J＝2.23Hz，1H)6.85(d，J-1.98Hz，1H)6.96(d，J＝1.98Hz，1H)6.99-7.04(m，1H)7.27-7.34(m，1H)7.51(d，J＝2.23Hz，1H)7.70(d，J＝2.23Hz，1H)。
實施例463-甲基-N-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，以[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]胺(中間體30)為原料制備標題化合物。產率28％，HPLC純度＝98％，m/z＝417(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.28-2.36(m，3H)3.24-3.69(m，4H)3.67-3.73(m，2H)3.76-4.17(m，4H)4.51-4.59(m，2H)6.74(d，J＝2.23Hz，1H)6.82(d，J＝1.98Hz，1H)6.89(d，J＝1.98Hz，1H)7.27-7.40(m，2H)7.46-7.57(m，2H)7.73(d，J＝2.23Hz，1H)。
實施例473-氯-4-甲基-N-[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，以[7-(2-嗎啉-4-基乙氧基)-1-苯并呋喃-5-基]胺(中間體30)為原料制備標題化合物。產率11％，HPLC純度＝99％，m/z＝451(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.36-2.39(m，3H)3.31-3.71(m，4H)3.68-3.74(m，2H)3.75-4.22(m，4H)4.54-4.61(m，2H)6.77(d，J＝1.98Hz，1H)6.87(q，J＝1.98Hz，2H)7.35-7.40(m，1H)7.48-7.54(m，1H)7.66(d，J＝1.73Hz，1H)7.75(d，J＝1.98Hz，1H)。
中間體31[2-(二甲氨基)乙基](5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺將二甲苯(75mL)加入到7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmo l)、N，N-二甲基乙-1，2-二胺(0.37g，4.15mmol)、Pd2(dba)3(0.08g，0.87mmol)、Xantphos(0.20g，0.35mmol)和Cs2CO3(1.59g，4.84mmol)中。將該化合物在120℃下攪拌過夜，通過硅藻土過濾并在真空中除去溶劑。通過快速色譜法純化粗產物[洗脫劑DCM∶MeOH(6∶1)和DCM∶MeOH∶Et3N(9∶1∶0.1)]而得到0.378g(44％)而得到標題化合物。HPLC 90％，RT1.430(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.44(d，J＝3.22Hz，6H)2.81(t，J＝6.56Hz，2H)3.52(t，J＝6.56Hz，2H)6.97(d，J＝2.23Hz，1H)7.40(d，J＝2.23Hz，1H)7.89(t，J＝1.98Hz，2H)。LC-MS 250(M+H)+。
實施例48N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺步驟1.N7-[2-(二甲氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5，7-二胺。
將Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；2mL)和肼(29μL，6.08mmol)加入到在乙醇(100mL)和THF(25mL)混合物中的[2-(二甲氨基)乙基](5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺(0.378g，1.52mmol；中間體31)中。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時。再加入Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；2mL)和肼(295μL，6.08mmol)并持續攪拌過夜。將該混合物通過硅藻土過濾并除去溶劑。將粗產物不經進一步純化用于下一步。
步驟2.N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基)-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺。
將2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.145g，0.657mmol)和吡啶(398μL，4.93mmol)加入到在DCM(1mL)中的N7-[2-(二甲氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5，7-二胺(0.120g，0.547mmol；來自步驟1)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑并通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化產物。通過用在乙醚中的2M HCl處理將獲得的TFA鹽轉化成鹽酸鹽而得到13.3mg(6％)標題產物。HPLC 99％，RT1.692(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.21(s，3H)2.94(s，6H)3.40(t，J＝5.69Hz，2H)3.60-3.64(m，2H)3.97(s，3H)6.52(s，1H)6.64(t，J＝2.10Hz，1H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.32(d，J＝6.19Hz，1H)7.50(d，J＝1.98Hz，1H)7.65(d，J＝2.23Hz，2H)。LC-MS 404(M+H)+。
實施例492-氯-N-(7-{[2-(二甲氨基)]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽將2-氯苯磺酰氯(0.139g，0.657mmol)和吡啶(398μL，4.93mmol)加入到在DCM(1mL)中的N7-[2-(二甲氨基)乙基]-1-苯并呋喃-5，7-二胺(0.120g，0.547mmol；實施例48，步驟1)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑，并且通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化產物。通過用在乙醚中的2M HCl處理將獲得的TFA鹽轉化成鹽酸鹽而得到22.8mg(10％)標題產物。HPLC 99％，RT1.651(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.94(s，6H)3.40(s，2H)3.65(d，J＝1.48Hz，2H)6.65(d，J＝1.73Hz，1H)7.36(t，J＝7.18Hz，2H)7.50-7.56(m，3H)7.66(d，J＝1.73Hz，1H)7.97(d，J＝7.67Hz，1H)。LC-MS 394(M+H)+。
中間體32N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺將7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)、4-氨基吡啶(0.39g，4.15mmol)、Xantphos(0.20g，0.36mmol)、Pd2(dba)3(0.08g，0.09mmol)、NaOtBu(0.47g，4.84mmol)在二甲苯(200mL)中的混合物在120℃下加熱過夜。將該反應混合物通過硅藻土過濾并通過過濾收集形成的黃色沉淀而得到0.52g(60％)標題產物。HPLC 96％，RT1.344(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.91-7.12(m，4H)8.00(d，J＝2.23Hz，1H)8.15-8.24(m，2H)8.37(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS 256(M+H)+。
中間體335-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺將Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；2mL)和肼(404μL，8.33mmol)加入到在乙醇(40mL)和THF(10mL)中的N-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺(0.52g，2.08mmol；中間體32)中。將該混合物在室溫下攪拌3小時，通過硅藻土過濾并且在真空中除去溶劑而得到0.27g(53％)標題產物。HPLC 96％，RT0.964(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.69(d，J＝2.23Hz，1H)6.72(d，J＝2.23Hz，1H)6.77(d，J＝1.98Hz，1H)6.83(dd，J＝4.95，1.48Hz，2H)7.62(d，J＝1.98Hz，1H)8.08-8.10(m，2H)。LC-MS 226(M+H)+。
實施例50N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽將苯磺酰氯(65μL，0.48mmol)和吡啶(289μL，3.58mmol)加入到在DCM(2mL)中的(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-4-基-胺(90mg，0.40mmol；中間體33)中。將該混合物在40℃下加熱10分鐘，在室溫下振搖1小時，并且在真空中除去溶劑。通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化殘余物。通過用在乙醚中的2M HCl處理將獲得的TFA鹽轉化成鹽酸鹽而得到78.7mg(45％)標題產物。HPLC 100％，RTI.560(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1HNMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 6.91(s，1H)7.04(d，J＝2.23Hz，2H)7.36(d，J＝1.98Hz，1H)7.51-7.65(m，3H)7.74-7.77(m，2H)8.03(d，J＝1.98Hz，1H)8.32(d，J＝6.93Hz，2H)10.43(s，1H)10.84(s，1H)。LC-MS 366(M+H)+。
實施例512-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽通過與對N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例50)所述相同的方法，由2-氯苯磺酰氯(101mg，0.48mmol)制備。該步驟得到60.3mg(32％)2-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽。HPLC 100％，RT1.639(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm6.92(s，1H)7.03(d，J＝2.23Hz，1H)7.09(d，J＝1.98Hz，1H)7.36(d，J＝2.23Hz，1H)7.48-7.53(m，1H)7.60-7.68(m，2H)8.02-8.06(m，2H)8.33(d，J＝7.18Hz，2H)10.74(s，1H)10.86(s，1H)。LC-MS 400(M+H)+。
實施例522-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽通過與對N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽(實施例50)所述相同的方法，由2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(105mg，0.48mmol)制備。該步驟得到50.9mg(26％)2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽。HPLC100％，RT1.692(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.21(s，3H)3.86(s，3H)6.91(s，1H)7.02-7.09(m，3H)7.33-7.38(m，2H)7.55(d，J＝1.73Hz，1H)8.00(d，J＝1.98Hz，1H)8.32(d，J＝6.93Hz，2H)10.04(s，1H)10.78(s，1H)。LC-MS 410(M+H)+。
實施例532-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽步驟1.7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基胺。
在2.5巴H2環境中用在EtOAc(100mL)中的PtO2(363mg，1.6mmol)將7-溴-5-硝基-2-三甲代甲硅烷基苯并呋喃(5.0g，15.9mmol；中間體4，步驟2)還原過夜。將所得混合物通過濕硅藻土過濾而得到4.5g(定量)7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基胺。
步驟2.N-(7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺。
使用吡啶作為堿(3.2mL，40mmol)使來自步驟1的胺(4.5g，15.9mmol)與在二氯甲烷(200mL)中的2-甲氧基-5-甲基苯基磺酰氯(3.5g，15.9mmol)偶聯需要在環境溫度下進行2.5小時。用水洗滌所得混合物，干燥并濃縮而得到7.4g(100％)N-(7-溴-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺，為深橙色固體。
步驟3.4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯。
在150℃/15分鐘受控微波加熱條件下，通過將上述來自步驟2的溴化物(168mg，0.36mmol)、(叔-丁氧羰基)哌嗪(134mg，0.72mmol)、Mo(CO)6(48mg，0.18mmol)、反式-二(乙酸)雙[鄰-(二-鄰-甲苯基膦基)芐基]二鈀(II)(Herrmann’s催化劑，36mg，0.04mmol)、K2CO3水溶液(4M；300μL，1.3mmol)和二甘醇二甲醚(1mL)混合進行Heck羰基化。該步驟得到約50％的含有保留(4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯)的TMS的產物和約7％的不含TMS的產物，即標題產物。通過制備型HPLC(Gilson；使用30-70％MeCN梯度)將兩種產物提純。TMS產物產率53mg(24％)，黃色油狀物。HPLC 100％RT＝2.06(系統C；2-95％MeCN，2分鐘內)。通過在環境℃下在THF(3mL)中的t-BuN+F-(0.5mL，在THF中1M)中攪拌1小時20分鐘除去TMS基團。使用制備型HPLC(30-70％MeCN梯度)純化而又得到標題產物，為黃色油狀物。
步驟4.2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽。
通過將HCl/乙醚加入到所述底物在乙酸乙酯中的溶液中對4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(步驟3)上的N-t-BOC基團進行脫保護并且在環境溫度下攪拌過夜。濃縮該溶液而得到標題產物，為白色固體。產率31mg。HPLC 96％RT＝2.73分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內)，1.05分鐘(系統C；2-95％MeCN，2分鐘內)。1H NMR(400Mz，甲醇-d4)δppm 2.17(s，3H)，3.19(m，2H)，3.34(m，2H)，3.49(m，2H)，3.91(s，3H)，4.01(m，2H)，6.80(d，J＝2.2Hz，1H)，6.99(d，J＝8.6Hz，1H)，7.20(d，J＝2.2Hz，1H)，7.28(dd，J＝8.6，2.0Hz，1H)，7.45(d，J＝2.2Hz，1H)，7.49(d，J＝2.0Hz，1H)，7.76(d，J＝2.0Hz，1H)。13C NMR(400Mz，MeOH-d4)δppm 19.15，55.60，94.55，106.86，112.31，116.62，118.32，118.44，125.90，129.07，129.89，130.51，133.47，135.37，140.33，147.22，147.92，154.75，166.24(C＝O)。C21H23N3O5S的MS(ESI)m/z 430(M+H)。
實施例542-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽向4-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-7-羰基]-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.16mmol；實施例53中獲得，步驟3)在THF中的溶液中加入LiAlH4(22mg，0.56mmol)并在80℃下攪拌過夜(3小時后，僅50％轉化成t-BOC-和TMS-脫保護的雙胺產物)。通過添加1M HCl水溶液使該溶液成中性并用乙酸乙酯提取，但在有機相中幾乎沒有產物。由此使所得水相成酸性且然后濃縮。通過制備型HPLC(Gilson；20-50％MeCN梯度)純化而得到14mg純產物，為TFA鹽。用6M HCl水溶液轉化成HCl鹽。濃縮而得到終產物，為白色固體。產率15mg。HPLC 100％RT＝2.51分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內)，0.94分鐘(系統C；2-95％MeCN，2分鐘內)。1H NMR(400Mz，MeOH-d4)δppm 2.14(s，3H)，2.98(s，3H)，3.66(brm，9H)，4.69(s，2H)，6.80(d，J＝8.3Hz，1H)，6.82(d，J＝2.2Hz，1H)，7.14(dd，J＝8.3，2.2Hz，1H)，7.38(d，J＝2.0Hz，1H)，7.40(d，J＝2.0Hz，1H)，7.52(d，J＝2.2Hz，1H)，7.82(d，J＝2.2Hz，1H)。C21H25N3O4S的MS(ESI)m/z 416(M+H)。
實施例55N-{7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向{1-[5-(2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰基氨基)-2-三甲基硅烷基-苯并呋喃-7-羰基]-吡咯烷-3-基}-氨基甲酸叔丁酯*(84mg，0.14mmol)在THF中的溶液中加入LiAlH4(22mg，0.56mmol)并將所得混合物在80℃下攪拌4小時。加入乙酸乙酯并用1M HCl水溶液洗滌該混合物且然后用水洗滌，干燥并濃縮而得到37mg一boc-保護的二胺。(根據HPLC，34％在呋喃環上被還原)。通過制備型HPLC(Gilson；40-80％MeCN梯度)純化而得到純的boc-保護的二胺。在6M HCl水溶液中干凈地進行N-脫保護過夜(在60℃使用HCl/乙醚過夜的嘗試僅得到25％產物和一些副產物)而在蒸發后得到產物，為黃色固體。產率16mg.HPLC 92％RT＝1.30分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內)，1.03分鐘(系統C；2-95％MeCN，2分鐘內)。質子NMR光譜中的峰因吡咯烷環的構象靈活性是寬的。1H NMR(400Mz，甲醇-d4)δppm 1.44(brs，1H)，2.17(s，3H)，2.38(brs，1H)，3.37-3.83(brm，4H)，3.97(s，3H)，4.08-4.73(brm，3H)，6.82(brs，1H)，7.03(m，1H)，7.22-7.34(brm，5H)，7.48(m，3H)，7.81(brs，1H)。C21H25N3O4S的MS(ESI)m/z 416(M+H)。*按照實施例53(步驟3)的操作步驟，由吡咯烷-3-基-氨基甲酸叔丁酯制備。
中間體34
八氫噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物*在0℃下將在二烷(40mL)中的順式-3，4-二氯四氫噻吩1，1-二氧化物(5.0g，26.0mmol)滴加到在二烷(25mL)中的乙-1，2-二胺(10.4g，173.0mmol)中。將該混合物在100℃下加熱3小時，隨后冷卻至室溫并持續攪拌過夜。分離兩層并用二烷洗滌含有乙二胺和胺鹽的底層。合并二烷層并在真空中除去溶劑。使粗產物從甲苯中重結晶而得到2.7g(59％)標題化合物，為白色晶體。HPLC 98％，RT0.292(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.67-2.76(m，2H)2.86-2.96(m，2H)3.13-3.20(m，2H)3.33-3.44(m，2H)3.63-3.70(m，2H)。LC-MS 177(M+H)+。*前述美國專利US 3,882,122中所述。
中間體351-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)八氫噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物將二甲苯(150mL)加入到7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(1.00g，3.46mmol)、八氫噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物(0.73g，4.15mmol；中間體34)、Pd2(dba)3(0.08g，0.87mmol)、Xantphos(0.20g，0.35mmol)和Cs2CO3(1.59g，4.84mmol)中。將所得混合物在120℃下攪拌過夜，通過硅藻土過濾并在真空中除去溶劑。通過快速色譜法純化粗產物[洗脫劑DCM和DCM∶MeOH(1∶1)]且然后從MeOH中重結晶而得到0.354g(8％)標題產物。HPLC 90％，RT1.390(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.85(dd，J＝12.62，7.42Hz，1H)3.16-3-49(m，6H)3.71(t，J＝11.63Hz，1H)4.02-4.05(m，1H)5.17-5.25(m，1H)6.93(d，J＝2.23Hz，1H)7.62(t，J＝2.72Hz，1H)7.77(d，J＝1.98Hz，1H)8.19(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 338(M+H)+。
中間體36
7-(6，6-二氧化六氫噻吩并(dioxidohexahydrothieno)[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基-1-苯并呋喃-5-胺將Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；2mL)和肼(204mL，4.20mmol)加入到在THF(20mL)和EtOH(80mL)的混合物中的1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)八氫噻吩并[3，4-b]吡嗪6，6-二氧化物(0.354g，1.05mmol；中間體35)中。將所得混合物在室溫下攪拌過夜且然后再加入Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；2mL)和肼(204mL，4.20mmol)并持續攪拌過夜。將該混合物通過硅藻土過濾并在真空中除去溶劑而得到0.338g(定量)。HPLC 90％，RT0.782(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.79(dd，J＝12.49，7.30Hz，1H)2.90-3.25(m，4H)3.43-3.64(m，3H)3.91-3.94(m，1H)5.01-5.07(m，1H)6.33(d，J＝1.98Hz，1H)6.61(dd，J＝12.99，2.10Hz，2H)7.62(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 308(M+H)+。
實施例56N-[7(6，6-二氧化六氫噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽將2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.094g，0.428mmol)和吡啶(259μL，3.21mmol)加入到7-(6，6-二氧化六氫噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基-1-苯并呋喃-5-胺(0.110g，0.357mmol；中間體36)在DCM(1mL)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑并且通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化殘余物。通過用在乙醚中的2M HCl處理將獲得的TFA鹽轉化成鹽酸鹽而得到20.0mg(11％)標題產物。HPLC 98％，RT1.483(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.08-3.12(m，2H)3.37-3.79(m，6H)3.96(s，3H)4.55(d，J＝3.96Hz，1H)6.77(d，J＝2.23Hz，1H)6.84(d，J＝1.98Hz，1H)7.03(d，J＝8.41Hz，1H)7.12(d，J＝1.98Hz，1H)7.31(dd，J＝8.78，1.86Hz，1H)7.51(d，J＝1.73Hz，1H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS492(M+H)+。
實施例57N-[7(6，6-二氧化六氫噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽將苯磺酰氯(0.076g，0.428mmol)和吡啶(259mL，3.21mmol)加入到在DCM(1mL)中的7-(6，6-二氧化六氫噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基-1-苯并呋喃-5-胺(0.110g，0.357mmol；中間體36)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑并且通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化殘余物。通過用2M在乙醚中的HCl處理將獲得的TFA鹽轉化成鹽酸鹽而得到27.0mg(17％)標題產物。HPLC 99％，RT1.556(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 3.17(d，J＝6.68Hz，2H)3.47-3.85(m，6H)4.52-4.56(m，1H)4.95-4.99(m，1H)6.77-6.79(m，2H)7.07(d，J＝1.98Hz，1H)7.42-7.54(m，3H)7.69-7.77(m，3H)。LC-MS 448(M+H)+。
實施例58N-(7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽向含有苯磺酰氯(42mg，0.235mmol)的試管中加入N7-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺*(48mg，0.195mmol)在二氯甲烷(3mL)中的溶液。在添加三乙胺(55μL，0.391mmol)后，將該混合物振搖1小時且然后濃縮。通過制備型HPLC純化殘余物。用HCl/乙醚處理所得TFA-鹽并蒸發至得到標題化合物。產率5％，HPLC純度＝99％，m/z＝386(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.95-2.26(m，4H)3.03-3.24(m，2H)3.38-3.47(m，2H)3.58-3.65(m，2H)3.64-3.77(m，2H)6.45-6.48(m，1H)6.55-6.57(m，1H)6.65(d，J＝2.23Hz，1H)7.40-7.59(m，3H)7.67(d，J＝2.23Hz，1H)7.68-7.73(m，2H)。*在兩步中以2-吡咯烷-1-基-乙基胺作為原料制備i)按照中間體31的操作步驟對7-碘-5-硝基-苯并呋喃進行Pd-催化的氨基化而得到(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺；和ii)按照實施例48(步驟1)的操作步驟還原(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-(2-吡咯烷-1-基-乙基)-胺的硝基而得到N7-(2-吡咯烷-1-基乙基)-1-苯并呋喃-5，7-二胺。
實施例592-甲氧基-5-甲基-N-(7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟制備標題化合物。產率18％，HPLC純度＝98％，m/z＝430(M+H)+，1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm1.81-1.92(m，2H)1.96-2.08(m，2H)2.18-2.22(m，3H)3.00-3.12(m，2H)3.31-3.37(m，2H)3.39-3.45(m，2H)3.55-3.63(m，2H)3.87-3.90(m，3H)6.34-6.37(m，1H)6.59-6.63(m，1H)6.77(d，J＝2.20Hz，1H)7.03-7.07(m，1H)7.32(m，1H)7.48-7.50(m，1H)7.83(d，J＝1.88Hz，1H)。
實施例60N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟制備標題化合物。產率31％，HPLC純度＝99％，m/z＝454(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.92-2.26(m，4H)3.07-3.22(m，2H)3.39-3.48(m，2H)3.56-3.64(m，2H)3.61-3.75(m，2H)6.49(d，J＝1.98Hz，1H)6.63(d，J＝1.98Hz，1H)6.66(d，J＝2.23Hz，1H)7.60-7.76(m，3H)7.88-7.95(m，1H)7.99-8.05(m，1H)。
實施例613-氯-4-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟制備標題化合物。產率32％，HPLC純度＝99％，m/z＝433(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.93-2.25(m，4H)2.35-2.40(m，3H)3.11-3.24(m，2H)3.42-3.50(m，2H)3.61-3.68(m，2H)3.65-3.76(m，2H)6.47-6.50(m，1H)6.56-6.60(m，1H)6.67(d，J＝2.23Hz，1H)7.35-7.40(m，1H)7.48-7.54(m，1H)7.67(d，J＝1.98Hz，1H)7.68(d，J＝1.98Hz，1H)。
實施例622-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟，使用N7-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺*制備標題化合物。產率5％，HPLC純度＝98％，m/z＝460(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.99-2.15(m，2H)2.18-2.27(m，3H)3.17-3.40(m，6H)3.61-4.05(m，6H)3.94-3.98(m，3H)6.46(d，J＝1.73Hz，1H)6.53-6.57(m，1H)6.61(d，J＝2.23Hz，1H)6.99-7.06(m，1H)7.27-7.34(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.60(d，J＝2.23Hz，1H)。*在兩步中以3-嗎啉-4-基-丙基胺為原料制備i)按照中間體31的操作步驟對7-碘-5-硝基-苯并呋喃進行Pd-催化的氨基化而得到(3-嗎啉-4-基-丙基)-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺；和ii)按照實施例48(步驟1)的操作步驟還原(3-嗎啉-4-基-丙基)-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺的硝基而得到N7-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺。
實施例63
N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟，使用N7-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率13％，HPLC純度＝99％，m/z＝484(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.99-2.15(m，2H)3.03-3.38(m，6H)3.38-3.57(m，2H)3.62-3.85(m，2H)3.89-4.14(m，2H)6.44(d，J-1.98Hz，1H)6.53(d，J＝1.98Hz，1H)6.62(d，J＝2.23Hz，1H)7.60-7.75(m，3H)7.89-7.94(m，1H)7.99-8.05(m，1H)。
實施例643-氯-4-甲基-N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟，使用N7-(3-嗎啉-4-基-丙基)-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率15％，HPLC純度＝99％，m/z＝464(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.04-2.18(m，2H)2.35-2.40(m，3H)3.06-3.24(m，2H)3.27-3.41(m，4H)3.44-3.57(m，2H)3.65-3.81(m，2H)3.98-4.13(m，2H)6.43-6.49(m，2H)6.63(d，J＝1.98Hz，1H)7.34-7.40(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.65(d，J＝1.98Hz，1H)7.66(d，J＝1.98Hz，1H)。
中間體37{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺按照對中間體27所述的操作步驟，使用(R)-2-氨基甲基-1-乙基吡咯烷制備標題化合物。產率100％，HPLC純度＝90％，m/z＝290(M+H)+。
中間體38
N7-([(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺按照對中間體28所述的操作步驟，使用{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)胺(中間體37)制備標題化合物。將獲得的產物直接用于隨后的反應。
實施例65N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率7mg(8％)，HPLC純度＝95％，m/z＝400(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.29(t，J＝7.30Hz，3H)1.83-2.39(m，4H)3.05-3.28(m，2H)3.37-3.54(m，1H)3.54-3.61(m，J＝6.06，3.34Hz，2H)3.63-3.77(m，2H)6.47(d，J＝1.73Hz，1H)6.57(d，J＝1.98Hz，1H)6.65(d，J＝2.23Hz，1H)7.39-7.59(m，3H)7.65-7.73(m，3H)。
實施例66N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率16mg(17％)，HPLC純度＝97％，m/z＝444(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.27(t，J＝7.18Hz，3H)1.85-2.20(m，2H)2.19-2.23(s，3H)2.24-2.42(m，1H)3.01-3.28(m，3H)3.38-3.53(m，1H)3.54-3.60(m，2H)3.63-3.81(m，2H)3.94-3.98(s，3H)6.53(d，J＝1.73Hz，1H)6.64(dd，J＝3.84，1.86Hz，2H)7.00-7.06(m，1H)7.28-7.35(m，1H)7.45-7.51(m，1H)7.64(d，J＝1.98Hz，1H)。
實施例67N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基)氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率21mg(21％)，HPLC純度＝99％，m/z＝468(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.29(t，J＝7.30Hz，3H)1.82-2.39(m，4H)3.05-3.28(m，2H)3.40-3.53(m，1H)3.53-3.61(m，2H)3.63-3.78(m，2H)6.50(d，J＝1.98Hz，1H)6.66(dd，J＝5.57，2.10Hz，2H)7.58-7.77(m，3H)7.88-7.95(m，1H)7.97-8.05(m，1H)。
實施例68N-[7-({[2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率15mg(16％)，HPLC純度＝96％，m/z＝414(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.29(t，J＝7.30Hz，3H)1.81-2.38(m，4H)2.30-2.34(s，3H)3.02-3.27(m，2H)3.39-3.54(m，1H)3.54-3.61(m，2H)3.64-3.79(m，2H)6.47(d，J＝1.98Hz，1H)6.57(d，J＝1.73Hz，1H)6.66(d，J＝2.23Hz，1H)7.26-7.41(m，2H)7.44-7.55(m，2H)7.67(d，J＝1.98Hz，3H)。
實施例69N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率17mg(19％)，HPLC純度＝99％，m/z＝406(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.30(t，J＝7.30Hz，3H)1.82-2.42(m，4H)3.02-3.28(m，2H)3.39-3.57(m，1H)3.57-3.64(m，2H)3.64-3.82(m，2H)6.49-6.54(m，J＝1.98Hz，1H)6.64(d，J＝1.98Hz，1H)6.69(d，J＝1.98Hz，1H)7.04(dd，J＝4.95，3.71Hz，1H)7.43(dd，J＝3.71，1.24Hz，1H)7.63-7.72(m，2H)。
實施例705-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率5mg(5％)，HPLC純度＝99％，m/z＝440(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.32(t，J＝7.30Hz，3H)1.84-2.42(m，4H)3.06-3.28(m，2H)3.44-3.58(m，1H)3.59-3.65(m，2H)3.65-3.82(m，2H)6.52(d，J＝1.73Hz，1H)6.68(d，J＝1.98Hz，1H)6.73(d，J＝2.23Hz，1H)6.95-6.99(m，1H)7.22-7.26(m，1H)7.72(d，J＝2.23Hz，1H)。
實施例715-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N7-{[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}-1-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率12mg(12％)，HPLC純度＝98％，m/z＝452(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm1.33(t，J＝7.30Hz，3H)1.87-2.41(m，4H)2.17-2.20(m，3H)3.07-3.28(m，2H)3.44-3.65(m，3H)3.66-3.82(m，2H)3.70-3.73(m，3H)6.53(d，J＝1.98Hz，1H)6.64(d，J＝1.98Hz，1H)6.70(d，J＝1.98Hz，1H)7.70(d，J＝2.23Hz，1H)。
實施例72N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例41的操作步驟，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺*制備標題化合物。產率9％，HPLC純度＝97％，m/z＝428(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝6.43Hz，0.3H，旋轉異構體)1.32(d，J＝6.43Hz，3H)1.45-2.17(m，8H)2.91-3.07(m，1H)3.13-3.27(m，3H)3.35(t，J＝6.43Hz，2H)3.39-3.56(m，1H)6.43-6.49(m，2H)6.61(d，J＝2.23Hz，1H)7.40-7.58(m，3H)7.63(d，J＝1.98Hz，1H)7.68-7.74(m，2H)。*在兩步中以3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基胺為原料制備i)按照中間體31的操作步驟對7-碘-5-硝基-苯并呋喃進行Pd-催化的氨基化而得到[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺，和ii)按照實施例48(步驟1)的操作步驟還原(3-嗎啉-4-基-丙基)-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-胺的硝基而得到N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺。
實施例732-甲氧基-5-甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基]-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率7％，HPLC純度＝98％，m/z＝472(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝6.43Hz，0.3H，旋轉異構體)1.31(d，J＝6.43Hz，3H)1.48-2.16(m，8H)2.18-2.22(m，3H)2.88-3.05(m，1H)3.11-3.27(m，3H)3.31-3.39(m，2H)3.38-3.55(m，1H)3.94-3.98(m，3H)6.46-6.49(m，1H)6.58(d，J＝1.98Hz，1H)6.61(d，J＝1.98Hz，1H)6.99-7.05(m，1H)7.27-7.34(m，1H)7.48-7.52(m，1H)7.60(d，J＝1.98Hz，1H)。
實施例74N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率1％，HPLC純度＝97％，m/z＝496(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝6.43Hz，0.3H，旋轉異構體)1.33(d，J＝6.43Hz，3H)1.45-2.20(m，8H)2.94-3.08(m，1H)3.12-3.28(m，3H)3.32-3.39(m，2H)3.44-3.59(m，1H)6.46-6.49(m，1H)6.53(d，J＝1.98Hz，1H)6.63(d，J＝2.23Hz，1H)7.60-7.76(m，3H)7.88-7.94(m，1H)7.99-8.06(m，1H)。
實施例755-氯-1，3-二甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例58所述的操作步驟，使用N7-[3-(2-甲基-哌啶-1-基)-丙基]-苯并呋喃-5，7-二胺制備標題化合物。產率10％，HPLC純度＝97％，m/z＝480(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.30(d，J＝6.43Hz，0.4H，旋轉異構體)1.35(d，J＝6.43Hz，3H)1.50-2.16(m，8H)2.17-2.21(m，3H)2.93-3.08(m，1H)3.15-3.27(m，3H)3.38(t，J＝6.43Hz，2H)3.41-3.58(m，1H)3.70-3.73(m，3H)6.46-6.49(m，1H)6.56(d，J＝1.73Hz，1H)6.66(d，J＝1.98Hz，1H)7.66(d，J＝1.98Hz，1H)。
中間體39
5-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-吡啶-2-基胺將7-碘-5-硝基苯并呋喃(289mg，1.0mmol)、頗哪醇硼烷(192mg，1.5mmol)和PdCl2(dppf)·DCM與二烷(4mL)一起加入到試管中。向該溶液中小心加入三乙胺(304mg，3.0mmol)，并且將該混合物在70℃下和StemBlock中加熱過夜而在原位形成5-硝基-7-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧雜環戊硼烷(dioxaborolan)-2-基)-1-苯并呋喃。然后加入2-氨基-5-碘吡啶(220mg，1.0mmol)和氫氧化鋇水溶液(1mL；2M)。將所得混合物在70℃下攪拌過夜且然后通過硅藻土過濾并蒸發。用氯仿/水提取殘余物并蒸發至得到標題產物。產率82％，HPLC純度＝82％，m/z＝256(M+H)+。
中間體405-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)吡啶-2-胺按照中間體28的操作步驟，由5-(5-硝基-苯并呋喃-7-基)-吡啶-2-基胺(中間體39)制備標題化合物。將產物直接用于隨后的反應。
實施例76N-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺按照實施例41的操作步驟，由5-(5-氨基-1-并呋喃-7-基)吡啶-2-胺(中間體40)制備標題化合物，但在純化步驟中，使用快速色譜法(洗脫劑30％在己烷中的EtOAc)。產率7％，HPLC純度＝93％，m/z＝410(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.20(s，3H)3.96(s，3H)6.84(d，J＝2.23Hz，1H)6.99-7.05(m，J＝8.41Hz，1H)7.10-7.17(m，J＝9.90Hz，1H)7.27-7.36(m，3H)7.51-7.55(m，1H)7.82(d，J＝2.23Hz，1H)8.27-8.34(m，2H)。
中間體41
2-甲氧基-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺按照中間體20的操作步驟使4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯*(1.5g，2.99mmo l)反應并將產物不經進一步純化用于下一步。產率1.2g(100％)。HPLC純度99％，RT＝1.60分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。*按照中間體19的操作步驟，由4-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-甲酸叔丁酯(中間體10)制備。
實施例77N-{7-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽將環丙醛(0.087g，1.25mmol)加入到2-甲氧基-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺(0.1g，0.25mmol；中間體41)在甲醇中的溶液中。在室溫下攪拌5分鐘后，加入氰基硼氫化鈉(0.156g，2.5mmol)并將所得混合物在室溫下攪拌5天。通過過濾從反應混合物中收集沉淀，得到標題化合物的游離堿(0.063g；55％)。將該游離堿溶于MeOH并用HCl/乙醚1M處理而得到標題化合物。產率0.029g(43％)。HPLC 100％，RT＝1.82分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 0.37-0.48(m，2H)0.59-0.72(m，2H)1.09-1.22(m，1H)2.20(s，3H)3.03(dd，J＝6.7，5.4Hz，2H)3.12-3.26(m，4H)3.59-3.75(m，4H)3.87(s，3H)6.59(d，J＝1.8Hz，1H)6.85(d，J＝2.0Hz，1H)6.95(d，J＝1.8Hz，1H)7.03(d，J＝8.5Hz，1H)7.32(dd，J＝8.4，2.1Hz，1H)7.51(d，J＝2.0Hz，1H)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)9.74(s，1H)。C24H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 456.2(M+H)+。
實施例782-甲氧基-5-甲基-N-{7-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽按照實施例77的操作步驟，由2-甲氧基-5-甲基-N-(7-哌嗪-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺(0.1g，0.25mmol；中間體41)和3，3，3-三氟丙醛制備標題化合物。通過過濾從反應混合物中收集沉淀，得到標題化合物的游離堿(0.075g；60％)。將該游離堿溶于MeOH并用HCl/乙醚1M處理而得到標題化合物。產率0.078g(96％)。HPLC98％，RT＝1.84分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 2.20(s，3H)2.93-3.10(m，2H)3.15(s，2H)3.16-3.30(m，4H)3.36-3.50(m，2H)3.60-3.77(m，3H)3.87(s，3H)6.58(d，J＝1.8Hz，1H)6.85(d，J＝2.3Hz，1H)6.95(d，J＝1.8Hz，1H)7.03(d，J＝8.5Hz，1H)7.25(s，2H)7.31(dd，J＝8.5，2.3Hz，1H)7.38(s，2H)7.51(s，3H)7.89(d，J＝2.3Hz，1H)9.74(s，1H)。C23H26F3N3O4S的MS(ESI+)m/z 498.2(M+H)+。
中間體423，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮*將1，1，1-三氟丙酮(50.0g，446.2mmol)溶于濃硫酸(250g)。在室溫下和2小時過程中滴加Br2(81.69g，510.1mmol)并將該混合物攪拌過夜。此后，再加入Br2(40.85g，255.6mmol)并將該混合物攪拌過夜。分離在穩定時形成的兩相并蒸餾底層而得到3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮，為黃色油狀物(10.37g，8.6％)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 6.23(s，1H)。*前述Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中間體433，3，3-三氟-2-氧代丙醛*將3，3-二溴-1，1，1-三氟丙酮(10.37g，38.43mmol；中間體42)溶于水(51.85g)。加入NaOAc(12.61g，153.72mmol)并將所得混合物在100℃下攪拌過夜。用EtOAc(50mL)提取該混合物并從有機相中蒸發溶劑。將殘余物重新溶于EtOAc(20mL)并過濾而得到3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(1.35g，24％)。*前述Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中間體441-芐基-3-(三氟甲基)哌嗪*將3，3，3-三氟-2-氧代丙醛(0.31g，2.3mmol；中間體43)在DMF(10mL)中的溶液冷卻至0℃并加入N-芐基乙-1，2-二胺(0.37g，2.72mmol)在DMF(10mL)中的溶液。在室溫下攪拌過夜后，在真空中濃縮該混合物。將殘余物重新溶于THF(5mL)和檸檬酸緩沖液(5.3mL；0.4M)，隨后加入NaBH3CN(0.31g，4.9mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用NaOH水溶液(8mL；1M)使該混合物成堿性(pH 8)并用DCM(15mL)將水層提取兩次。干燥合并的有機層(Na2SO4)并濃縮。通過制備型LC-MS純化殘余物而得到1-芐基-3-(三氟甲基)哌嗪(66mg，12％)。HPLC 94％，RT＝1.25分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，CDCl3)δppm 2.77(s，2H)3.17-3.31(m，1H)3.32-3.64(m，3H)3.83-4.02(m，1H)4.13-4.31(m，2H)6.68(s，1H)7.30-7.55(m，5H)。MS (ESI+)m/z 245.*前述Rec.Trav.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中間體452-(三氟甲基)哌嗪*將1-芐基-3-(三氟甲基)哌嗪(0.74g，3.0mmol；中間體44)溶于乙酸(70mL)和水(5mL)。加入Pd5％/碳(0.074g)并且在3巴和70℃下進行氫化過夜。將該反應混合物通過硅藻土過濾并用水(5mL)沖洗墊。在真空中除去溶劑。將甲苯(20mL)加入到殘余物中，隨后在真空中再濃縮以除去殘留的水。所需產物在蒸發器上升華并收集到0.15g(32％)，為白色粉末。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.67-2.87(m，3H)2.91-3.05(m，2H)3.12-3.21(m，1H)。MS(ESI+)m/z 155。*前述Rec.Tray.Chim.Pays-Bas 1995，114，97-102中所述。
中間體461-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-3-(三氟甲基)哌嗪向7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(231.4mg，0.08mmol)中加入下列成分Xantphos(92.6mg，0.16mmol)，Pd2dba3(36.6mg，0.04mmol)，叔丁醇鈉(215.4mg，2.24mmol)，2-(三氟甲基)哌嗪(148.1mg，0.96mmol；中間體45)和二甲苯(23mL)。將所得混合物在100℃下攪拌3天。通過硅藻土過濾并通過快速色譜法純化，使用EtOAc∶庚烷(1∶1)作為洗脫劑，得到1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-3-(三氟甲基)哌嗪(112mg，產率44％)。HPLC 90％，RT＝1.648分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，MS(ESI+)m/z 316(M+H)+。
中間體477-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-胺將1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)-3-(三氟甲基)哌嗪(96.6mg，0.31mmol；中間體46)溶于THF(6mL)和EtOH(25mL)。加入Raney鎳(在乙醇中的淤漿；1mL)和H2NNH2(61.4mg，1.23mmol)并將該混合物在室溫下攪拌過夜。通過硅藻土過濾并濃縮而得到7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-胺(55mg，63％)。將該物質不經進一步純化用于下一步反應。
實施例792-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽將7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-胺(59mg，0.19mmol；中間體47)、吡啶(155μL，1.93mmol)和6-甲氧基-間-甲苯-磺酰氯(42.6mg，0.19mmol)在DCM(2mL)中的混合物在室溫下攪拌過夜。在真空中除去揮發性物質。將殘余物重新溶于MeOH(1.5mL)并過濾該溶液。添加MeOH(100μL)、在乙醚中的HCl(500μL)和乙醚(500μL)，隨后在真空中除去溶劑而得到2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽，為棕色油狀物(44.1mg，47％)。HPLC 100％，RT＝1.861分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm2.23(s，3H)2.28(s，1H)2.98-3.24(m，1H)3.46-3.71(m，2H)3.85(s，1H)3.96(s，3H)4.09-4.19(m，1H)4.56-4.70(m，1H)6.75(d，J＝1.98Hz，2H)6.98(d，J＝1.73Hz，1H)7.02(s，1H)7.05(s，1H)7.33(dd，J＝8.04，2.60Hz，1H)7.52(d，J＝1.73Hz，1H)7.73(d，J＝2.23Hz，1H)8.10-8.19(m，1H)8.64-8.74(m，1H)8.90(d，J＝5.20Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 470(M+H)+。
中間體48[1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯將二甲苯(200mL)加入到7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(2.78g，9.61mmol)、哌啶-4-基氨基甲酸叔丁酯(2.31g，12.0mmol)、Pd2(dba)3(0.22g，0.24mmol)、Xantphos(0.56g，0.96mmol)和叔丁醇鈉(1.29g，13.0mmol)中。將該混合物在120℃下加熱，同時攪拌16小時。使該反應混合物達到室溫，通過硅藻土墊過濾，并且在真空中濃縮。通過快速色譜法純化粗產物，使用DCM作為洗脫劑，得到1.03g(84％)標題產物。HPLC 94％，RT2.770(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.45(s，9H)1.62-1.72(m，2H)1.75-2.03(m，2H)2.94-3.02(m，2H)3.55-3.57(m，1H)3.88-3.93(m，2H)7.01(d，J＝2.23Hz，1H)7.64(d，J＝2.23Hz，1H)7.93(d，J＝2.23Hz，1H)8.13(d，J＝2.23Hz，1H)。LC-MS 362(M+H)+。
中間體49[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯將肼(1.038mL，28mmol)和Raney-鎳(在乙醇中的淤漿；10mL)加入到在THF(50mL)和乙醇(150mL)的混合物中的[1-(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(1.03g，2.85mmol；中間體48)中。將該混合物在室溫下攪拌16小時，通過硅藻土墊過濾并在真空中濃縮而得到1.02g(定量)標題產物。HPLC 95％，RT1.746(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.45(s，9H)1.65-1.69(m，2H)1.72-1.96(m，2H)2.76-2.85(m，2H)3.50-3.54(m，1H)3.76(d，J＝12.62Hz，2H)6.33(d，J＝1.98Hz，1H)6.54(d，J＝1.98Hz，1H)6.60(d，J＝2.23Hz，1H)7.59(d，J＝1.98Hz，1H)。LC-MS 332(M+H)+。
實施例80N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)-苯磺酰胺鹽酸鹽將2-(三氟甲基)苯磺酰氯(89.0mg，0.36mmol)和吡啶(219mL)加入到在DCM(1mL)中的[1(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中間體49)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑并通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化殘余物。進行N-脫保護并且通過用在乙醚中的2M HCl處理轉化成鹽酸鹽。該步驟得到76.1mg(57％)標題產物。HPLC 100％，RT1.834(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.72(m，2H)2.00-2.02(m，2H)2.78(t，J＝11.30Hz，2H)3.21(s，1H)3.71(d，J＝12.56Hz，2H)6.60(d，J＝1.88Hz，1H)6.83(d，J＝2.20Hz，1H)6.85-6.91(m，J＝1.88Hz，1H)7.80-7.81(m，2H)7.88-7.89(m，1H)7.96-7.98(m，1H)8.08-8.10(m，4H)10.40(s，1H)。LC-MS 440(M+H)+。
實施例81N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽將苯磺酰氯(64.0mg，0.36mmol)和吡啶(219μL)加入到在DCM(1mL)中的[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中間體49)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑并且通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化殘余物。進行N-脫保護并且通過用在乙醚中的2M HCl處理轉化成鹽酸鹽。該步驟得到31.3mg(28％)標題產物。HPLC 100％，RT1.612(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.70(m，2H)2.00-2.01(m，2H)2.76(t，J＝11.30Hz，2H)3.18-3.26(m，1H)6.54(d，J＝1.88Hz，1H)6.82(d，J＝2.20Hz，1H)6.86(d，J＝1.88Hz，1H)7.52(t，J＝7.54Hz，2H)7.57-7.68(m，1H)7.71-7.72(m，2H)7.88(d，J＝2.20Hz，1H)8.14(s，3H)10.03(s，1H)。LC-MS 372(M+H)+。
實施例82N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺鹽酸鹽將2-氯苯磺酰氯(76.0mg，0.36mmol)和吡啶(219mL)加入到在DCM(1mL)中的[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中間體49)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑并且通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化殘余物。進行N-脫保護并且通過用在乙醚中的2M HCl處理轉化成鹽酸鹽。該步驟得到60.6mg(50％)標題產物。HPLC 100％，RT1.702(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.69-1.72(m，2H)2.01-2.02(m，2H)2.76(t，J＝11.62Hz，2H)3.21(s，1H)3.68(d，J＝12.56Hz，2H)6.58(s，1H)6.82(d，J＝2.20Hz，1H)6.88(s，1H)7.47(t，J＝7.54Hz，1H)7.62-7.63(m，2H)7.87(d，J＝1.88Hz，1H)7.99(d，J＝7.54Hz，1H)8.23(s，3H)10.33(s，1H)。LC-MS 406(M+H)+。
實施例83N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽將2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(80.0mg，0.36mmol)和吡啶(219mL)加入到在DCM(1mL)中的[1-(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)哌啶-4-基]氨基甲酸叔丁酯(100.0mg，0.30mmol；中間體49)中。將該混合物在室溫下振搖1小時，在真空中除去溶劑并且通過制備型HPLC，使用含有0.1％三氟乙酸的乙腈-水梯度純化殘余物。進行N-脫保護并且通過用在乙醚中的2M HCl處理轉化成鹽酸鹽。該步驟得到59.0mg(47％)標題產物。HPLC 100％，RT1.731(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(500MHz，DMSO-d6)δppm 1.70-1.76(m，2H)2.05(d，J＝10.05Hz，2H)2.20(s，3H)2.76(t，J＝11.46Hz，2H)3.19-3.21(m，1H)3.65(d，J＝12.56Hz，2H)3.87(s，3H)6.58(d，J＝1.88Hz，1H)6.81(d，J＝2.20Hz，1H)6.89(d，J＝1.88Hz，1H)7.04(d，J＝8.48Hz，1H)7.32(dd，J＝8.48，2.20Hz，1H)7.51(d，J＝2.20Hz，1H)7.86(d，J＝1.88Hz，1H)8.35(d，J＝3.45Hz，3H)9.65(s，1H)。LC-MS 416(M+H)+。
中間體50順式-3-氟-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯和中間體51反式-3-氟-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯將7-碘-5-硝基苯并呋喃(2.0g，6.9mmol)、3-氟-4-羥基哌啶-1-甲酸叔丁酯*(3.8g，17.3mmol；順式/反式異構體混合物)、1，10-菲咯啉(0.50g，2.8mmol)、CuI(0.26g，1.4mmol)和Cs2CO3(4.5g，13.8mmol)在120℃下和甲苯(20mL)中加熱72小時。將該反應混合物通過硅藻土過濾并蒸發。通過使用庚烷/EtOAc[(4∶1)→(2∶1)]的快速色譜法分離所得非對映體而得到255mg順式-異構體和919mg反式-異構體。
順式-異構體(中間體50)產率10％，HPLC純度＝70％，m/z＝381(M+H)+。
反式-異構體(中間體51)產率35％，HPLC純度＝94％，m/z＝381(M+H)+。
*按照WO2001085728中所述的操作步驟制備。
中間體52順式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯向溶于THF(10mL)和乙醇(40mL)的順式-3-氟-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]哌啶-1-甲酸叔丁酯(200mg，0.526mmol；中間體50)中加入Raney-鎳(作為在乙醇中的淤漿)和肼水合物(0.2mL)。將該混合物在室溫下攪拌30分鐘且然后通過硅藻土過濾并蒸發。將殘余物重新溶于甲苯并再次蒸發。將該物質直接用于隨后的實驗。
中間體53反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯按照中間體52的操作步驟由中間體51制備標題化合物并且將其直接用于隨后的實驗。
實施例84
N-(7-{[順式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽向順式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(92mg，0.263mmol；中間體52)在二氯甲烷(3mL)中的溶液中加入6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(70mg，0.315mmol)和三乙胺(73μL，0.525mmol)。將該混合物在室溫下振搖1小時且然后蒸發。通過制備型HPLC純化(梯度為50-85％在TFA/水中的MeCN)。將殘余物溶于甲醇(0.5mL)和HCl/乙醚(2mL)。在將該溶液攪拌2小時后，蒸發溶劑而得到標題化合物。產率25mg(20％)，HPLC純度＝95％，m/z＝435(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.90-2.37(m，2H)2.16-2.26(m，3H)3.14-3.46(m，2H)3.48-3.74(m，2H)3.92-3.98(m，3H)4.73-4.88(m，1H)4.89-5.12(m，1H)6.72(d，J＝2.23Hz，0.2H，旋轉異構體)6.75(d，J＝1.98Hz，1H)6.80(d，J＝1.98Hz，0.2H，旋轉異構體)6.87(d，J＝1.98Hz，1H)6.95(d，J＝1.98Hz，0.2H，旋轉異構體)6.98-7.05(m，2H)7.27-7.35(m，1H)7.50-7.53(m，1H)7.72(d，J＝2.23Hz，1H)。
實施例85N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽按照與實施例84相同的操作步驟，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體53)和6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯為原料制備標題化合物。產率8mg(5％)，HPLC純度＝92％，m/z＝435(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)ppm 2.12-2.30(m，2H)2.21(s，3H)3.14-3.34(m，2H)3.37-3.53(m，1H)3.63-3.79(m，1H)3.95(s，3H)4.72-4.83(m，1H)4.95-5.20(m，1H)6.73(d，J＝2.23Hz，1H)6.84(d，J＝1.73Hz，1H)6.99(d，J＝1.98Hz，1H)7.00-7.05(m，1H)7.28-7.35(m，1H)7.50(d，J＝1.98Hz，1H)7.70(d，J＝1.98Hz，1H)。
實施例86N-(7-{[順式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例84所述的操作步驟，使用2-(三氟甲基)苯磺酰氯制備標題化合物。產率27mg(21％)，HPLC純度＝100％，m/z＝459(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 1.94-2.37(m，2H)3.14-3.49(m，3H)3.53-3.70(m，1H)4.78-5.16(m，2H)6.74(d，J＝2.23Hz，0.3H，旋轉異構體)6.77(d，J＝2.23Hz，1H)6.79(d，J＝1.98Hz，0.3H，旋轉異構體)6.87(d，J＝1.98Hz，1H)6.95(d，J＝1.98Hz，0.3H，旋轉異構體)7.02(d，J＝1.98Hz，1H)7.61-7.74(m，3H)7.75(d，J＝2.23Hz，1H)7.88-7.95(m，1H)7.98-8.06(m，1H)。
實施例87N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例84所述的操作步驟，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體53)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯為原料制備標題化合物。產率49mg(25％)，HPLC純度＝100％，m/z＝459(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.13-2.31(m，2H)3.15-3.56(m，3H)3.64-3.79(m，1H)4.77-4.97(m，1H)5.00-5.24(m，1H)6.75(d，J＝1.98Hz，1H)6.81-6.84(m，1H)6.99(d，J＝1.73Hz，1H)7.60-7.77(m，3H)7.87-7.95(m，1H)7.98-8.05(m，1H)。
實施例882-氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例84所述的操作步驟，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體53)和2-氯苯磺酰氯為原料制備標題化合物。產率40mg(22％)，HPLC純度＝100％，m/z＝425(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.09-2.35(m，2H)3.10-3.57(m，3H)3.62-3.79(m，1H)4.73-4.96(m，1H)4.97-5.23(m，1H)6.74(d，J＝2.23Hz，1H)6.85(d，J＝1.98Hz，1H)7.05(d，J＝1.73Hz，1H)7.31-7.40(m，1H)7.45-7.58(m，2H)7.71(d，J＝2.23Hz，1H)7.96(dd，J＝7.79，1.61Hz，1H)。
實施例89N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例84所述的操作步驟，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體53)和3-甲基苯磺酰氯為原料制備標題化合物。產率47mg(27％)，HPLC純度＝100％，m/z＝405(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.12-2.34(m，2H)2.28-2.34(m，3H)3.15-3.57(m，3H)3.64-3.78(m，1H)4.73-4.97(m，1H)4.98-5.21(m，1H)6.71-6.79(m，2H)7.25-7.57(m，4H)7.70-7.74(m，1H)。
實施例903，6-二氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例84所述的操作步驟，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體53)和3，6-二氯-2-甲基苯磺酰氯為原料制備標題化合物。產率39mg(19％)，HPLC純度＝98％，m/z＝473(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.11-2.34(m，2H)2.47-2.54(m，3H)3.14-3.56(m，3H)3.63-3.79(m，1H)4.76-4.97(m，1H)4.97-5.22(m，1H)6.77(d，J＝1.98Hz，1H)6.83(d，J＝1.73Hz，1H)7.06(d，J＝1.98Hz，1H)7.26(d，J＝1.98Hz，1H)7.50(d，J＝1.98Hz，1H)7.74(d，J＝2.23Hz，1H)。
實施例912-氯-5-氟-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽按照對實施例84所述的操作步驟，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)氧基]-3-氟哌啶-1-甲酸叔丁酯(中間體53)和2-氯-5-氟苯磺酰氯為原料制備標題化合物。產率34mg(18％)，HPLC純度＝100％，m/z＝443(M+H)+，1H NMR(270MHz，甲醇-d4)δppm 2.11-2.36(m，2H)3.15-3.58(m，3H)3.63-3.81(m，1H)4.77-4.98(m，1H)5.00-5.24(m，1H)6.75(d，J＝2.23Hz，1H)6.85(d，J＝1.98Hz，1H)7.05(d，J＝1.98Hz，1H)7.09-7.20(m，1H)7.42(dd，J＝8.66，2.47Hz，1H)7.72(d，J＝2.23Hz，1H)7.97-8.06(m，1H)。
中間體542，3-二氫-苯并呋喃-5-磺酰氯將在DCM(10mL)中的氯磺酸(43.4g，0.366mol)加入到冷的(5℃)2，3-二氫苯并呋喃(20g，0.166mol)在DCM(200mL)中的溶液中。在添加后，將該反應體系在室溫下保持攪拌過夜。用水(150mL)使該反應混合物猝滅，保持溫度低于10℃。分離有機相并用NaHCO3水溶液(13，9g溶于150mL水)洗滌。蒸發有機溶劑而得到標題化合物，為固體殘余物3.3g(23％)。1H NMR 270MHz(CDCl3)δppm 3.32(t，J＝8.91Hz，2H)4.75(t，J＝8.91Hz，2H)6.90(d，J＝9.15Hz，1H)7.78-7.90(m，2H)
中間體557-碘-2，3-二氫-苯并呋喃-5-磺酰氯在回流溫度下和氮氣環境中將ICl(7.7g，47mmol)在DCM(100mL)中的溶液滴加到2，3-二氫-苯并呋喃-5-磺酰氯(5g，23mmol；中間體54)在DCM(100mL)中的溶液中。將該反應體系在回流狀態下加熱過夜。將該反應混合物在室溫下冷卻并加入乙腈(50mL)。用飽和NaHCO3溶液洗滌所得混合物并且分離有機相，隨后在真空中除去揮發性物質而得到8g棕色油狀物，將其不經進一步純化用于下一步。1H NMR270MHz(CDCl3)δppm 3.45(t，J＝8.91Hz，2H)4.82(t，J＝8.91Hz，2H)7.79(d，J＝1.48Hz，1H)8.16(d，J＝1.98Hz，1H)。
中間體567-碘-苯并呋喃-5-磺酰氯在70℃下將AIBN(270mg，1.3mmol)和NBS(2.5g，14mmol)加入到在氯苯(30mL)中的7-碘-2，3-二氫-苯并呋喃-5-磺酰氯(4.4g，13mmol；中間體55)中。添加后1小時停止加熱。加入乙腈(30mL)并且用在水中的亞硫酸鈉洗滌有機相。分離有機相并蒸發揮發性物質而得到4g(90％)標題化合物，為黃色結晶。1H NMR 270MHz(CDCl3)δppm 7.07(d，J＝2.23Hz，1H)7.90(d，J＝2.23Hz，1H)8.29-8.37(m，1H)。
中間體577-碘-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺向7-碘-1-苯并呋喃-5-磺酰氯(10.75g，31mmol；中間體56)在二氯甲烷(200mL)中的溶液中加入5-甲基-2-甲氧基苯胺(4.25g，31mmol)和吡啶(7.4mL，93mmol)并且在環境溫度下攪拌過夜。用水洗滌深紅色溶液，分離，干燥并通過硅藻土墊過濾以除去大部分紅色雜質，且最終濃縮。產率13.51g(99％)紅色固體.HPLC 90％RT＝2.58分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內)，1.75分鐘(系統C；2-95％MeCN，2分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.23(m，3H)3.52(s，3H)6.54(d，J＝8.30Hz，1H)6.79(dd，J＝8.42，1.59Hz，1H)6.86(d，J＝2.20Hz，1H)6.96(s，1H)7.31(d，J＝1.71Hz，1H)7.71(d，J＝2.20Hz，1H)7.95(d，J＝1.71Hz，1H)8.04(d，J＝1.71Hz，1H)。C16H14INO4S的MS(ESI)m/z 444(M+H)。
實施例92N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺鹽酸鹽步驟1.7-(3-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并呋喃-5-磺酸(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-酰胺。
向7-碘-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(100mg，0.23mmol；中間體57)中加入在二甘醇二甲醚(3mL)中的2-甲基哌嗪(45mg，0.46mmol)、Herrmann’s催化劑(25mg，0.02mmol)、Mo(CO)6(30mg，0.12mmol)和K2CO3(112mg，0.81mmol)并且在120℃下和StemBlock中溫熱。20分鐘后，過濾該混合物，用乙酸乙酯稀釋并用水洗滌。濃縮后，通過制備型HPLC(Gilson；30-70％MeCN梯度)純化粗混合物，在用NaOH成堿性并用水洗滌后得到標題酰胺產物。產率36mg(36％)。HPLC 88％RT＝1.09(系統C；2-95％MeCN，2分鐘內)。C22H25N3O5S的MS(ESI)m/z 444(M+H)。
步驟2.N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺鹽酸鹽。
向獲得的7-(3-甲基-哌嗪-1-羰基)-苯并呋喃-5-磺酸(2-甲氧基-5-甲基-苯基)-酰胺(30mg，0.07mmol；步驟1)中加入在干燥THF(4mL)中的LiAlH4(9.0mg，0.24mmol)并將該混合物溫至回流。1小時后，HPLC分析顯示15％的產物和剩余的雜質。將混合物加入到2MHCl中，濃縮并通過制備型HPLC(Gilson；30-70％MeCN梯度)純化。汽提純的級分，加入HCl/乙醚并濃縮至得到標題化合物，為無色固體。產率1.3mg(5％)。HPLC 90％RT＝1.17分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內)，1.13分鐘(系統C；2-95％MeCN，2分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.29(d，J＝7.0Hz，2H)2.21(s，3H)2.72(m，1H)2.86(m，1H)3.38(s，4H)3.43-3.64(m，4H)4.30(d，J＝6.59Hz，2H)6.62(d，J＝8.30Hz，1H)6.81-6.88(m，1H)6.99(d，J＝2.44Hz，1H)7.25(d，J＝1.95Hz，1H)7.76(brs，1H)7.94(d，J＝2.20Hz，1H)8.08(d，J＝1.71Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI)m/z 430(M+H)。
中間體587-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺將7-碘-1-苯并呋喃-5-磺酰氯(10g，29.2mmol；中間體56)和2-甲基苯胺(3.43mL，32.1mmol)溶于二氯甲烷(150mL)并加入吡啶(3.53mL，43.8mmol)。將該溶液攪拌過夜并用1M HCl(2×100mL)洗滌，用硫酸鈉干燥并蒸發至得到粗固體產物，使其從甲醇中重結晶。產率5.32g(44％)米色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.05(s，3H)6.36(s，1H)6.95(d，J＝2.3Hz，1H)7.11-7.19(m，3H)7.28(d，J＝7.5Hz，1H)7.81(d，J＝2.3Hz，1H)7.99(d，J＝1.8Hz，1H)8.08(d，J＝1.8Hz，1H)。
中間體59N-(2-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺將7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(0.41g，1mmol；中間體58)、三丁基乙烯基錫(0.32mL，1.1mmol)、二乙酸雙(三苯膦)鈀(10mg)和乙腈(3mL)在微波照射下加熱至180℃維持5分鐘。冷卻該混合物，過濾并蒸發。用己烷(2×50mL)洗滌所得油狀物，溶于乙醚(50mL)，過濾并蒸發至得到粗產物，使其從乙醇∶水(3∶1)中結晶。產率0.19g(61％)的白色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.93(s，3H)5.57(dd，J＝11.3，1.0Hz，1H)6.12(dd，J＝17.8，1.0Hz，1H)6.84-7.07(m，6H)7.62(d，J＝1.8Hz，1H)7.84(d，J＝1.8Hz，1H)8.14(d，J＝2.3Hz，1H)9.43(s，1H)。
中間體607-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺將N-(2-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(1.03g，3.3mmol；中間體59)溶于二烷(30mL)和2，6-二甲基吡啶(0.8mL)。加入四氧化鋨(84mg，0.33mmol)，同時攪拌，隨后加入高碘酸鈉(2.82g，13.2mmol)在水(10mL)中的溶液。攪拌90分鐘后，加入1M HCl(40mL)，隨后加入水(200mL)。通過過濾收集沉淀的產物，用水洗滌并在真空中干燥。產率0.95g(91％)灰白色固體。
1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.05(s，3H)6.38(s，1H)6.95(d，J＝2.3Hz，1H)7.11(dd，J＝5.1，1.1Hz，2H)7.13-7.19(m，2H)7.91(d，J＝2.3Hz，1H)8.25(dd，J＝15.8，1.8Hz，2H)10.42(s，1H)。
實施例93N-(2-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽將7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(20mg，0.06mmol；中間體60)，N-(叔-丁氧羰基)哌嗪(13mg，0.07mmol)、乙酸(36μL，0.63mmol)、三乙酰氧基硼氫化鈉(27mg，0.13mmol)在干燥THF(3mL)中合并并且在微波照射下加熱至130℃維持5分鐘。冷卻該溶液，過濾并蒸發。將殘余物溶于甲醇(3mL)并用濃鹽酸(0.3mL)處理。將該溶液在微波照射下加熱至100℃維持5分鐘。蒸發溶劑而得到粗產物，將其通過制備型HPLC純化(安裝了ACE 5C8柱(30×150mm)的Gilson系統，流速35mL/分鐘。洗脫劑15-40％在0.1％TFA MilliQ水中的MeCN。產率16mg(50％)。在Agilent1100柱ACE3C8(系統A)或柱YMC-Pack(系統B)上進行分析型HPLC，洗脫劑MilliQ/0.1％TFA和MeCN。HPLC 99％RT＝1.48(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)99％RT＝1.31(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C20H23N3O3S的MS(ESI+)m/z 386(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.89(s，3H)2.65-2.72(m，4H)3.10-3.17(m，4H)3.95(s，2H)6.92(d，J＝2.3Hz，1H)6.96-6.99(m，2H)6.99-7.02(m，J＝3.2，1.8，1.8Hz，2H)7.51(d，J＝1.8Hz，1H)7.87(d，J＝2.3Hz，1H)7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例947-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照對實施例93所述的操作步驟，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中間體60)和3，5-二甲基哌嗪(16mg，0.14mmol)制備標題化合物[注意沒有HCl脫保護步驟]。產率21.5mg(40％)。HPLC 97％RT＝1.57(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)99％RT＝1.39(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C22H27N3O3S的MS(ESI+)m/z 414(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.19(d，J＝6.8Hz，6H)1.91(s，3H)2.11(dd，J＝12.7，11.4Hz，2H)2.96(dd，J＝12.9，2.4Hz，2H)3.27(ddd，J＝11.1，6.7，3.3Hz，2H)3.91(s，2H)6.90(d，J＝2.3Hz，1H)6.95-7.03(m，4H)7.57(d，J＝1.5Hz，1H)7.86(d，J＝2.3Hz，1H)7.91(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例95N-(2-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照對實施例93所述的操作步驟，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中間體60)和2-甲基哌嗪(14mg，0.14mmol)制備標題化合物。[注意沒有HCl脫保護步驟]。產率31.6mg(59％)。HPLC 99％RT＝1.50(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)99％RT＝1.33(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.20(d，J＝6.8Hz，3H)1.90(s，3H)2.33(dd，J＝12.7，10.7Hz，1H)2.47(td，J＝12.4，3.1Hz，1H)2.87-2.94(m，J-12.8Hz，1H)3.00-3.09(m，2H)3.26-3.34(m，J＝10.0，6.8，6.8，3.0Hz，2H)3.94-4.04(m，2H)6.92(d，J＝2.3Hz，1H)6.97(dt，J＝5.0，2.2Hz，2H)7.01(td，J＝3.6，2.0 Hz，2H)7.55(d，J＝1.8Hz，1H)7.87(d，J＝2.0 Hz，1H)7.95(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例967-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照對實施例93所述的操作步驟，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中間體60)和N-(叔-丁氧基羰基)高哌嗪(28mg，0.14mmol)制備標題化合物。產率21.0mg(31％)。HPLC 99％RT＝1.34(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)99％RT＝1.18(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.94(s，3H)2.10-2.17(m，2H)3.28-3.35(m，4H)3.49-3.59(m，4H)4.60(s，2H)6.92-7.04(m，5H)7.72(d，J＝1.8Hz，1H)7.94(d，J＝2.3Hz，1H)8.09(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例977-{(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照對實施例93所述的操作步驟，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(80mg，0.24mmol；中間體60)和反式-2，5-二甲基哌嗪(58mg，0.48mmol)制備標題化合物[注意沒有HCl脫保護步驟]。產率32.2mg(30％)。HPLC 99％RT＝1.58(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)99％RT＝1.40(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。MS(ESI+)for C22H27N3O3S m/z 414(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.12(d，J＝6.5Hz，3H)1.22(d，J＝5.8Hz，3H)1.91(s，3H)2.23(dd，J＝13.1，11.3Hz，1H)2.75-2.86(m，3H)3.14-3.21(m，1H)3.27(dd，J＝12.2，2.4Hz，1H)3.72(d，J＝14.3Hz，1H)4.37(d，J＝14.3Hz，1H)6.91(d，J＝2.3Hz，1H)6.97-7.03(m，4H)7.58(d，J＝1.8Hz，1H)7.86(d，J＝2.3Hz，1H)7.91(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例98N-(2-甲基苯基)-7-{[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照對實施例93所述的操作步驟，使用7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.12mmol；中間體60)和(3R)-3-甲基-1-三苯甲基哌嗪(48mg，0.14mmol)制備標題化合物。產率22.8mg(35％)。HPLC 96％RT＝1.49(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)96％RT＝1.31(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+1)。
1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.32(d，J＝6.3Hz，3H)1.90(s，3H)2.58-2.66(m，1H)2.87-2.97(m，2H)2.99-3.08(m，2H)3.24-3.27(m，1H)3.33(dt，J＝11.9，1.8Hz，1H)3.91(d，J＝14.1Hz，1H)4.50(d，J＝14.1Hz，1H)6.94(d，J＝2.3Hz，1H)6.96-6.99(m，2H)7.01(dd，J＝4.0，2.8Hz，2H)7.56(d，J＝1.8Hz，1H)7.88(d，J＝2.0Hz，1H)7.99(d，J＝1.8Hz，1H)。
中間體61N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺將各自由N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-碘-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(443mg，1.0mmol；中間體57)、三丁基(乙烯基)錫(350mg，1.1mmol)和二乙酸雙(三苯膦)鈀(15mg，0.02mmol)在乙腈(3mL)中的混合物組成的5批樣品在Smith Creator微波爐中加熱至180℃維持5分鐘。過濾合并的反應混合物并濃縮至得到2.0g結晶粗物質，使其通過SiO2柱，使用EtOAc/己烷(梯度5∶95→25∶75)作為洗脫劑，得到1.3g(75％)黃白色結晶產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.26(s，3H)，3.53(s，3H)，5.56(dd，1H)，6.16(dd，1H)，6.57(d，1H)，6.79-6.98(m，4H)，7.38(d，1H)，7.71-7.74(m，2H)，7.94(d，1H)；C18H17NO4S的MS(ESI+)m/z 344(M+H)+。
中間體627-甲酰基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺將四氧化鋨(84mg，0.33mmol)加入到N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-乙烯基-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(1.25g，3.3mmol；中間體61)和二甲基吡啶(0.71g，6.6mmol)在二烷(30mL)中的溶液中。在攪拌條件下加入高碘酸鈉(2.82g，13.2mmol)在水(10mL)中的溶液。90分鐘后，加入HCl水溶液(2M；40mL)而得到澄清溶液。加入水(200mL)而得到沉淀，將其通過過濾收集。用水洗滌該物質并干燥至得到1.12g(88％)標題產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.27(s，3H)，3.55(s，3H)，6.57(d，1H)，6.80-6.85(m，1H)，6.92(d，1H)，7.02(brs，1H)，7.38(d，1H)，7.85(d，1H)，8.22(d，1H)，8.28(d，1H)，10.38(s，1H)。
實施例99
N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽將7-甲酰基-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(100mg，0,29mmol；中間體62)、2-甲基哌嗪(32mg，0,32mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(245mg，1,16mmol)在1，2-二氯乙烷(3mL)中的混合物攪拌過夜。過濾并濃縮至得到100mg粗物質，將其通過制備型HPLC純化而在濃縮后得到30mg(19％)標題產物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.27(d，3H)，2.24(s，3H)，2.33-2.40(m，1H)，2.46-2.55(m，1H)，2.91-2.98(m，1H)，3.05-3.17(m，2H)，3.32-3.38(m，1H)，3.39(s，3H)，3.96-4.08(m，2H)，6.64(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.28(d，1H)，7.66(d，1H)，7.91(d，1H)，8.04(d，1H)；C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z430(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.66在(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)中，99％RT＝1.46(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。
實施例1007-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例99的操作步驟制備標題產物。產率55mg(69％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.16-2.23(m，2H)，2.23(s，3H)，3.35-3.42(m，4H)，3.39(s，3H)，3.58-3.67(m，4H)，4.66(s，2H)，6.64(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.05(d，1H)，7.28(d，1H)，7.84(d，1H)，7.98(d，1H)，8.18(d，1H)；C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.50在(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)中，99％RT＝1.33(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。
實施例101N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例99的操作步驟制備標題產物。產率26mg(34％)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ2.24(s，3H)，2.91-2.96(m，4H)，3.26-3.32(m，4H)，3.38(s，3H)，4.17(s，2H)，6.63(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.99(d，1H)，7.28(d，1H)，7.68(d，1H)，7.92(d，1H)，8.08(d，1H)；C21H25N3O4S的MS(ESI+)m/z 416(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.58在(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)中，99％RT＝1.39(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。
實施例1027-{(順式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例99的操作步驟制備標題產物。產率39mg(48％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.26(d，6H)，2.20-2.28(m，2H)，2.23(s，3H)，3.03-3.08(m，2H)，3.32-3.39(m，2H)，3.41(s，3H)，4.01(s，2H)，6.65(d，1H)，6.86(dd，1H)，6.96(d，1H)，7.27(d，1H)，7.69(d，1H)，7.90(d，1H)，8.02(d，1H)；C23H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.70在(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)中，99％RT＝1.50(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。
實施例1037-{[反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽。
按照實施例99的操作步驟制備標題產物。產率11mg(13％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.17(d，3H)，1.26(d，3H)，2.16-2.24(m，1H)，2.24(s，3H)，2.72-2.78(m，1H)，2.82-2.91(m，2H)，3.19-3.25(m，1H)，3.30-3.35(m，1H)，3.41(s，3H)，3.71(d，1H)，4.36(d，1H)，6.66(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.97(d，1H)，7.29(d，1H)，7.67(d，1H)，7.91(d，1H)，8.02(d，1H)；C23H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.70在(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)中，99％RT＝1.49(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。
實施例1047-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例99的操作步驟制備標題產物。產率46mg(73％)。1H NMR(400MHz，CD3OD)δ2.20(d，1H)，2.23(s，3H)，2.54(d，1H)，3.38(s，3H)，3.44-3.50(m，2H)，3.56(dd，1H)，3.78(dd，1H)，4.28(brs，1H)，4.54(brs，1H)，4.61(d，1H)，4.71(d，1H)，6.64(d，1H)，6.88(dd，1H)，7.04(d，1H)，7.28(d，1H)，7.83(d，1H)，7.97(d，1H)，8.16(d，1H)；C22H25N3O4S的MS(ESI+)m/z 428(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.50在(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)中，99％RT＝1.32(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。
實施例105N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例99的操作步驟制備標題產物。產率31mg(49％)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.35(d，3H)，2.24(s，3H)，2.56-2.65(m，1H)，2.87-3.11(重疊m，4H)，3.25-3.28(m，1H)，3.33-3.37(m，1H)，3.38(s，3H)，3.88(d，1H)，3.48(d，1H)，6.64(d，1H)，6.87(dd，1H)，6.98(d，1H)，7.29(d，1H)，7.66(d，1H)，7.92(d，1H)，8.07(d，1H)；C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+；HPLC 99％，RT＝1.58在(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)中，99％RT＝1.40(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。
中間體637-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃將7-碘-5-硝基-苯并呋喃(6.5g，22.1mmol)，Pd(OAc)2(1g，3.9mmol)、P(鄰-甲苯基)3(5.5g，18.2mmol)、Me4Sn(8.05g，42mmol)和Et3N(3.16mL，20.4mmol)溶于DMF(40mL)且從13支管中取出部分并且各自使用受控的微波能量在100℃下加熱10分鐘。合并反應混合物并過濾且蒸發溶劑。使用快速色譜法純化粗物質(使用異己烷-10％在異己烷中的EtOAc梯度)。產率2.82g(70％)7-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.51-2.64(m，3H)6.90(d，J＝2.3Hz，1H)7.77(d，J＝2.3Hz，1H)8.04(d，J＝1.3Hz，1H)8.37(d，J＝2.3Hz，1H)；HPLC 96％Rt＝2.31分鐘(系統A；10-97％在3分鐘內，ACE柱)。C9H7NO3的MS(ESI+)m/z178(M+H)+。
中間體647-(溴甲基)-5-硝基-苯并呋喃將7-甲基-5-硝基-1-苯并呋喃(2.1g，12mmol；中間體63)溶于CCl4并加熱至80℃。加入過氧化苯甲酰(0.43g，1.6mmol)，隨后分小份加入NBS(2.1g，12mmol)。將該反應混合物在攪拌下回流加熱過夜。再加入過氧化苯甲酰(0.08mmol)和NBS(0.2mmol)并將該反應混合物再攪拌1夜。此后，過濾該混合物并濃縮。將粗物質重新溶于DCM并用水洗滌。干燥有機溶劑(MgSO4)并蒸發。使用制備型HPLC用45-70％MeCN梯度純化殘余物。該步驟得到0.7g(22％)7-(溴甲基)-5-硝基-苯并呋喃，為固體。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 4.78(s，2H)6.96(d，J＝2.3Hz，1H)7.84(d，J＝2.3Hz，1H)8.28(d，J＝2.3Hz，1H)8.49(d，J＝2.3Hz，1H)。HPLC Rt＝1.9分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內，ACE柱)。
實施例1062-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟14-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用StemBlock將7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(145mg，70mol％純，0.44mmol；中間體64)、K2CO3(181mg，1.31mmol)和1-boc-哌嗪(98mg，0.53mmol)在干燥MeCN(5mL)中混合并加熱至80℃，同時攪拌2小時。在減壓下蒸發溶劑并使殘余物在水與DCM(x2)之間分配。合并有機層，干燥(Na2SO4)并且使用閃蒸管(10％在DCM中的MeOH)純化。該步驟得到標題產物(123mg，78％)，為淡黃色固體。HPLC98％，RT＝1.70分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，99％，RT＝1.55分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。C18H23N3O5的MS(ESI+)m/z362(M+H)+。
步驟24-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯將Raney鎳(在乙醇中的淤漿)和肼水合物(66μL，1.36mmol)加入到在乙醇∶THF(4∶1；10mL)中的4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(123mg，0.34mmol；步驟1中獲得)中。將該混合物在室溫下攪拌1小時。仍然存在未反應的原料并再加入Raney鎳和肼水合物(33μL，0.68mmol)，同時持續攪拌1小時。將該混合物通過硅藻土墊過濾，用乙醇沖洗幾次。蒸發溶劑而得到119mg(定量)的標題胺，為綠色粘性油狀物，將其直接用于下一步。
步驟32-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽將干燥吡啶(20μL，0.24mmol)和2-氯苯磺酰氯(25μL，0.18mmol)加入到4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol；步驟2中獲得)在干燥DCM∶THF(2∶1；3mL)的混合物中的溶液中。將所得混合物攪拌3小時且然后蒸發揮發性物質。使用閃蒸管(15％在DCM中的MeOH)純化產物。將殘余物溶于TFA∶水(9∶1；2mL)并將該混合物在室溫下攪拌30分鐘以完全除去N-t-BOC基團。通過添加飽和Na2CO3水溶液(pH 8-9)使該反應混合物成堿性并用DCM(x2)提取。合并有機層，干燥(Na2SO4)并濃縮。用制備型HPLC(系統A；10-40％MeCN)純化粗產物。合并純級分并濃縮。將獲得的TFA鹽溶于MeOH并加入在乙醚中的1M HCl，隨后濃縮至得到標題化合物(10mg，18％)，為淡黃色固體。HPLC 100％，RT＝1.38分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.23分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.86-2.92(m，4H)3.25-3.28(m，4H)4.04-4.08(m，2H)6.73(d，J＝2.26Hz，1H)7.15(d，J＝2.01Hz，1H)7.26-7.31(m，1H)7.32(d，J＝2.26Hz，1H)7.42-7.47(m，1H)7.47-7.52(m，1H)7.70(d，J＝2.26Hz，1H)7.90(dd，J＝8.03，1.51Hz，1H)。C19H20ClN3O3S的MS(ESI+)m/z 406(M+H)。
實施例1072-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，二鹽酸鹽按照實施例106步驟3的操作步驟，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol；實施例106，步驟2中獲得)和2-甲基苯磺酰氯(26μL，0.18mmol)為原料制備標題化合物。使用制備型HPLC(系統B；10-40％MeCN)純化粗產物。得到標題化合物(10mg，19％)，為無色固體。HPLC 99％，RT＝1.41分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，99％，RT＝1.26分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.66(s，3H)3.50-3.65(m，8H)4.67(s，2H)6.86(d，J＝2.01Hz，1H)7.22-7.29(m，1H)7.30-7.37(m，2H)7.40-7.48(m，2H)7.81-7.90(m，2H)。C20H23N3O3S的MS(ESI+)m/z 386(M+H)+。
實施例108N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺，二鹽酸鹽按照實施例106步驟3的操作步驟，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-哌嗪-1-甲酸叔丁酯(40mg，0.12mmol；實施例106，步驟2中獲得)和2-噻吩磺酰氯(33mg，0.18mmol)為原料制備標題化合物。再加入2-噻吩磺酰氯(10mg，0.05mmol)，同時持續攪拌1小時。使用制備型HPLC(系統B；10-40％MeCN)純化粗產物。得到標題化合物(3mg，6％)，為無色固體。HPLC 95％，RT＝1.25分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，95％，RT＝1.11分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 3.43-3.49(m，4H)3.50-3.57(m，4H)4.59(s，2H)6.90(d，J＝2.26Hz，1H)7.05(dd，J＝5.02，3.76Hz，1H)7.35(d，J＝2.26Hz，1H)7.45-7.50(m，2H)7.70(dd，J＝5.02，1.51Hz，1H)7.88(d，J＝2.26Hz，1H)。C17H19N3O3S2的MS(ESI+)m/z 378(M+H)+。
實施例1092-氯-N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽步驟14-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯按照實施例106，步驟1的操作步驟，以1-boc-高哌嗪(103μL，0.53mmol)為原料制備標題產物，獲得淡黃色固體。產率109mg(66％)。HPLC 98％，RT＝1.73分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.57分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。C19H25N3O5的MS(ESI+)m/z376(M+H)+。
步驟24-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯按照實施例106，步驟2的操作步驟，以4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯(步驟1中獲得)為原料制備標題化合物。
步驟32-氯-N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例106，步驟3的操作步驟，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.10mmol；步驟2中獲得)和2-氯苯磺酰氯(21μL，0.16mmol)為原料制備標題化合物。使用制備型HPLC(系統B；10-40％MeCN)純化粗產物。得到標題化合物(16mg，33％)，為無色固體。HPLC 95％，RT＝1.31分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，96％，RT＝1.17分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.25-2.37(m，2H)3.41-3.48(m，2H)3.48-3.59(m，J＝4.52Hz，2H)3.69-3.75(m，J＝3.51Hz，2H)3.74-3.83(m，2H)4.70(s，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.36-7.41(m，1H)7.42(d，J＝2.01Hz，1H)7.51-7.59(m，3H)7.85(d，J＝2.01Hz，1H)8.00-8.04(m，J＝7.91，1.13Hz，1H)。C20H22ClN3O3S的MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
實施例110N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽照實施例106，步驟3的操作步驟，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.10mmol；實施例109，步驟2中獲得)和2-甲基苯磺酰氯(23μL，0.16mmol)為原料制備標題化合物。得到標題化合物(13mg，28％)，為無色固體。HPLC 99％，RT＝1.35分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.22分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.26-2.32(m，2H)2.66(s，3H)3.40-3.60(m，4H)3.69-3.83(m，4H)4.69(s，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.23-7.29(m，1H)7.32-7.38(m，2H)7.41-7.46(m，1H)7.47(d，J＝2.26Hz，1H)7.84-7.90(m，2H)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
實施例111N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例106，步驟3的操作步驟，以4-(5-氨基-苯并呋喃-7-基甲基)-1，4-二氮雜庚環-1-甲酸叔丁酯(36mg，0.10mmol；實施例109，步驟2中獲得)和2-噻吩磺酰氯(29mg，0.16mmol)為原料制備標題化合物。再加入2-噻吩磺酰氯(10mg，0.06mmol)，同時持續攪拌1小時。得到標題化合物(10mg，22％)，為無色固體。HPLC 100％，RT＝1.20分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.06分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm2.20-2.29(m，2H)3.34-3.41(m，2H)3.41-3.55(m，2H)3.63-3.69(m，2H)3.69-3.77(m，2H)4.66(s，2H)6.84(d，J＝2.26Hz，1H)6.98(dd，J＝5.02，3.76Hz，1H)7.32(d，J＝2.01Hz，1H)7.42(dd，J＝3.76，1.25Hz，1H)7.47(d，J＝2.26Hz，1H)7.63(dd，J＝5.02，1.25Hz，1H)7.82(d，J＝2.26Hz，1H)。C18H21N3O3S2的MS(ESI+)m/z 392(M+H)+。
實施例1122-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽步驟13-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯使用StemBlock在80℃下加熱7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(120mg，70mol％，0.39mmol；中間體64)、K2CO3(162mg，1.17mmol)和3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(94mg，0.47mmol)在干燥MeCN(5mL)中的混合物，同時攪拌1小時45分鐘。在減壓下蒸發溶劑并使殘余物分配在水與DCM(x2)之間。合并有機層，干燥(Na2SO4)并使用閃蒸管(10％在DCM中的MeOH)純化。該步驟得到標題產物(115mg，78％)，為淡黃色粘性油狀物。HPLC 99％，RT＝2.47分鐘(系統A；5-60％MeCN，3分鐘內)，99％，RT＝2.27分鐘(系統B；5-60％MeCN，3分鐘內)。C19H25N3O5的MS(ESI+)m/z 376(M+H)+。
步驟24-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯將Raney鎳(在乙醇中的淤漿)和肼水合物(97μL，2.0mmol)加入到在乙醇∶THF(4∶1；5mL)中的3-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(115mg，0.31mmol；步驟1中獲得)中。將所得混合物在室溫下攪拌1.5小時，隨后通過硅藻土過濾。用乙醇將硅藻土墊沖洗幾次。蒸發溶劑而得到粗產物(136mg)，為淡綠色固體。將該物質不經進一步純化用于下一步。HPLC 98％，RT＝1.77分鐘(系統A；5-60％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.50分鐘(系統B；5-60％MeCN，3分鐘內)。C19H27N3O3的MS(ESI+)m/z 346(M+H)+。
步驟32-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽將吡啶(17μL，0.20mmol)和6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(34mg，0.15mmol)加入到4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg粗物質，0.10mmol；步驟2中獲得)在干燥DCM∶THF(2∶1；3mL)中的溶液中。將該反應混合物在室溫下攪拌2小時并在減壓下蒸發溶劑，隨后通過使用閃蒸管純化(15％在DCM中的MeOH)。將殘余物溶于TFA∶水(9∶1；4.5mL)并將該混合物在室溫下攪拌1小時以完全除去N-t-BOC基團。用DCM(10mL)稀釋該反應混合物并加入飽和Na2CO3水溶液以達到pH 8-9(～15mL)。使用“分相器”濾膜分離各相并濃縮有機相。通過制備型HPLC(系統B；10-40％MeCN)純化粗產物。合并純的級分并濃縮至得到產物，為游離堿，將其溶于MeOH并加入1M在乙醚中的HCl(200μL，0.2mmol)。蒸發溶劑而得到標題化合物(19mg，38％)，為灰白色固體。HPLC 99％，RT＝1.46分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.29分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.72(d，J＝6.53Hz，3H)2.20(s，3H)3.39-3.62(m，5H)3.67-3.74(m，1H)3.87-3.96(m，1H)3.98(s，3H)4.60(d，J＝13.55Hz，1H)4.93(d，J＝13.80Hz，1H)6.87(d，J＝2.26Hz，1H)7.04(d，J＝8.53Hz，1H)7.28-7.37(m，2H)7.52(d，J＝2.26Hz，1H)7.54(d，J＝2.01Hz，1H)7.85(d，J＝2.01Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實施例1132-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例112，步驟3的操作步驟，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg粗物質，0.10mmol；實施例112，步驟2中獲得)和鄰-甲苯磺酰氯(22μL，0.15mmol)為原料制備標題產物。得到標題化合物(17mg，35％)，為灰白色固體。HPLC 99％，RT＝1.42分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.26分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm1.69-1.74(m，3H)2.67(s，3H)3.37-3.62(m，5H)3.67-3.75(m，1H)3.84-3.95(m，1H)4.57-4.65(m，1H)4.90-4.97(m，J＝13.55Hz，1H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.23-7.29(m，J＝7.65，7.65Hz，1H)7.31(d，J＝2.01Hz，1H)7.32-7.36(m，1H)7.40-7.46(m，1H)7.50(d，J＝2.01Hz，1H)7.85-7.90(m，2H)。C21H25N3O3S的MS(ESI+)m/z 400(M+H)+。
實施例1142，5-二氯-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}噻吩-3-磺酰胺二鹽酸鹽按照實施例112，步驟3的操作步驟，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(45mg粗物質，0.10mmol；實施例112，步驟2中獲得)和2，5-二氯噻吩-3-磺酰氯(38mg，0.15mmol)為原料制備標題產物。得到標題化合物(23mg，43％)，為灰白色固體。HPLC 98％，RT＝1.61分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.43分鐘(系統B；10-100％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.53(d，J＝6.27Hz，3H)2.87-3.02(m，1H)3.14-3.27(m，2H)3.39-3.47(m，1H)3.47-3.54(m，1H)4.12-4.24(m，1H)4.62-4.71(m，1H)6.89(d，J＝2.26Hz，1H)7.13(s，1H)7.30-7.32(m，J＝1.76Hz，1H)7.45(d，J＝2.26Hz，1H)7.85(d，J＝2.26Hz，1H)。*兩個氫在光譜上不可見。可能是″隱藏″在H2O-和MeOH信號后面。C18H19Cl2N3O3S2的MS(ESI+)m/z 460(M+H)+。
實施例1152-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽步驟13-甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪按照實施例112，步驟1的操作步驟，以7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(120mg，70mol％，0.39mmol；中間體64)和2-甲基哌嗪(196mg，1.95mmol)為原料制備標題化合物。通過快速色譜法純化粗產物(洗脫劑4％MeOH，1％在DCM中的NEt3)。得到標題化合物(102mg，87％)，為淡黃色粘性油狀物。HPLC 99％，RT＝1.60分鐘(系統A；5-60％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.40分鐘(系統B；5-60％MeCN，3分鐘內)。C14H17N3O3的MS(ESI+)m/z 276(M+H)+。
步驟22-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯在0℃下和N2環境中用注射器將在干燥DCM(2mL)中的二碳酸二叔丁酯(89mg，0.41mmol)加入到在干燥DCM(5mL)中的3-甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪(102mg，0.37mmol；步驟1中獲得)和NEt3(77μL，0.77mmol)中。使所得混合物達到室溫并攪拌1.5小時。用DCM稀釋該反應混合物并加入飽和Na2CO3水溶液。干燥有機層(Na2SO4)并濃縮，隨后使用快速色譜法純化(洗脫劑1.5％在DCM中的MeOH)。該步驟得到標題化合物(124mg，89％)，為白色泡沫。HPLC 90％，RT＝2.53分鐘(系統A；5-60％MeCN，3分鐘內)，90％，RT＝2.35分鐘(系統B；5-60％MeCN，3分鐘內)。C19H25N3O5的MS(ESI+)m/z376(M+H)+。
步驟34-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照實施例112，步驟2的操作步驟，以2-甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(124mg，0.33mmol；步驟2中獲得)為原料制備標題化合物。得到標題化合物(124mg)，為淡綠色固體。將該物質不經進一步純化用于下一步。HPLC 100％，RT＝1.82分鐘(系統A；5-60％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.57分鐘(系統B；5-60％MeCN，3分鐘內)。C19H27N3O3的MS(ESI+)m/z 346(M+H)+。
步驟42-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽將4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg粗原料，0.11mmol；步驟3中獲得)溶于干燥DCM∶THF(2∶1；3mL)。加入吡啶(18μL，0.22mmol)和6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(36mg，0.17mmol)。將所得混合物在室溫下攪拌2小時并在減壓下蒸發溶劑，隨后用閃蒸管(11％在DCM中的MeOH)純化。將殘余物溶于TFA∶水(9∶1；4.5mL)并將該混合物在室溫下攪拌1小時以除去N-t-BOC基團。用DCM(10mL)稀釋該反應混合物并加入飽和Na2CO3水溶液以達到pH 8-9(～15mL)。使用“分相器”濾膜分離各相并濃縮有機相。通過制備型HPLC(系統B；10-40％MeCN)純化粗產物。合并純的級分并濃縮至得到產物，為游離堿，將其溶于MeOH并加入在乙醚中的1MHCl(200μl，0.2mmol)。蒸發溶劑而得到標題化合物(16mg，29％)，為黃白色固體。HPLC 99％，RT＝1.48分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.30分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.38-1.45(m，J＝6.53Hz，3H)2.20(s，3H)3.34-3.42(m，J＝13.30Hz，1H)3.46-3.78(m，5H)3.79-3.91(m，1H)3.98(s，3H)4.71(s，2H)6.87(d，J＝2.26Hz，1H)7.04(d，J＝8.53Hz，1H)7.29-7.34(m，J＝8.78，2.01Hz，1H)7.37(d，J＝2.26Hz，1H)7.51-7.53(m，J＝2.01Hz，1H)7.54(d，J＝2.26Hz，1H)7.85(d，J＝2.01Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實施例116N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二鹽酸鹽按照實施例115，步驟4的操作步驟，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg粗原料，0.11mmol；實施例115，步驟3中獲得)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(25μL，0.17mmol)為原料制備標題化合物。得到標題化合物(24mg，44％)，為灰白色固體。HPLC 98％，RT＝1.56分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，97％，RT＝1.37分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.41(d，J＝6.53Hz，3H)3.36-3.44(m，J＝13.30，12.05Hz，1H)3.47-3.78(m，5H)3.81-3.94(m，1H)4.74(s，2H)6.88(d，J＝2.26Hz，1H)7.41(d，J＝2.01Hz，1H)7.53(d，J＝2.26Hz，1H)7.68-7.76(m，2H)7.88(d，J＝2.01Hz，1H)7.90-7.95(m，J＝6.90，2.13Hz，1H)8.09-8.13(m，1H)。C21H22F3N3O3S的MS(ESI+)m/z 454(M+H)+。
實施例1172-氯-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽按照實施例115，步驟4的操作步驟，以4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg粗原料，0.11mmol；實施例115，步驟3中獲得)和2-氯苯磺酰氯(22μL，0.17mmol)為原料制備標題化合物。得到標題化合物(21mg，39％)，為灰白色固體。HPLC100％，RT＝1.42分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.26分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.41(d，J＝6.53Hz，3H)3.32-3.37(m，1H)3.45-3.59(m，2H)3.63-3.76(m，3H)3.78-3.89(m，1H)4.70(s，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.36-7.41(m，1H)7.42(d，J＝2.01Hz，1H)7.49-7.54(m，1H)7.54-7.58(m，2H)7.86(d，J＝2.01Hz，1H)8.02(dd，J＝7.91，1.63Hz，1H)。C20H22ClN3O3S的MS(ESI+)m/z 420(M+H)+。
實施例118N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽步驟1(1S，4S)-5-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按照實施例112，步驟1的操作步驟，以7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(120mg，70mol％，0.39mmol；中間體64)和(1S，4S)-(-)-2，5-二氮雜雙環-(2.2.1)庚烷-2-甲酸叔丁酯(93mg，0.47mmol)為原料制備標題化合物。得到標題化合物(115mg，79％)，為淡黃色粘性油狀物。HPLC 99％，RT＝2.34分鐘(系統A；5-60％MeCN，3分鐘內)，99％，RT＝2.15分鐘(系統B；5-60％MeCN，3分鐘內)。C19H23N3O5的MS(ESI+)m/z 374(M+H)+。
步驟2(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯按照實施例112，步驟2的操作步驟，使用(1S，4S)-5-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(116mg，0.31mmol；步驟1中獲得)制備標題化合物。得到標題化合物(133mg)，為淡綠色固體。將該物質不經進一步純化用于下一步。HPLC 99％，RT＝1.69分鐘(系統A；5-60％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.45分鐘(系統B；5-60％MeCN，3分鐘內)。C19H25N3O3的MS(ESI+)m/z344(M+H)+。
步驟3N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽按照實施例112，步驟3的操作步驟，使用(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(44mg粗原料，0.10mmol；步驟2中獲得)和6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(34mg，0.15mmol)制備標題化合物。得到標題化合物(11mg，20％)，為灰白色固體。HPLC 100％，RT＝1.39分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.24分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.20(s，3H)2.28-2.34(m，J＝12.80Hz，1H)2.61-2.70(m，1H)3.52-3.58(m，J＝13.80，2.76Hz，1H)3.64-3.72(m，J＝13.30，2.51Hz，1H)3.85-3.93(m，1H)3.98(s，3H)4.48(s，1H)4.65(s，1H)4.70-4.76(m，1H)4.77-4.82(m，2H)6.87(d，J＝2.01Hz，1H)7.04(d，J＝8.53Hz，1H)7.30-7.34(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.41(d，J＝2.26Hz，1H)7.50(d，J＝2.01Hz，1H)7.51-7.53(m，J＝2.26Hz，1H)7.85(d，J＝2.26Hz，1H)。C22H25N3O4S的MS(ESI+)m/z428(M+H)+。
實施例119N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二鹽酸鹽按照實施例112，步驟3的操作步驟，以(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-羧酸叔丁酯(44mg粗原料，0.10mmol；實施例118，步驟2中獲得)和2-(三氟甲基)苯磺酰氯(24μL，0.15mmol)為原料制備標題化合物。得到標題化合物(18mg，34％)，為灰白色固體。HPLC 99％，RT＝1.46分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.29分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.31-2.37(m，J＝13.05Hz，1H)2.65-2.78(m，J＝6.27Hz，1H)3.53-3.60(m，J＝13.43，2.89Hz，1H)3.67-3.76(m，1H)3.88-3.96(m，J＝12.80Hz，1H)4.51(s，1H)4.66(s，1H)4.72-4.79(m，1H)4.84(d，2H)6.88(d，J＝2.01Hz，1H)7.46(d，J＝2.01Hz，1H)7.51(d，J＝2.01Hz，1H)7.68-7.75(m，2H)7.88(d，J＝2.26Hz，1H)7.89-7.94(m，1H)8.09-8.13(m，1H)。C21H20F3N3O3S的MS(ESI+)m/z 452(M+H)+。
實施例120N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽按照實施例112，步驟3的操作步驟，以(1S，4S)-5-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚烷-2-甲酸叔丁酯(44mg粗原料，0.10mmol；實施例118，步驟2中獲得)和鄰-甲苯磺酰氯(22μL，0.15mmol)為原料制備標題化合物。得到標題化合物(15mg，31％)，為灰白色固體。HPLC 98％，RT＝1.37分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，97％，RT＝1.21分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.28-2.34(m，1H)2.66(s，3H)2.67-2.72(m，1H)3.52-3.59(m，J＝13.68，2.64Hz，1H)3.63-3.76(m，1H)3.85-3.93(m，J＝12.80Hz，1H)4.45-4.51(m，1H)4.65(s，1H)4.69-4.78(m，1H)4.78-4.83(m，2H)6.86(d，J＝2.26Hz，1H)7.23-7.29(m，1H)7.31-7.36(m，J＝7.53Hz，1H)7.37-7.46(m，2H)7.48(d，J＝2.26Hz，1H)7.84-7.88(m，2H)。C21H23N3O3S的MS(ESI+)m/z398(M+H)+。
實施例1212-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)步驟1反式-2，5-二甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪按照實施例112，步驟1的操作步驟，以7-(溴甲基)-5-硝基-1-苯并呋喃(0.16g，0.6mmol)和反式-2，5-二甲基哌嗪(0.36g，3.1mmol)為原料制備標題化合物。該步驟得到標題產物(0.11g，60％)，為淡黃色固體。HPLC 98％RT＝1.26分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.93(d，J＝6.3Hz，3H)1.17(d，J＝6.0Hz，3H)1.48(brs，1H)1.79(dd，J＝11.0，10.3Hz，1H)2.29-2.41(m，1H)2.63-2.75(m，2H)2.80-2.89(m，1H)2.93(dd，J＝12.0，3.3Hz，1H)3.61(d，J＝14.6Hz，1H)4.28(d，J＝14.3Hz，1H)6.91(d，J＝2.3Hz，1H)7.76(d，J＝2.3Hz，1H)8.29(d，J＝2.3Hz，1H)8.41(d，J＝2.3Hz，1H)。MS(ESI+)m/z 290.1(M+H)+。
步驟2反式-2，5-二甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯將反式-2，5-二甲基-1-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪(0.11g，0.4mmol；步驟1中獲得)溶于MeOH。加入Boc-酸酐(0.114g，0.5mmol)并將該反應體系在環境溫度下攪拌過夜。蒸發溶劑并將殘余物溶于DCM且用檸檬酸洗滌。干燥有機層(MgSO4)并蒸發至得到0.135g(91％)標題產物。HPLC 96％Rt＝1.79分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.07(d，J＝6.5Hz，3H)1.27(d，J＝6.8Hz，3H)1.46(s，9H)2.18-2.27(m，1H)2.82(dd，J＝11.5，4.3Hz，1H)2.98-3.06(m，1H)3.37(dd，J＝13.1，3.5Hz，1H)3.65-3.75(d，J＝13.1Hz，1H)3.83-3.95(m，2H)4.16-4.27(m，1H)6.91(d，J＝2.3Hz，1H)7.76(d，J＝2.3Hz，1H)8.25-8.55(m，2H)。MS(ESI+)m/z 390.2(M+H)+。
步驟3反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯將反式-2，5-二甲基-4-[(5-硝基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.14g，0.35mmol；步驟2中獲得)溶于THF/EtOH(41；5mL)。加入過濾Raney鎳(在EtOH中的淤漿)，隨后加入肼水合物(0.07g，1.39mmol)。將該反應混合物在環境溫度下攪拌過夜。在過濾并蒸發溶劑后，得到粗油狀物(0.11g，87％)，將其不經進一步純化用于下一步。HPLC 86％RT＝1.15分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。MS(ESI+)m/z 360.2(M+H)+。
步驟4反式-4-[(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯將反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.037g，0.1mmol；步驟3中獲得)溶于DCM并與2-甲氧基-5-甲基苯磺酰氯(0.045g，0.2mmol)和吡啶(0.024g，0.3mmol)反應過夜。用1M HCl洗滌該混合物并干燥有機層(MgSO4)且蒸發。使用閃蒸管(10％在DCM中的MeOH)純化粗物質而得到標題產物(0.026g，48％)。HPLC 93％RT＝2.01分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，93％RT＝1.85分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。MS(ESI+)m/z 544.2(M+H)+。
步驟52-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)將反式-4-[(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.026g，0.047mmol；步驟4中獲得中獲得)在TFA∶水(9∶1)中的溶液在環境溫度下攪拌1小時。蒸發溶劑并通過制備型HPLC(系統A；20-40％MeCN)純化殘余物。合并純的級分并濃縮至得到標題化合物，為無色TFA-鹽(0.020mg，63％)。HPLC 100％，RT＝1.52分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.25分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.24(d，J＝6.53Hz，3H)1.48(d，J＝6.27Hz，3H)2.20(s，3H)2.61(dd，J＝13.30，11.54Hz，1H)3.05-3.23(m，3H)3.39-3.47(m，1H)3.50(dd，J＝12.92，2.64Hz，1H)3.97(s，3H)4.07(d，J＝13.80Hz，1H)4.60(d，J＝13.80Hz，1H)6.80(d，J＝2.26Hz，1H)7.03(d，J＝8.53Hz，1H)7.24(d，J＝2.01Hz，1H)7.29-7.33(m，J＝8.78，2.01Hz，1H)7.35(d，J＝2.01Hz，1H)7.48-7.51(m，J＝1.51Hz，1H)7.76(d，J＝2.01Hz，1H)。C23H29N3O4S的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
實施例1222-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)步驟1反式-2，5-二甲基-4-[(5-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照實施例121，步驟4的操作步驟，以反式4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例121，步驟3中獲得)和2-甲基苯磺酰氯(0.039g，0.2mmol)為原料制備標題產物。產率0.022g(43％)。HPLC 95％RT＝1.99分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，93％RT＝1.85分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。MS(ESI+)m/z514.2(M+H)+。
步驟22-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)按照實施例121，步驟5的操作步驟，以反式-2，5-二甲基-4-[(5-{[(2-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.022g，0.043mmol；步驟1中獲得)為原料制備標題產物。產率0.017g(62％)。HPLC 100％，RT＝1.49分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.22分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.20-1.27(m，3H)1.43-1.51(m，3H)2.51-2.65(m，1H)2.63(s，3H)3.02-3.25(m，3H)3.38-3.45(m，1H)3.45-3.53(m，1H)4.00-4.11(m，1H)4.53-4.64(m，1H)6.79(d，J＝2.26Hz，1H)7.15-7.35(m，4H)7.40-7.46(m，1H)7.75-7.80(m，1H)7.82-7.87(m，J＝8.03，1.25Hz，1H)。C22H27N3O3S的MS(ESI+)m/z414(M+H)+。
實施例1232-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)步驟1反式-4-[(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯按照實施例121，步驟4的操作步驟，以反式-4-[(5-氨基-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(實施例121，步驟3中獲得)和2-氯苯磺酰氯(0.043g，0.2mmol)為原料制備標題產物。產率0.017g(26％)。HPLC 94％RT＝2.01分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，98％RT＝1.85分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。MS(ESI+)m/z534.2(M+H)+。
步驟22-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)按照實施例121，步驟5的操作步驟，以反式-4-[(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)甲基]-2，5-二甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(0.017g，0.032mmol；步驟1中獲得)為原料制備標題化合物。產率0.016g(76％)。HPLC 99％，RT＝1.47分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，100％，RT＝1.20分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.23(d，J＝6.53Hz，3H)1.43(d，J＝5.77Hz，3H)2.48(dd，J＝13.18，11.42Hz，1H)3.00-3.06(m，2H)3.10(dd，J＝13.30，3.26Hz，1H)3.34-3.42(m，1H)3.42-3.47(m，1H)3.96(d，J＝14.05Hz，1H)4.51(d，J＝14.05Hz，1H)6.79(d，J＝2.01Hz，1H)7.24(d，J＝2.01Hz，1H)7.33-7.39(m，2H)7.47-7.53(m，1H)7.53-7.57(m，1H)7.76(d，J＝2.26Hz，1H)7.94-7.99(m，J＝7.78，1.51Hz，1H)。C21H24ClN3O3S的MS(ESI+)m/z434(M+H)+。
中間體652，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯將2，3-二氫苯并呋喃-7-甲酸(8g，48.7mmol)溶于甲醇(39.6mL，975mmol)并緩慢加入濃硫酸(2.6mL，48.7mmol)。將該混合物在80℃下回流17小時。蒸發溶劑并將殘余物溶于乙酸乙酯且用鹽水洗滌。蒸發有機層而得到標題化合物，為米色固體。產率8.6g(99％)。HPLC純度93％，RT＝1.72分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；96％，RT＝1.67分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。C10H10O3的MS(ESI+)m/z179(M+H)+。
中間體665-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯向2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1g，5.6mmol；中間體65)中加入2-甲氧基-5-甲基苯磺酸(1.13g，5.6mmol)和五氧化二磷-甲磺酸溶液(1∶10；13.5mL)。將該混合物在室溫下攪拌48小時。再加入2-甲氧基-5-甲基苯磺酸(0.56g，2.8mmol)并將該反應混合物在50℃下攪拌15小時。將該混合物傾到在水/冰上并過濾出形成的沉淀，溶于DCM并蒸發。使用快速色譜法純化粗產物(洗脫劑異己烷∶EtOAc 1∶1)而得到標題化合物。產率1.07g(53％)。C18H18O6S的MS(ESI+)m/z 363(M+H)+。
中間體675-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯將5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(879mg，2.4mmol；中間體66)溶于氯苯(6mL)。加入N-溴琥珀酰亞胺(432mg，2.4mmol)和過氧化苯甲酰(58mg，0.24mmol)并將該混合物在100℃下攪拌17小時。用飽和NaHCO3水溶液洗滌該混合物并濃縮有機層。產率通過制備型HPLC(系統F；40-60％MeCN)純化后得到405mg(46％)。C18H16O6S的MS(ESI+)m/z 361(M+H)+。
中間體68{5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇將5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(400mg，1.1mmol；中間體67)溶于干燥THF(3mL)并緩慢加入1M在THF中的氫化鋁鋰(0.3mL)。將該混合物在室溫下攪拌過夜。此后，加入水(0.15mL)并且持續攪拌10分鐘，隨后添加2M NaOH水溶液(0.15mL)和水(0.45mL)。過濾出形成的沉淀并蒸發溶劑。將粗產物不經進一步純化用于下一步。MS(ESI+)for C17H16O5S m/z 333(M+H)+。
中間體697-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃草酰氯(0.1mL，1.1mmol)溶于干燥DCM(2mL)并加入DMF(0.9mL，1.1mmol)(非常放熱的反應)。加入{5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇(370mg，1.1mmol；中間體68)并將所得混合物在室溫下攪拌17小時。用2M NaOH(2x)洗滌該混合物并濃縮有機層而得到粗產物。將該物質不經進一步純化用于下一步。C17H15ClO4S的MS(ESI+)m/z 351(M+H)+。
實施例1241-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸鹽和7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(35mg，0.1mmol；中間體69)溶于乙醇(2mL)并加入N-t-Boc-哌嗪(28mg，0.1mmol)和碳酸氫鈉(13mg，0.1mmol)。將該混合物在80℃下和StemBlock中加熱過夜。用氯仿(x2)提取該混合物并蒸發氯仿-層。通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)進行純化。將獲得的標題化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室溫下攪拌過夜后，蒸發溶劑而得到標題化合物。產率在通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)后得到11mg(27％)。HPLC純度98％，RT＝1.50分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝1.30分鐘(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.35(s，3H)3.26-3.46(m，8H)3.70(s，3H)4.34(s，2H)6.78(d，J＝8.53Hz，1H)6.90(d，J＝2.01Hz，1H)7.32(dd，J＝8.41，1.63Hz，1H)7.75(d，J＝1.25Hz，1H)7.89-7.98(m，2H)8.30(d，J＝1.25Hz，1H)。C21H24N2O4S的MS(ESI+)m/z 401(M+H)+。
實施例1251-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸鹽步驟15-(苯基磺酰基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯按照中間體66的操作步驟，以2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1g，5.6mmol；中間體65)和苯磺酸(0.89g，5.6mmol)為原料制備標題化合物。產率882mg(49％)。C16H14O5S的MS(ESI+)m/z 319(M+H)+。
步驟25-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯按照中間體67的操作步驟，以5-(苯基磺酰基)-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(198mg，0.6mmol；步驟1中獲得)為原料制備標題化合物。產率通過制備型HPLC(系統F；40-70％MeCN)純化后得到80mg(41％)。C16H14O5S的MS(ESI+)m/z 317(M+H)+。
步驟3[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇按照中間體68的操作步驟，以5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(80mg，0.25mmol；步驟2中獲得)為原料制備標題化合物。將該粗物質直接用于隨后的反應。C15H12O4S的MS(ESI+)m/z 289(M+H)+。
步驟47-(氯甲基)-5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃按照中間體69的操作步驟，以[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲醇(73mg，0.3mmol；步驟3中獲得)為原料制備標題化合物。將該粗物質直接用于隨后的反應。C15H11ClO3S的MS(ESI+)m/z 307(M+H)+。
步驟51-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸鹽將N-t-BOC-哌嗪(24mg，0.13mmol)和碳酸氫鈉(11mg，0.13mmol)加入到7-(氯甲基)-5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃(26mg，0.08mmol；步驟4中獲得)在乙醇(2mL)中的溶液中。將該混合物在80℃下和STEM-塊中攪拌過夜并蒸發溶劑。將獲得的標題化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室溫下將該混合物攪拌2小時后，蒸發溶劑而得到標題化合物。產率在通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)純化后得到6.1mg(12％)。HPLC純度99％，RT＝1.39分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；96％，RT＝1.16分鐘(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm3.10-3.17(m，4H)3.34-3.39(m，4H)4.20(s，2H)6.87-6.92(m，1H)7.46-7.58(m，3H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.92-7.97(m，3H)8.26(d，J＝1.76Hz，1H)。C19H20N2O3S的MS(ESI+)m/z 357(M+H)+。
實施例1261-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸鹽步驟15-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯按照中間體66的操作步驟，以2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(1g，5.6mmol；中間體65)和4-甲基苯磺酸(0.97g，5.6mmol)為原料制備標題化合物。產率405mg(22％)。C17H16O5S的MS(ESI+)m/z 333(M+H)+。
步驟25-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯按照中間體67的操作步驟，以5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(117mg，0.4mmol；步驟1中獲得)為原料制備標題化合物。產率在通過制備型HPLC(系統F；40-60％MeCN)純化后得到62mg(53％)。C17H16O5S的MS(ESI+)m/z 331(M+H)+。
步驟3{5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇按照中間體68的操作步驟，以5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-甲酸甲酯(62mg，0.19mmol；步驟2中獲得)為原料制備標題化合物。C16H14O4S的MS(ESI+)m/z 303(M+H)+。
步驟47-(氯甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃按照中間體69的操作步驟，以{5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲醇(57mg，0.2mmol；步驟3中獲得)為原料制備標題化合物。C16H13ClO3S的MS(ESI+)m/z 321(M+H)+。
步驟51-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸鹽按照實施例125，步驟5的操作步驟，以7-(氯甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(20mg，0.06mmol；步驟4中獲得)為原料制備標題化合物。產率在通過制備型HPLC/MS(系統A；5-20％MeCN)純化后得到5.8mg(15％)。HPLC純度99％，RT＝1.52分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝1.28分鐘(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，氯仿-D)δppm 2.37(s，3H)3.33-3.37(m，4H)3.44-3.50(m，4H)4.37(s，2H)6.90(d，J＝2.26Hz，1H)7.28(d，J＝8.03Hz，2H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.81(d，J＝8.28Hz，2H)7.97(d，J＝1.51Hz，1H)8.26(d，J＝1.76Hz，1H)。C20H22N2O3S的MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
實施例1271-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽將7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(66mg，0.19mmol；中間體69)溶于乙醇(2mL)并加入1-boc-高哌嗪(57mg，0.28mmol)和碳酸氫鈉(24mg，0.28mmol)。將該混合物在StemBlock中加熱至80℃下過夜。用氯仿(x2)提取該混合物并蒸發氯仿-層。將獲得的標題化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室溫下攪拌2小時后，蒸發溶劑而得到標題化合物。產率通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)得到39mg(32％)。HPLC純度99％，RT＝1.41分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝1.19分鐘(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.16(bs，2H)2.24(s，3H)3.30(bs，2H)3.39(bs，2H)3.54(bs，2H)3.57-3.67(m，5H)4.50(s，2H)6.69(d，J＝8.78Hz，1H)6.81(d，J＝1.76Hz，1H)7.23(d，J＝8.53Hz，1H)7.66(s，1H)7.81(s，1H)7.94(s，1H)8.22(s，1H)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 415(M+H)+。
實施例1281-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽按照實施例127的操作步驟，以7-(氯甲基)-5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃(37mg，0.12mmol；實施例125，步驟4中獲得)為原料制備標題化合物。產率在通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)純化后得到9.4mg(13％)。HPLC純度99％，RT＝1.29分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝1.16分鐘(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.28-2.35(m，2H)3.42-3.52(m，4H)3.65-3.77(m，4H)4.60(s，2H)6.93(d，J＝2.26Hz，1H)7.46-7.53(m，2H)7.53-7.59(m，1H)7.77(d，J＝2.26Hz，1H)7.92-7.97(m，2H)8.09(d，J＝1.76Hz，1H)8.32(d，J＝1.76Hz，1H)。C20H22N2O3S的MS(ESI+)m/z 371(M+H)+。
實施例1291-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽按照實施例127的操作步驟，以7-(氯甲基)-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(32mg，0.10mmol；實施例126，步驟4中獲得)為原料制備標題化合物。產率在通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)純化后得到8.1mg(13％)。HPLC純度99％，RT＝1.42分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝2.94分鐘(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.31(bs，2H)2.37(s，3H)3.41-3.54(m，4H)3.66-3.79(m，4H)4.61(s，2H)6.91(d，J＝2.26Hz，1H)7.26-7.31(m，2H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.81(d，J＝8.28Hz，2H)8.07(d，J＝1.51Hz，1H)8.29(d，J＝1.76Hz，1H)。C21H24N2O3S的MS(ESI+)m/z 385(M+H)+。
實施例1301-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-2-甲基哌嗪，三氟乙酸鹽將7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(60mg，0.17mmol；中間體69)溶于乙醇(2mL)并加入3-甲基哌嗪-1-甲酸叔丁酯(41mg，0.21mmol)和碳酸氫鈉(22mg，0.26mmol)。將該混合物在80℃下和StemBlock中加熱過夜。用氯仿(x2)提取該混合物并濃縮氯仿層。將獲得的標題化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室溫下攪拌2小時后，蒸發溶劑。產率通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)得到33mg(36％)。HPLC純度99％，RT＝1.55分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝1.37分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.65(d，J＝6.27Hz，3H)2.34(s，3H)3.35-3.61(m，6H)3.68(s，3H)3.90-3.99(m，1H)4.46(d，J＝13.55Hz，1H)4.82(d，J＝13.55Hz，1H)6.77(d，J＝8.53Hz，1H)6.92(d，J＝2.26Hz，1H)7.32(dd，J＝8.53，1.76Hz，1H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)7.87(d，J＝2.01Hz，1H)7.97(d，J＝1.25Hz，1H)8.34(d，J＝1.51Hz，1H)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
實施例131
1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-3-甲基哌嗪，三氟乙酸鹽將7-(氯甲基)-5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(60mg，0.17mmol；中間體69)溶于乙醇(2mL)并加入2-甲基哌嗪(21mg，0.21mmol)和碳酸氫鈉(22mg，0.26mmol)。將該混合物在80℃下和StemBlock中加熱過夜。用氯仿(x2)提取該混合物并蒸發氯仿層。將獲得的標題化合物的N-t-BOC衍生物溶于DCM(1mL)并加入TFA(1mL)。在室溫下攪拌2小時后，蒸發溶劑。產率通過制備型HPLC/MS(系統A；10-40％MeCN)得到28mg(31％)。HPLC純度99％，RT＝1.57分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝1.35分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 0.80-0.90(m，2H)1.30(d，J＝6.27Hz，3H)2.35(s，3H)3.14(t，J＝12.05Hz，1H)3.27-3.45(m，4H)3.70(s，3H)4.40(s，2H)6.78(d，J＝8.53Hz，1H)6.91(d，J＝2.26Hz，1H)7.32(dd，J＝8.41，1.88Hz，1H)7.76(d，J＝2.01Hz，1H)7.88-7.99(m，2H)8.32(d，J＝1.51Hz，1H)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 414(M+H)+。
中間體70(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)胺步驟15-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯將5-溴-2-羥基-3-硝基苯甲醛(8.9g，36.2mmol)、溴丙二酸二乙酯(6.3mL，37.3mmol)和碳酸鉀(4.6g)在丁酮(50mL)中的混合物加熱回流4小時。冷卻該混合物，過濾并蒸發至得到粗產物，使其從乙醇中重結晶。產率6.6g(58％)淡黃色固體。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 1.29(t，J＝7.0Hz，3H)4.35(q，J＝7.1Hz，2H)7.83(s，1H)8.39(d，J＝2.0Hz，1H)8.43(d，J＝2.0Hz，1H)。
步驟25-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸將5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸乙酯(5.5g，17.5mmol；步驟1中獲得)懸浮于乙醇(20mL)中。加入2M NaOH(20mL)并將該混合物加熱回流2小時。通過蒸發除去乙醇并用濃HCl(4mL)酸化剩余的溶液，用水稀釋并通過過濾收集產物，用水洗滌并在真空烘箱內干燥。產率4.65g(93％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.43(s，1H)8.26(d，J＝1.8Hz，1H)8.34(d，J＝2.0Hz，1H)。
步驟35-溴-7-硝基-1-苯并呋喃將5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃-3-甲酸(4.65g，16mmol；步驟2中獲得)懸浮于喹啉(25mL)中，加入0.1g CuO并將該混合物加熱至190℃下30分鐘。用熱甲苯(100mL)稀釋溫反應混合物，過濾并用熱甲苯(總計400mL)洗滌濾餅。用1M HCl(2×100mL)和鹽水洗滌合并的甲苯提取物，蒸發并用己烷洗滌固體產物，通過過濾收集并干燥。產率1.9g(48％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 7.13(d，J＝2.3Hz，1H)8.20(d，J＝2.0Hz，1H)8.28(d，J＝2.3Hz，1H)8.32(d，J＝2.0Hz，1H)。
步驟4(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)胺將5-溴-7-硝基-1-苯并呋喃(1.9g，7.9mmol；步驟3中獲得)、鐵粉(2.3g)、甲醇(20mL)、1，4-二烷(20mL)和氯化銨(2.3g溶于10mL水)的混合物回流過夜。將溫混合物通過濕硅藻土過濾，進一步用熱甲醇洗滌并蒸發溶劑。將粗產物溶于熱乙醇/水(100mL)且然后加入水，使得產物開始結晶出來。通過過濾收集從產物，用水洗滌并在真空烘箱內干燥。產率1.1g(65％)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δppm 5.63(s，2H)6.68(d，J＝2.0Hz，1H)6.81(d，J＝2.3Hz，1H)6.96(d，J＝2.0Hz，1H)7.92(d，J＝2.3Hz，1H)。
實施例1322-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)步驟1N-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺將(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)胺(500mg，2.4mmol；中間體70，步驟4)、吡啶(0.38mL，4.7mmol)和6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(0,78g，3.5mmol)在干燥DCM(20mL)中的混合物在室溫下攪拌2.5小時。再加入6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(0,26g，1.2mmol)，同時持續攪拌過夜。用DCM稀釋該反應混合物并用水提取。濃縮有機層。產物從DCM/異己烷/MeOH(80∶20∶20)混合物中沉淀并通過過濾收集而得到標題化合物580mg(61％)，為淡棕色固體。HPLC 94％，RT＝2.32分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內)。C16H14BrNO4S的MS(ESI+)m/z396(一同位素質量+H)+。
步驟22-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)在氬氣氛下，將Pd(PPh3)2OAc2(189mg，0.25mmol)和乙烯基三丁基錫(295μL，1.01mmol)加入到在干燥甲苯中的N-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(200mg，0.51mmol；步驟1中獲得)中。將該混合物在110℃下攪拌過周末(62小時)。過濾該反應混合物并濃縮。將粗混合物與異己烷一起攪拌10分鐘。潷析出異己烷并在減壓下干燥殘余物。將烯烴中間體溶于二烷(6mL)和二甲基吡啶(120μL，1.0mmol)。加入四氧化鋨(26mg，0.10mmol)且注意到顏色從淡棕色變成深棕色/黑色。加入在水(1.5mL，溫至溶解)中的高碘酸鈉(432mg，2.02mmol)，同時攪拌。1分鐘后形成淡棕色沉淀。將該混合物攪拌2小時并使其在2M HCl水溶液與DCM之間分配。干燥有機層(Na2SO4)，過濾并濃縮至得到粗品醛，為黑色固體。將一半該物質懸浮于干燥THF(4mL)中并加入N-t-BOC-哌嗪(50mg，0.27mmol)、乙酸(140μL，2.5mmol)和三乙酰氧基硼氫化鈉(104mg，0.49mmol)。使用微波在130℃下將該反應混合物照射300s。過濾該混合物，溶于MeOH(2mL)和濃HCl(0.5mL)且使用微波在100℃下照射300s。蒸發溶劑，將殘余物溶于MeOH并通過制備型HPLC(系統A；19-40％MeCN)純化。合并純的級分并濃縮至得到標題化合物(31mg，20％)，為棕色樹膠。HPLC 100％，RT＝1.35分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，99％，RT＝1.15分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 2.22(s，3H)3.30-3.36(m，4H)3.43-3.50(m，4H)3.81(s，3H)4.29(s，2H)6.82(d，J＝2.26Hz，1H)6.95(d，J＝8.53Hz，1H)7.28-7.33(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.43(d，J＝1.51Hz，1H)7.48(d，J＝1.51Hz，1H)7.56-7.59(m，J＝2.26Hz，1H)7.77(d，J＝2.26Hz，1H)。C21H25N3O4S的MS(ESI+)m/z 416(M+H)+。
實施例1332-甲氧基-5-甲基-N-{5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-7-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)按照實施例132，步驟2的操作步驟，使用2-甲基哌嗪(27mg，0.27mmol)制備標題化合物。得到標題化合物(18mg，11％)，為棕色樹膠。HPLC 97％，RT＝1.38分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)，98％，RT＝1.18分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.33(d，J＝6.53Hz，3H)2.22(s，3H)2.82(dd，J＝13.18，11.42Hz，1H)2.94-3.04(m，1H)3.31-3.44(m，2H)3.51-3.59(m，2H)3.79-3.87(m，1H)3.81(s，3H)4.18(s，2H)6.81(d，J＝2.01Hz，1H)6.95(d，J＝8.53Hz，1H)7.27-7.32(m，J＝8.53，2.26Hz，1H)7.41(d，J＝1.76Hz，1H)7.45(d，J＝1.76Hz，1H)7.55-7.58(m，J＝1.51Hz，1H)7.75(d，J＝2.26Hz，1H)。C22H27N3O4S的MS(ESI+)m/z 430(M+H)+。
實施例134N-(2-甲基苯基)-7-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例93的操作步驟，以7-甲酰基-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(80mg，0.24mmol；中間體60)和(R)-(+)-3-氨基吡咯烷(50mg，0.6mmol)為原料制備標題化合物。[注意沒有HCl脫保護步驟]。產率17.8mg(28％)。HPLC 97％RT＝1.39(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)98％RT＝1.22(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C20H23N3O3S的MS(ESI+)m/z 386(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.94(s，3H)2.02-2.12(m，1H)2.44-2.54(m，1H)3.24-3.31(m，1H)3.40-3.52(m，2H)3.72(dd，J＝12.8，8.3Hz，1H)4.04(tt，J＝8.3，5.5Hz，1H)4.68(d，J＝2.5Hz，2H)6.92-7.03(m，5H)7.73(d，J＝1.5Hz，1H)7.94(d，J＝2.3Hz，1H)8.08(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例135N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽在0℃下和氮氣環境中將9-硼雜雙環[3.3.1]-壬烷(9-BBN；在THF中0.5M，2.2mL，2.2mmol)加入到1-(4-亞甲基哌啶子基)乙-1-酮(Maybridge Chemical Company，140mg，1mmol)在干燥THF(2mL)中的溶液中。在0℃下攪拌1小時后，將該溶液溫至室溫下3小時。接下來向微波反應管中加入7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(40mg，0.1mmol；中間體58)、Herrmann’s催化劑(5mg)、干燥THF(3mL)、4M NaOH水溶液(0.1mL)和上述原位形成的1-[4-(9-硼雜雙環[3.3.1]壬-9-基甲基)-哌啶-1-基]-乙酮(0.75mL，0.17mmol)的溶液。將該混合物在微波照射下加熱至140℃維持5分鐘。合并該反應混合物和三種類似的混合物，過濾并蒸發。將殘余物溶于DCM(20mL)并用1M HCl洗滌。在蒸發溶劑后，通過制備型HPLC-MS(系統A30-60％MeCN 0.1％TFA)純化標題產物的粗乙酰化衍生物。通過溶于甲醇(3mL)，加入濃HCl水溶液(1mL)并在微波照射下加熱至120℃維持1小時使純化的物質進行N-脫保護。通過制備型HPLC-MS(系統A30-60％MeCN 0.1％TFA)純化終產物而得到5.9mg(3％)標題化合物。HPLC 95％RT＝1.75(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)95％RT＝1.58(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C21H24N2O3S的MS(ESI+)m/z 385(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.26-1.38(m，2H)1.60-1.71(m，J＝14.1Hz，2H)1.87(s，2H)1.89-1.97(m，2H)2.76-2.85(m，4H)3.11-3.19(m，1H)3.26-3.30(m，2H)6.88(d，J＝2.3Hz，1H)6.96-7.03(m，4H)7.27(d，J＝1.5Hz，1H)7.83(d，J＝2.3Hz，1H)7.86(d，J＝1.8Hz，1H)。
中間體714-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯*在-78℃下向溴化甲基三苯(2.69g，7.5mmol)在THF(20mL)中的溶液中緩慢加入在己烷中的正-丁基鋰(1.8M；4.2mL，7.5mmol)。將該混合物攪拌1小時。此后，向該混合物中滴加4-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5.0mmol)在THF(10mL)中的溶液。將所得混合物在室溫下攪拌過夜。用水使反應混合物猝滅并用異己烷(x3)提取。蒸發合并的異己烷層并通過二氧化硅-填料過濾。蒸發合并的異己烷層并通過二氧化硅-填料過濾。使用快速色譜法純化粗產物，使用DCM作為洗脫劑，得到0.58g(59％)標題化合物。HPLC純度91％，RT＝2.47分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；86％，RT＝2.43分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.46(s，9H)2.12-2.22(m，4H)3.35-3.46(m，4H)4.73(s，2H)。C11H19NO2的MS(ESI+)m/z 142(M-C4H8)+。
*前述《藥物化學雜志》(J.Med.Chem.)2002，45，3143-3160中報導。
中間體723-亞甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯*
按照中間體71的操作步驟，以3-氧代吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(0.8g，4.3mmol)、溴化三苯(2.31g，6.5mmol)和n-BuLi(1.8M；2.4mL，6.5mmol)為原料制備標題化合物。產率在通過快速色譜法，使用DCM作為洗脫劑純化后得到0.23g(29％)。HPLC純度99％，RT＝2.28分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；99％，RT＝2.21分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.23-1.40(m，9H)2.42(t，J＝6.78Hz，2H)3.31(t，J＝7.40Hz，2H)3.71-3.85(m，2H)4.74-4.91(m，2H)。C10H17NO2的MS(ESI+)m/z128(M-C4H8)+。
*前述《四面體》(Tetrahedron)1997，53，539-556中報導。
中間體733-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯按照中間體71的操作步驟，以3-氧代哌啶-1-甲酸叔丁酯(1g，5.0mmol)、溴化三苯(2.69g，7.5mmol)和n-BuLi(1.8M；4.2mL，7.5mmol)為原料制備標題化合物。產率在通過快速色譜法，使用10％在DCM中的異己烷作為洗脫劑純化后得到0.28g(28％)。HPLC純度95％，RT＝2.43分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)；90％，RT＝2.38分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 1.41-1.48(m，9H)1.56-1.65(m，2H)2.20-2.30(m，2H)3.38-3.47(m，2H)3.86(s，2H)4.74(s，1H)4.80(s，1H)。C11H19NO2MS(ESI+)m/z 142(M-C4H8)+。
*前述《四面體》(Tetrahedron)2002，58，7165-7175中報導。
實施例136N-(2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽在0℃下和氮氣環境中將9BBN(在THF中0.5M；1.5mL，0.75mmol)加入到3-亞甲基吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(110mg，0.6mmol；中間體72)在干燥THF(1mL)中的溶液中。在0℃下攪拌1小時后，將該溶液溫至室溫下3小時。向微波反應管中加入7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(90mg，0.2mmol；中間體58)、Herrmann’s催化劑(10mg)、干燥THF(2.5mL)、4M NaOH水溶液(0.2mL)和一半上述原位生成的3-(9-硼雜雙環[3.3.1]壬-9-基甲基)-吡咯烷-1-甲酸叔丁酯(1.1mL，0.3mmol)的溶液。將該混合物在微波照射下加熱至140℃維持5分鐘。合并該反應混合物和類似的混合物，過濾并蒸發。將殘余物溶于甲醇(3mL)，加入濃HCl(0.5mL)并將該混合物在微波照射下加熱至100℃維持5分鐘以完成對N-t-BOC基團的脫保護。通過制備型HPLC(系統F 20-45％MeCN 0.1％TFA)純化而得到31mg(13％)標題化合物。HPLC 98％RT＝1.69(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)98％RT＝1.53(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C20H22N2O3S的MS(ESI+)m/z 371(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.57(dq，J＝13.3，8.8Hz，1H)1.87(s，3H)1.88-1.95(m，1H)2.58-2.70(m，1H)2.81(dd，J＝11.4，8.9Hz，1H)2.96(ddd，J＝18.1，14.0，7.5Hz，2H)3.10-3.21(m，2H)3.30(ddd，J＝11.9，8.2，4.3Hz，1H)6.89(d，J＝2.3Hz，1H)6.97-7.02(m，4H)7.32(d，J＝1.8Hz，1H)7.85(d，J＝2.0Hz，1H)7.87(d，J＝1.8Hz，1H)。
實施例137N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例136的操作步驟，以3-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol；中間體73)和7-碘-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺(180mg，0.4mmol；中間體58)為原料制備標題化合物。產率40mg(21％)。HPLC 99％RT＝1.74(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)100％RT＝1.58(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C21H24N2O3S的MS(ESI+)m/z 385(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.60-1.72(m，3H)1.85-1.95(m，2H)1.99(s，3H)2.15-2.26(m，J＝11.3，7.6，7.6，3.8，3.8Hz，1H)2.73(t，J＝12.3Hz，1H)2.86-2.97(m，3H)3.24(dd，J＝12.5，3.5Hz，1H)3.34-3.37(m，1H)6.98(d，J＝2.3Hz，1H)7.05-7.09(m，2H)7.09-7.12(m，2H)7.41(d，J＝1.8Hz，1H)7.94(d，J＝2.3Hz，1H)7.96(d，J＝1.8Hz，1H)。
中間體747-碘-1-苯并呋喃-5-胺將7-碘-5-硝基-1-苯并呋喃(2.5g，8.6mmol)和鐵(2.51g，45.0mmol)加入到圓底燒瓶中。加入甲醇(25mL)、1，4-二烷(25mL)和溶于水(50mL)的氯化銨(2.5g，46.7mmol)，并將該混合物在100℃下加熱16小時。將該反應混合物通過硅藻土過濾并蒸發出揮發性物質。將殘余物溶于甲醇(10mL)和DCM(90mL)的混合物。將該混合物通過二氧化硅填料過濾并蒸發溶劑而得到2.22g(99％)標題化合物，為棕色油狀物。HPLC純度70％，RT＝1.26分鐘(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)。C8H6INO的MS(ESI+)m/z260(M+H)+。
中間體75N-(7-碘-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺向7-碘-1-苯并呋喃-5-胺(2.22g，8.6mmol；中間體74)在干燥DCM/THF(5∶1；50mL，原料部分溶解)中的混合物中加入吡啶(1.43mL，17.1mmol)和6-甲氧基-間-甲苯磺酰氯(2.64g，12.8mmol)。將所得混合物在環境溫度下過夜攪拌21小時。在減壓下蒸發溶劑并使用快速色譜法純化粗產物(洗脫劑20％在DCM中的異己烷)。合并純的級分并濃縮至得到產物(1.62g，42％)，為淡棕色蓬松固體。HPLC 81％，RT＝2.26分鐘(系統A；30-80％MeCN，3分鐘內)，86％，RT＝2.27分鐘(系統B；10-97％MeCN，3分鐘內)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δppm 2.22(s，3H)4.04(s，3H)6.77(d，J＝2.01Hz，1H)6.92(d，J＝8.28Hz，1H)7.25-7.29(m，1H)7.32(d，J＝2.01Hz，1H)7.36(d，J＝2.01Hz，1H)7.53-7.55(m，J＝2.26Hz，1H)7.62(d，J＝2.26Hz，1H)。C16H14INO4的MS(ESI+)m/z 444(M+H)+。
實施例1382-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例136的操作步驟，以4-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol；中間體71)和N-(7-碘-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(180mg，0.42mmol；中間體75)為原料制備標題化合物。產率69mg(33％)。HPLC 96％RT＝1.75(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)99％RT＝1.58(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z 415(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.22-1.34(m，2H)1.61(d，J＝13.6Hz，2H)1.80-1.91(m，J＝11.3，7.6，7.6，3.6，3.6Hz，1H)2.10(s，3H)2.69(d，J＝7.3Hz，2H)2.78(td，J＝12.9，2.6Hz，2H)3.24(d，J＝2.0Hz，2H)3.87(s，3H)6.62(d，J＝2.3Hz，1H)6.79(d，J＝2.0Hz，1H)6.93(d，J＝8.5Hz，1H)7.10(d，J＝2.0Hz，1H)7.21(dd，1H)7.38(d，J＝2.0Hz，1H)7.58(d，J＝2.3Hz，1H)。
中間體762-(2，6-二溴苯氧基)乙基溴*將2，6-二溴苯酚(10.2g，40mmol)、1，2-二溴乙烷(7.6g，40mmol)和NaOH(1.76g，44mmol)在水中的混合物在回流和攪拌下加熱過夜。冷卻該混合物，用乙醚(2×100mL)提取，用NaOH水溶液、鹽水洗滌提取物，干燥(MgSO4)并濃縮至得到產物，為淡黃色油狀物。產率10.0g(70％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.73(t，2H)，4.31(t，2H)，6.88(t，1H)，7.50(d，2H)。
*前述《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219-2222中報導。
中間體777-溴-2，3-二氫苯并呋喃*將2-(2，6-二溴苯氧基)乙基溴(1.08g，3mmol；中間體76)在THF(12mL)和己烷(3mL)的混合物中的溶液在乙醇/干冰浴中冷卻30分鐘。在15分鐘內滴加在己烷中的n-BuLi(2mL1.5M溶液)。將該反應混合物在-78℃下再攪拌30分鐘，此后將該浴緩慢溫至0℃。將該混合物傾倒在水上并用乙醚(2×00mL)提取。干燥合并的提取物并濃縮至得到含有污染了約25％2，3-二氫苯并呋喃的產物的淡棕色油狀物(0.5g)。將該物質照此用于進一步合成，但如果必要，可以通過快速色譜法純化[洗脫劑∶己烷→EtOAc/己烷(5∶95)]。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ3.30(t，2H)，4.65(t，2H)，6.71(t，1H)，7.11(dd，1H)，7.25(dd，1H)。
*前述《四面體通訊》(Tetrahedron Lett.)1998，39，2219-2222中報導。
中間體787-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃混合7-溴-1，2-二氫苯并呋喃(64mg，0.3mmol；中間體77)和對-甲苯磺酸一水合物(62mg，0.3mmol)且然后加入甲磺酸和五氧化二磷的(1mL)1∶10混合物(按重量計)。將所得混合物在室溫下攪拌過且然后傾倒在冰/水上。過濾獲得的結晶物質并干燥至得到120mg標題產物。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.40(s，3H)，3.33(t，2H)，4.73(t，2H)，7.29(d，2H)，7.65(d，1H)，7.79(d，2H)，7.89(d，1H)；C15H13BrSO3的GC-MS(EI+)m/z 354(M+H)+。
中間體797-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃將7-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-2，3-二氫-1-苯并呋喃(353mg，1mmol；中間體78)，NBS(178mg，1mmol)和過氧化苯酰(dibenzoyl peroxide)(24mg，0.1mmol)在四氯化碳(20mL)中的混合物加熱至80℃下2小時。加入TEA(2mL)并將該混合物再加熱2小時。進行快速色譜，使用EtOAc/己烷10∶90→25∶75作為洗脫劑，得到標題產物，為白色結晶物質。產率130mg(37％)。1H NMR(400MHz，CDCl3)δ2.39(s，3H)，6.93(d，1H)，7.30(d，2H)，7.78(d，1H)，7.84(d，2H)，8.02(d，1H)，8.19(d，1H)。
實施例1393-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)吡咯烷，三氟乙酸鹽按照實施例136的操作步驟，以3-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(60mg，0.3mmol；中間體73)和7-溴-5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃(70mg，0.21mmol；中間體79)為原料制備標題化合物。
產率3mg(3％)。HPLC 97％RT＝1.79(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)97％RT＝1.61(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C21H23NO3S的MS(ESI+)m/z 356(M+1)。
實施例1402-甲氧基-5-甲基N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽按照實施例136的操作步驟，以4-亞甲基哌啶-1-甲酸叔丁酯(120mg，0.6mmol；中間體71)和N-(5-溴-1-苯并呋喃-7-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺(150mg，0.42mmol；實施例132，步驟1中獲得)為原料制備標題化合物。產率27mg(12％)。HPLC 97％RT＝1.68(系統A；10-97％MeCN，3分鐘內)97％RT＝1.52(系統B；10-90％MeCN，3分鐘內)。C22H26N2O4S的MS(ESI+)m/z415(M+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δppm 1.22-1.33(m，2H)1.62-1.73(m，3H)2.13(s，3H)2.51(d，J＝7.0Hz，2H)2.80(td，J＝12.7，2.4Hz，2H)3.24-3.28(m，2H)3.77(s，3H)6.63(d，J＝2.0Hz，1H)6.87(d，J＝8.5Hz，1H)6.98(d，J＝1.5Hz，1H)7.05(d，J＝1.5Hz，1H)7.21(dd，J＝8.2，1.9Hz，1H)7.46(d，J＝2.3Hz，1H)7.59(d，J＝2.3Hz，1H)。
生物試驗可以使用本領域中公知的體內和體外試驗測定本發明化合物結合人5-HT6受體和藥物上有用的能力。
(a)5-HT6結合試驗按照如BoessF.G等在《神經藥理學》(Neuropharmacology)36(4/5)713-720，1997中所述的一般方法，使用[3H]-LSD作為標記配體，在用人5-HT6受體轉染的HEK293細胞中進行5-HT6受體結合親和性實驗。
材料細胞培養物在含有5％透析的胎牛血清(Gibco BRL 10106-169)、0.5mM丙酮酸鈉和400μg/mL遺傳霉素(G-418)(Gibco BRL10131-019)的Dulbecco改進的Eagle培養基中培養用人5-HT6受體轉染的HEK-293細胞系。使細胞按1∶10傳代，每周兩次。
化學物質獲自Amersham Pharmacia Biotech，(Buckinghamshire，England)的放射性配體[3H]LSD 60-240Ci/mmol處于乙醇中并且儲存在-20℃下。將所述化合物溶于100％DMSO并用結合緩沖液稀釋。
一次性可處理的在Costar 96孔V-型底聚丙烯平板(Corning Inc.Costar，NY，USA)中稀釋化合物。在Packard Optiplate(Packard InstrumentsB.V.，Groningen，The Netherlands)中保溫樣品。在有MicroscintTM20閃爍液(Packard Bioscience，Meriden，CT，USA)存在下的Packard24-孔Barex平板(Packard Instruments B.V.，Groningen，TheNetherlands)中測定添加的放射性配體的總量。
緩沖液結合緩沖液由20mM HEPES、150mM NaCl、10mM MgCl2和1mM EDTA，pH 7.4組成。
方法膜制備使細胞在24.5×24.5mm培養皿中生長至約90％鋪滿。抽吸培養基并在用冰冷PBS沖洗后，使用25mL Tris緩沖液(50mM Tris-HCl，1mM EDTA，1mM EGTA，pH 7.4)和a window刮刀刮去細胞。然后用Polytron勻化器破碎細胞并通過以1000×g低速離心5分鐘除去剩余的顆粒物質。最終通過高速離心(20000×g)收集膜，將其懸浮于結合緩沖液中并且按等分部分冷凍在-70℃下。
放射性配體結合將冷凍的細胞膜融化，立即用Polytron勻化器再勻化并且在持續振搖管條件下與SPA小麥胚凝集素珠(Amersham Life Sciences，Cardiff，England)結合30分鐘。結合后，將該珠以1000g離心10分鐘且隨后懸浮于20mL結合緩沖液/96-孔平板。然后通過向珠-膜混懸液中添加放射性配體和測試化合物啟動結合反應。在室溫下保溫后，對試驗平板進行閃爍計數。
遵循原始的SPA方法，但由表達人5-HT6受體的HEK293細胞而非海拉細胞制備膜(Dinh DM，Zaworski PG，Gill GS，Schlachter SK，Lawson CF，Smith MW.在海拉細胞膜中表達的人5-HT6受體的驗證飽和結合研究、標準CNS活性劑的藥理學特性和SPA研發(Validationof human receptors expressed in HeLa cell membranessaturationbindingstudies，pharmacological profiles of standard CNSagents and SPA development.)(The Upjohn Company TechnicalReport 7295-95-064，1995年12月27日)。[3H]-LSD的特異性結合是可飽和的，而非特異性結合隨添加的放射性配體的濃度成線性增加。[3H]-LSD以高度親和性與5-HT6受體結合。基于4次單獨的實驗將Kd值估計為2.6±0.2nM。
在競爭性實驗中使用的放射性配體濃度3nM[3H]-LSD下的總結合一般為6000dpm且特異性結合超過70％。在對兩種不同膜制品測試時，5-HT導致[3H]-LSD結合的濃度依賴性抑制，其中所有Ki值的平均值為236nM。三次實驗中的試驗之間的變異性顯示出10％的CV，其中Ki值的平均值為173nM(SD 30)且Hill系數為0.94(SD 0.09)。試驗內部的變異為3％(n＝4)。雖然功效不同，但是所有未標記的配體均以濃度-依賴性方式取代了[3H]-LSD的特異性結合。參比化合物對5-HT6受體的親和力的排列次序為美賽西平(Ki2nM)＞米安色林(190nM)≈5-HT(236nM)＞美西麥角(482nM)＞美舒麥角(1970nM)。
蛋白質測定使用BioRad蛋白質試驗測定蛋白質濃度(Bradford MM.“使用蛋白質-染料結合原理對微克量蛋白質定量的快速和靈敏性方法”(Arapid and sensitive method for the quantitation of microgramquantities of protein utilizing the principle of protein-dyebinding.)-《生物化學年鑒》(Anal.Biochem.)1976；72248-54)。將牛血清白蛋白用作標準品。
閃爍計數在Packard TopCountTM閃爍計數器(Packard Instruments，Meriden，CT，USA)中以約20％的計數效率測定放射性。在單獨的實驗組中測定計數效率。
飽和實驗在飽和實驗中使用一式兩份的放射性配體的至少6個濃度(0.1-20nM[3H]-LSD)。將特異性結合量計算為總結合量與非特異性結合量之差，將其測定為在有5μM麥角乙脲存在下放射性配體的結合。根據非線性回歸分析，使用等式1測定Bmax和離解常數Kd。Lu為未結合的放射性配體的濃度且y為結合量。
y=Bmax·LuLu+Kd]]>(等式1)競爭性實驗在8次重復實驗中各自確定放射性配體的總量和非特異性結合量。以11個濃度按一式兩份對含有測試化合物的樣品進行試驗。在室溫下將保溫進行3小時。使用非線性回歸分析確定IC50值，即抑制50％放射性配體特異性結合的測試化合物濃度，并且使用等式2計算Ki值[Cheng Y.C.《生物化學與藥理學》(Biochem.Pharmacol.)22，3099-3108，1973]。
Ki=IC501+LKd]]>(等式2)L＝放射性配體的濃度Kd＝配體親和力(b)5-HT6內在活性試驗通過測定在表達人5-HT6受體的HEK 293細胞中5-HT誘導的cAMP增加的抑制表征5-HT6受體的拮抗劑(參見Boess等(1997)《神經藥理學》(Neuropharmacology)36713-720)。簡單地說，以25,000/孔的密度將HEK293/5-HT6細胞接種在聚賴氨酸包被的96-孔平板上并且使其在37℃下和5％CO2保溫箱內的含有5％透析的胎牛血清的DMEM(Dulbecco改進的Eagle培養基)(不含酚-紅)中生長48小時。然后抽吸培養基并用0.1mL試驗培養基(含有20mM HEPES、1.5mM異丁基甲基黃嘌呤和1mg/mL牛血清白蛋白的Hanks平衡鹽溶液)取代。在添加溶于試驗培養基中的50μl測試物質后，將細胞在37℃下和5％CO2保溫箱內保溫10分鐘。再次抽吸培養基并使用放射性cAMP試劑盒(Amersham Pharmacia Biotech，BIOTRAK RPA559)測定cAMP含量。通過測定導致5-HT引起的cAMP增加50％抑制的濃度(在[5-HT]下＝8倍EC50)，使用公式fKi＝IC50/(1+[5HT]/EC50)對拮抗劑的功效進行定量。
本發明的化合物對5-HT6受體具有選擇性親和性，其中Ki和IC50 corr值為0.5nM和5μM；或本發明的化合物在50nM下表現出的[3H]-LSD抑制％≥20％并且為5-HT6的拮抗劑、激動劑或部分激動劑。這些化合物表現出對5-HT1a、5-HT1b、5-HT2a、5-HT2b、5-HT2c的良好選擇性。
(c)體內攝食減少試驗就有關5-羥色胺與攝食的綜述而言，參見Blundell，J.E.和Halford，J.C.G.(1998)“5-羥色胺與食欲調節。肥胖的藥理學治療含義”(Serotonin and Appetite Regulation.Implications forthe Pharmacological Treatment of Obesity.)-《CNS藥物》(CNSDrugs)9473-495。
將肥胖(ob/ob)小鼠選作用于篩選的原始動物模型，因為這種突變小鼠消耗導致高信噪比的高量食物。為進一步證實和比較功效數據，還在野生型(C57BL/6J)小鼠中研究了所述化合物對食物消耗的作用。記錄15小時輸注化合物過程中消耗的食物量。
在所有研究中均使用8-9周齡的平均體重為50g(肥胖)和25g(瘦)的雄性小鼠(肥胖C57BL/6JBom-Lepob和瘦野生型C57BL/6JBom；Bomholtsgaard，Denmark)。使動物單獨寄居在23±1℃，40-60％濕度的籠中并且可以自由飲水和攝取標準實驗室食物。設定12/12-h光照/黑暗循環，在5p.m.取消光照。將動物保持在此條件下至少1周，此后開始研究。
將測試化合物溶于適合于各具體化合物的溶劑，諸如環糊精、環糊精/甲磺酸、聚乙二醇/甲磺酸、鹽水。對每一研究而言制備新鮮的溶液。使用30、50和100mg kg-1天-1的劑量。測試化合物的純度具有分析級。
在研究開始時給動物稱重并基于體重隨機分組。使用Alzet滲透微泵(Model 2001D；輸注速率8μl/小時)并采用基本上如Alzet技術信息手冊推薦的負荷(Alza Scientific Products，1997；Theeuwes，F.和Yam，S.I.《生物藥物與工程年鑒》(Ann.Biomed.Eng.)4(4)。343-353，1976)。使用24小時期限的連續皮下輸注。給微泵填充不同濃度的溶于載體的化合物或僅填充載體溶液并且維持在預溫熱至37℃的載體中(約1小時)。在短效麻醉下(甲氧氟烷/恩氟烷)將微泵經皮下植入頸/背區。該手術操作持續約5分鐘。
在植入滲透微泵前2天(基線)和之后1天的5p.m.和8p.m.測定食物顆粒的重量。使用計算機輔助的Mettler Toledo PR 5002天平進行稱量。校準偶然的溢出。在研究結束時，通過脫頸椎處死動物并且從軀干采血樣用于隨后的血漿藥物濃度分析。
使用甲醇沉淀血漿樣品蛋白，離心并將上清液轉入HPLC管形瓶并注入液相色譜/質譜系統。將質譜儀設定在電噴射陽離子模式和多重反應監測。將強制通過起點的標準品的線性回歸分析用于計算未知樣品的濃度。
連續3天測定15小時的食物消耗并且對每只動物而言，基線水平值的百分比來源于治療前后的當天。將該值表示為來自8只動物/劑量組的平均值±SD和±SEM。通過Kruskal-Wallis單道ANOVA，使用基線值百分比進行統計學評價。如果統計學顯著性達到p＜0.05的水平，那么在對照組與治療組之間進行統計學比較的Mann-Whitney U-檢驗。
本發明的化合物在5-200mg/kg/d的范圍內表現出作用(即減少攝食)。
表4.對h-5-HT受體的功能性體外數據(fKi)。將數據表示為fKi＝IC50/(1+[5HT]/EC50)。通過測定導致5-HT引起的cAMP增加50％抑制的濃度(在[5-HT]下＝8倍EC50)，使用公式fKi＝IC50/(1+[5HT]/EC50)對拮抗劑的功效進行定量。
表4.

表5.對h-5-HT受體的競爭性結合體外數據(Ki)。使用非線性回歸分析確定IC50值，即抑制50％放射性配體([3H]-LSD)特異性結合的測試化合物濃度，并且使用等式Ki=IC501+LKd]]>計算Ki值。
表5.

權利要求
1.通式(I)的化合物及其藥物上可接受的鹽、水合物、溶劑合物、幾何異構體、互變異構體、旋光異構體和前體藥物形式 其中P選自通式(II)-(VII)的取代基 其中x、y和j各自獨立地選自0、1和2；其中虛線的鍵表示P和R3可以分別連接在A或B環允許取代的任意碳原子上，條件是P和R3不能同時與B環連接；R1選自(a)C1-6-烷基；(b)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(c)C3-6-鏈烯基；(d)羥基-C1-6-烷基；(e)鹵代-C1-6-烷基；(f)芳基；(g)芳基羰基甲基；(h)芳基-C3-6-鏈烯基；(i)芳基-C1-6-烷基；(j)C3-7-環烷基；(k)雜芳基；(l)4-哌啶基；(m)N-取代的4-哌啶基，其中所述的取代基選自C1-6-烷基和芳基-C1-6-烷基；(o)雜芳基-C1-6-烷基；其中任意雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以獨立地在一個或多個位置上被選自下列的取代基取代(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-3-炔基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6烷基；(q)鹵代-C1-6烷基；(r)-NR9R9；(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF＝CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是當所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；R2選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m為2-4；(f)3，3，3-三氟丙基；或(g)C1-4-烷基磺酰基，條件是P選自通式(V)的取代基；W1和W2各自獨立地選自(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C1-6-烷硫基；(g)C2-6-鏈烯基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-CONR9R9；(s)-C(＝O)R10；(t)C1-6-烷氧羰基；(u)-SCF3；或(v)-CHF＝CH2，條件是當W1和W2選自苯基、苯氧基、苯甲酰基、芐氧基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代，并且條件是當W1和W2不選自甲氧基、甲基和鹵素時，W1和W2中至少一個選自氫；當P為通式(II)的取代基時，R3為H，其中R1為N-取代的4-哌啶基或R3為選自下列的基團 R3還可以為選自下列的基團 和進一步選自下列的基團-O-(C＝NH)NR11R11；或-(CH2)n-O-NH(C＝NH)-NR11R11；其中n＝0、1、2或3；r各自獨立為0、1或2；o＝1、2，或3；p各自獨立為1或2；s＝2或3；t＝0或1；t1＝1或2；t2＝0或1；f＝1、2、3或4，且f1＝1，2或4；條件是當t1和p同時為1時，r不為0；X選自O、NR7和S；X1選自NR7和S；X2選自O、NR7和S，條件是當t2＝0時，X2選自NR7和S；X3選自NR7和S，條件是當r＝1時，X3選自S；X4選自O、NR7和S，條件是當f選自2、3和4時，X4選自S和NR7；Q選自CH2、SO2和氧，條件當Q為SO2或氧時，p為1；Z選自SO2和氧；當P為選自通式(V)-(VII)的取代基的基團時，R3還選自下列基團 其中n＝0、1、2或3；r＝0、1或2；o＝1、2或3；p＝1或2；s＝2或3，且f＝1、2、3或4；其中R4為選自下列的基團(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)2-氰基乙基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)C3-6-鏈烯基；(f)C3-6-炔基；(g)C3-7-環烷基；(h)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；(j)-C(＝NH)-N-R11R11；(k)-C(＝O)-N-R11R11；(l)-CH2-CO-N-R11R11；或(m)3，3，3-三氟丙基；R5選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基甲基；(e)鹵代-C1-4-烷基；(f)-NR11R11；(g)-CO-NR11R11；(h)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(i)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R6選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；(e)羥基，條件是所述的羥基不與和雜環的氮原子相鄰的碳原子連接，且另一個條件是所述的雜環不被氧代取代；(f)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(g)鹵代-C1-4-烷基；R7各自獨立地選自(a)氫，條件是當與r同時存在且所述的r為1或2時，R7不為氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C2-4-烷基；或(d)甲氧基-C2-4-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，且當兩個R8同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，或當兩個基團存在于同一個碳原子上時，它們可以一起形成環丙烷環；R9各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C3-7-環烷基；或其中兩個R9基團與它們所連接的氮一起形成雜環；且條件是當兩個R9基團形成哌嗪環時，允許取代的所述哌嗪環的氮任選地被C1-4-烷基取代，且另一個條件是當兩個R9基團形成哌啶環時，所述哌啶環上的任意環碳原子可以任選地被甲基取代；R10選自(a)C1-6-烷基；(c)芳基；或(d)雜芳基，其中雜芳基或芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；R11各自獨立地選自(a)氫；(b)甲基；或(c)乙基，條件是R11存在于基團R4或選自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；R12選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)芳基；(d)芳基-C1-6-烷基；(e)C3-7-環烷基；(f)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(g)雜芳基；或(h)雜芳基-C1-6-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-6-炔基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-NR9R9；(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF＝CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；R13選自(a)C1-6-烷基；(b)C3-6-環烷基；(c)芳基；(d)雜芳基；(e)芳基-C1-2-烷基；或(f)雜芳基-C1-2-烷基。其中任意雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；R14選自(a)芳基；(b)雜芳基；(c)芳基-C1-3-烷基；或(d)雜芳基-C1-3-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；R15選自(a)氟；或(b)羥基；R16選自(a)氫，條件是r＝0；(b)氨基；(c)二甲氨基；(d)F；或(e)OH；R17選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R18選自(a)氫；或(b)氟；R19選自(a)氫；(b)甲基；(c)三氟甲基；或(d)C1-2-烷氧基甲基；且條件是R19和R11同時存在時，其中的至少一個選自非-氫的取代基，且另一個條件是當R19選自三氟甲基或C1-2-烷氧基甲基時，R11各自選自氫；R20選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或(e)氟甲基；條件是當t2為1時，R20為H；R21和R22各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，條件是當與R11同時存在時，R11、R21和R22中的至少兩個選自氫；R23選自(a)羥基-C1-4-烷基；(b)C1-4-烷氧基甲基；(c)鹵代-C1-4-烷基；或(d)-CO-NR11R11，條件是R4不選自-C(＝NH)-N-R11R11、-C(＝O)-N-R11R11和-CH2-CO-N-R11R11；R24選自(a)羥甲基；(b)甲氧基甲基；或(c)氟甲基；R25各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或(e)氟甲基，條件是當兩個R25同時選自C1-4-烷基時，其中所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接并且另一個條件是當一個R25選自羥基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基時，另一個R25表示氫；且R26選自(a)2-氰基乙基；(b)C3-6-鏈烯基；(c)C3-6-炔基；(d)C3-7-環烷基；(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基；條件是通式(III)中的R2和R12不同時選自氫；并且另一個條件是所述的R2和R12一起可以為選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、硫代嗎啉的雜環，且條件是當R2和R12一起形成哌嗪環時，遠端的哌嗪氮任選地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的雜芳環 其中v為0、1或2；且另一個條件是當R15選自羥基時，R18選自氫。
2.權利要求1的通式(1b)的化合物 其中P選自通式(II)-(VII)的取代基 其中x，y和j各自獨立地選自0、1和2；其中虛線鍵表示R3可以連接在A或B環允許取代的任意碳原子上；R1選自(a)C1-6-烷基；(b)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；(c)C3-6-鏈烯基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)鹵代-C1-6-烷基；(f)芳基；(g)芳基羰基甲基；(h)芳基-C3-6-鏈烯基；(i)芳基-C1-6-烷基；(j)C3-7-環烷基；(k)雜芳基；(o)雜芳基-C1-6-烷基；其中，任意雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-3-炔基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-NR9R9；(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF＝CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是當所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷硫基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；R2選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C1-6-烷氧基-C2-6烷基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)-(CH2)m-CH2-F，其中m為2-4，或(g)C1-4-烷基磺酰基，條件是P選自通式(V)的取代基；W1和W2各自獨立地選自(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C1-6-烷硫基；(g)C2-6-鏈烯基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-CONR9R9；(s)-C(＝O)R10；(t)C1-6-烷氧羰基；(u)-SCF3；或(v)-CHF＝CH2，條件是當W1和W2不選自羥基、甲氧基、甲基和鹵素時，W1和W2中至少一個選自氫；R3為選自下列的基團 其中n＝0、1、2或3；r＝0、1或2；o＝1、2或3；p＝1或2；s＝2或3；t＝0或1；t2＝0或1；f＝1、2、3或4，且f1＝1、2或4；X1選自NR7和S；X2選自O、NR7和S，條件是當t2＝0且s＝2時，X2選自NR7和S；X3選自NR7和S，條件是當r＝1時，X3選自S；X4選自O、NR7和S，條件是當f選自2和3，且R6同時選自氫和C1-4烷基時，X4選自S和NR7；當P為選自通式(V)-(VII)的取代基的基團時，R3還選自下列基團 其中r＝0、1或2；o＝1、2或3；p各自獨立為1或2；s＝2或3，且f＝1、2、3或4；R4選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)2-氰基乙基；(d)羥基-C2-6-烷基；(e)C3-6-鏈烯基；(f)C3-6-炔基；(g)C3-7-環烷基；(h)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(i)C1-6-烷氧基-C2-6-烷基；(l)-CH2-CO-N-R11R11；或(m)3，3，3-三氟丙基；R5選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基甲基；(e)鹵代-C1-4-烷基；(f)-NR11R11；(h)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(i)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R6選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；(e)羥基，條件是所述的羥基不與和雜環的氮原子相鄰的碳原子連接；(f)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(g)鹵代-C1-4-烷基；R7各自獨立地選自(a)氫，條件是當與r同時存在且所述的r為1或2時，R7不為氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C2-4-烷基；或(d)甲氧基-C2-4-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，條件是當兩個R8同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，或當兩個基團存在于同一碳原子上時，它們可以一起形成環丙烷環；R9各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)C3-7-環烷基；或兩個R9基團與它們所連接的氮一起形成雜環；且條件是當兩個R9基團形成哌嗪環時，允許取代的所述哌嗪環的氮可以任選地被C1-4-烷基取代；且另一個條件是當兩個R9基團形成哌啶環時，所述哌啶環上的任意環碳原子可以任選地被甲基取代；R10選自(a)C1-6-烷基；(c)芳基；或(d)雜芳基，其中雜芳基或芳基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；R11各自獨立地選自(a)氫；(b)甲基；或(c)乙基，條件是R11存在于基團R4或選自-CH2-CO-N-R11R11的R26上；R12選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；(c)芳基；(d)芳基-C1-6-烷基；(e)C3-7-環烷基；(f)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(g)雜芳基；或(h)雜芳基-C1-6-烷基，其中，任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-6-烷基；(d)羥基；(e)C1-6-烷氧基；(f)C2-6-鏈烯基；(g)C2-3-炔基；(h)苯基；(i)苯氧基；(j)芐氧基；(k)苯甲酰基；(l)芐基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-6-烷基；(p)C1-6-烷氧基-C1-6-烷基；(q)鹵代-C1-6-烷基；(r)-NR9R9；(s)-NO2；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-6-烷氧羰基；(y)C1-6-烷硫基；(z)-SCF3；(aa)-CHF＝CH2；(ab)甲基磺酰基；或(ac)-COOH，條件是當所述芳基或雜芳基殘基上的取代基選自苯基、苯氧基、芐氧基、苯甲酰基和芐基時，其苯基環可以任選地被鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基或三氟甲基中的一個或多個取代；R13選自(a)C1-6-烷基；(b)C3-6-環烷基；(c)芳基；(d)雜芳基；(e)芳基-C1-2-烷基；或(f)雜芳基-C1-2-烷基；其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；R14選自(a)芳基；(b)雜芳基；(c)芳基-C1-3-烷基；或(d)雜芳基-C1-3-烷基；其中任意的雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；R20各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基；條件是當t2＝1時，R20為氫；R21和R22各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，條件是當與R11同時存在時，R11、R21和R22中至少兩個選自氫；R23選自(a)羥基-C1-4-烷基；(b)C1-4-烷氧基甲基；或(c)鹵代-C1-4-烷基；R25各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或e)氟甲基，條件是當兩個R25同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，且另一個條件是當一個R25選自羥基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基時，另一個R25表示氫；R26選自(a)2-氰基乙基；(b)C3-6-鏈烯基；(c)C3-6-炔基；(d)C3-7-環烷基；(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基；且條件是通式(III)上的R2和R12不能同時選自氫；且另一個條件是所述的R2和R12一起可以形成選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、硫代嗎啉的雜環，且另一個條件是當R2和R12一起形成哌嗪環時，遠端哌嗪的氮原子可以任選地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的雜芳環 其中v為0或1。
3.權利要求1或2所述的化合物，其中P選自通式(II)-(V)的取代基 其中x為2，y為0且j為1；R1選自(f)芳基；(i)芳基-C1-3-烷基；(k)雜芳基；(o)雜芳基-C1-3-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-4-烷基；(d)羥基；(e)C1-4-烷氧基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-4-烷基；(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；(q)鹵代-C1-3-烷基；(r)-NR9R9；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-3-烷氧羰基；(y)C1-3-烷硫基；或(ab)甲基磺酰基，R2選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；W1和W2各自獨立地選自(a)氫；(b)鹵素；(c)C1-4-烷基；(d)羥基；(e)C1-4-烷氧基；(f)C1-4-烷硫基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-2-烷基；(p)C1-2-烷氧基-C1-2-烷基；(q)-CF3；(r)-CONR9R9；(s)乙酰基；(t)C1-4-烷氧羰基；或條件是當W1和W2不選自甲氧基、甲基和鹵素時，W1和W2中至少一個選自氫；R3為選自下列的基團 其中n＝0、1、2或3；r為0、1或2；o＝1、2或3；p為1或2；s＝2或3；t＝0或1；t2＝0或1；且f＝1、2、3或4；X1選自NR7和S；X2選自O、NR7和S，條件是當t＝0且s＝2時，X2選自NR7和S；X3選自NR7和S，條件是當r＝1時，X3選自S；X4選自O、NR7和S，條件是當f選自2和3，且同時R6選自氫和C1-4烷基時，X4選自S和NR7；或當P為選自通式(V)的基團時，其中j＝1，R3還選自下列基團 R4選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(d)羥基-C2-4-烷基；(g)C3-6-環烷基；(h)C3-6-環烷基-C1-4-烷基；(i)C1-4-烷氧基-C2-4-烷基；(m)3，3，3-三氟丙基；R5選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基甲基；(e)鹵代-C1-4-烷基；(f)-NR11R11，(g)羥基，條件是所述的羥基不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(h)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；R6選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；(e)羥基，條件是所述的羥基不與和雜環的氮原子相鄰的碳原子連接；(f)氟，條件是所述的氟原子不與和環氮原子相鄰的碳原子連接；或(g)鹵代-C1-4-烷基；R7各自獨立地選自(a)氫，條件是當與r同時存在且所述的r為1或2時，R7不為氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C2-4-烷基；或(d)甲氧基-C2-4-烷基；R8各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，條件是當兩個R8同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同碳原子連接時，或當兩個基團存在于同一碳原子上時，它們可以彼此形成環丙烷環；R9各自獨立地選自(a)氫；(b)C1-6-烷基；或兩個R9基團與它們所連接的氮一起形成雜環；且條件是當兩個R9基團形成哌嗪環時，允許取代的所述哌嗪環的氮任選地被C1-4-烷基取代；R10選自(a)C1-6-烷基；(c)芳基；或(d)雜芳基，其中雜芳基或芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；R11各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，(c)乙基，條件是R11存在于選自-CH2-CO-NR11R11的基團R26中；R12選自(a)氫；(c)芳基；(d)芳基-C1-3-烷基；(g)雜芳基；或(h)雜芳基-C1-3-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基單獨或作為另一基團的一部分可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自下列的取代基取代(b)鹵素；(c)C1-4-烷基；(d)羥基；(e)C1-4-烷氧基；(m)-OCF3；(n)-CN；(o)羥基-C1-3-烷基；(p)C1-3-烷氧基-C1-3-烷基；(q)鹵代-C1-4-烷基；(r)-NR9R9；(t)-CONR9R9；(u)-NR7COR10；(v)-C(＝O)R10；(x)C1-3-烷硫基；或(ab)甲基磺酰基；R13選自(c)芳基；(d)雜芳基；(e)芳基-C1-2-烷基；或(f)雜芳基-C1-2-烷基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以在一個或多個位置上任選地被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基和乙酰基的取代基取代；R14選自(a)芳基；(b)雜芳基；(c)芳基-C1-3-烷基；或(d)雜芳基-C1-3-烷基；其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基和三氟甲基的取代基取代；R21和R22各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，條件是當與R11同時存在時，R11，R21和R22中至少兩個選自氫；R23選自(a)羥基-C1-4-烷基；(b)C1-4-烷氧基甲基；或(c)鹵代-C1-4-烷基；R25選自(a)氫；(b)C1-4-烷基；(c)羥基-C1-4-烷基；(d)C1-4-烷氧基-C1-4-烷基；或(e)氟甲基；條件是當兩個R25同時選自C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接，且另一個條件是當一個R25選自羥基-C1-4-烷基、C1-4-烷氧基-C1-4-烷基和氟甲基時；另一個R25表示氫；R26選自(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基；條件是通式(III)上的R2和R12不同時選自氫；且另一個條件是所述的R2和R12一起共同可以為選自哌啶、吡咯烷、嗎啉、哌嗪、硫代嗎啉的雜環，且條件是當R2和R12一起形成哌嗪環時，遠端哌嗪的氮原子可以任選地被C1-4烷基或芳基取代，且其中所述的芳基可以在一個或多個位置上被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基、氰基、三氟甲基的取代基取代；或R2和R12一起形成通式(VIII)的雜芳環 其中v為0或1。
4.權利要求1-3中任意一項所述的化合物，具有通式(XII)
5.權利要求4所述的化合物，其中P選自通式(II)-(IV)的取代基 X為2且y為0；R1選自芳基和雜芳基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基C1-4-烷氧基和三氟甲基的取代基取代；R2選自氫；W1和W2為氫；R3為選自下列的基團 其中p＝1或2；R4選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基；R11各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，(c)乙基，條件是R11存在于選自-CH2-CO-NR11R11的基團R26上；R12和R13各自獨立地選自芳基和雜芳基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基、C1-4-烷氧基和CF3的取代基取代；R25選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基；R26選自(e)C3-7-環烷基-C1-4-烷基；(f)-CH2-CO-NR11R11；或(g)3，3，3-三氟丙基。
6.權利要求5所述的化合物，其中R1、R12和R13各自獨立地選自苯基或取代的苯基，所述取代的苯基選自2-甲氧基-5-甲基苯基、2-甲基苯基、4-甲基苯基、4-氟苯基、3，4-二甲氧基苯基、2-氯苯基、2-三氟甲基苯基、2，6-二氯苯基、3-氯-4-甲基苯基、3-甲基苯基、3，6-二氯-2-甲基苯基和2-氯-5-氟苯基；或雜芳基或取代的雜芳基，其選自2-噻吩基、5-氯-2-噻吩基、5-氯-和1，3-二甲基-1H-吡唑-4-基；且R2選自氫。
7.權利要求5-6中任意一項所述的化合物，其中R3為選自下列的基團 其中R4各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基，R11各自獨立地選自(a)氫，或(b)甲基；R25各自獨立地選自(a)氫；或(b)甲基。
8.權利要求5所述的化合物，其中R4選自(a)氫；(b)甲基；或(c)乙基。
9.權利要求5-8中任意一項所述的化合物，其中R4或R11選自氫。
10.權利要求1-3中任意一項所述的化合物，具有通式(XIII)
11.權利要求10所述的化合物，其中P選自通式(II)-(IV)的取代基 X為2且y為0；R1選自芳基和雜芳基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基、三氟甲氧基和C1-4-烷氧基的取代基取代；R2選自氫；W1和W2為氫；R3為選自 的基團，其中R4各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基；R25各自獨立地選自(a)氫；或(b)C1-4-烷基，條件是當兩個R25均表示C1-4-烷基時，所述的C1-4-烷基可以與相同或不同的碳原子連接；R12和R13各自獨立地選自芳基和雜芳基，其中任意的雜芳基或芳基殘基可以任選地在一個或多個位置上獨立地被選自鹵素、C1-4-烷基、三氟甲基和C1-4-烷氧基的取代基取代。
12.權利要求11所述的化合物，其中P選自通式(II)的取代基 R1選自2-甲氧基-5-甲基苯基；R2選自氫；W1和W2為氫；R3為選自下列的基團 且R4各自獨立地選自a)氫；或b)甲基；R26各自獨立地選自a)氫；或b)甲基。
13.權利要求1-12中任意一項所述的化合物，選自N-(7-{甲基[3-(甲氨基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；4-氟-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；3，4-二甲氧基-N-(7-哌啶-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二甲氧基-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；4-氟-N-(7-吡咯烷-1-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；4-氟-N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3，4-二甲氧基-N-(7-嗎啉-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-4-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺；N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-(7-吡啶-3-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽；N-(7-吡嗪-2-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺三氟乙酸鹽；N-(7-嘧啶-5-基-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；和N-[7-(1-氮雜-雙環[2.2.2]辛-2-烯-3-基)-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-[4-(5-{[(2-氯苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]-N，N-二乙基乙酰胺鹽酸鹽；N，N-二乙基-2-[4-(5-{[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]氨基}-1-苯并呋喃-7-基)哌嗪-1-基]乙酰胺鹽酸鹽；N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(1-氮雜雙環[2.2.2.]辛-3-基氧基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；2，6-二氯-N-{7-[(2-嗎啉-4-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[2(二甲氨基)乙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-N(7-{[2-(二甲氨基)]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(吡啶-4-基氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基羰基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(3-氨基吡咯烷-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7(6，6-二氧化六氫噻吩并(dioxidohexahydrothieno)[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7(6，6-二氧化六氫噻吩并[3，4-b]吡嗪-1(2H)-基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3-氯-4-甲基-N-{7-[(2-吡咯烷-1-基乙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；3-氯-4-甲基-N-{7-[(3-嗎啉-4-基丙基)氨基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-3-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-N-[7-({[(2R)-1-乙基吡咯烷-2-基]甲基}氨基)-1-苯并呋喃-5-基]-1，3-二甲基-1H-吡唑-4-磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基]-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；5-氯-1，3-二甲基-N-(7-{[3-(2-甲基哌啶-1-基)丙基]氨基}-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-4-磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(6-氨基吡啶-3-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺；N-{7-[4-(環丙基甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[4-(3，3，3-三氟丙基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[3-(三氟甲基)哌嗪-1-基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-氯苯磺酰胺鹽酸鹽；N-[7-(氨基哌啶-1-基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[順式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{反式-3-氟哌啶-4-基}氧基)-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[順式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-(三氟甲基)苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-3-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；3，6-二氯-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)-2-甲基苯磺酰胺鹽酸鹽；2-氯-5-氟-N-(7-{[反式-3-氟哌啶-4-基]氧基}-1-苯并呋喃-5-基)苯磺酰胺鹽酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺鹽酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-[(3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-{(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-{[(2R)-2-甲基哌嗪-1-基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-{(順式-3，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-{[反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基]甲基}-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲氧基-5-甲基苯基)-7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；2-氯-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽；2-甲基-N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-[7-(哌嗪-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺，二鹽酸鹽；2-氯-N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺二鹽酸鹽；N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]-2-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-[7-(1，4-二氮雜庚環-1-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]噻吩-2-磺酰胺二鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽；2-甲基-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺二鹽酸鹽；2，5-二氯-N-{7-[(2-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}噻吩-3-磺酰胺二鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二鹽酸鹽；2-氯-N-{7-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲氧基-5-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-(三氟甲基)苯磺酰胺，二鹽酸鹽；N-{7-[(1S，4S)-2，5-二氮雜雙環[2.2.1]庚-2-基甲基]-1-苯并呋喃-5-基}-2-甲基苯磺酰胺，二鹽酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙三氟乙酸鹽；2-甲基-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙三氟乙酸鹽；2-氯-N-{7-[(反式-2，5-二甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-5-基}苯磺酰胺，雙三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸鹽；1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}哌嗪，三氟乙酸鹽；1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)哌嗪，三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽；1-{[5-(苯基磺酰基)-1-苯并呋喃-7-基]甲基}-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽；1-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-1，4-二氮雜庚環，三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-2-甲基哌嗪，三氟乙酸鹽；1-({5-[(2-甲氧基-5-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)-3-甲基哌嗪，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-{[(3R)-吡咯烷-3-基氨基]甲基}-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(吡咯烷-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；N-(2-甲基苯基)-7-(哌啶-3-基甲基)-1-苯并呋喃-5-磺酰胺，三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[7-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-5-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽；3-({5-[(4-甲基苯基)磺酰基]-1-苯并呋喃-7-基}甲基)吡咯烷，三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽；2-甲氧基-5-甲基-N-{5-[(3-甲基哌嗪-1-基)甲基]-1-苯并呋喃-7-基}苯磺酰胺，雙(三氟乙酸鹽)；2-甲氧基-5-甲基-N-[5-(哌啶-4-基甲基)-1-苯并呋喃-7-基]苯磺酰胺，三氟乙酸鹽。
14.權利要求1-13中任意一項的化合物在治療中的應用。
15.權利要求1-13中任意一項的化合物在治療或預防與5-HT6受體相關的疾病以實現體重下降和使體重增加減少中的應用。
16.權利要求15的化合物，其中所述的疾病選自肥胖；II型糖尿病；中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應癥、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病；和疼痛。
17.藥物組合物，包括權利要求1-13中任意一項的化合物作為活性組分與藥物上可接受的稀釋劑或載體。
18.權利要求17所述的藥物組合物在預防或治療與5-HT6受體相關的疾病以實現體重下降和使體重增加減少中的應用。
19.權利要求17或18中任意一項所述的藥物組合物，其中所述的疾病選自肥胖；II型糖尿病；中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應癥、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病；和疼痛。
20.預防或治療與5-HT6受體相關的疾病以實現體重下降和使體重增加減少的方法，包括給予有此需要的受試者有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物。
21.權利要求20所述的方法，其中所述的疾病選自肥胖；II型糖尿病；中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應癥、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病；和疼痛。
22.用于調節5-HT6受體活性的方法，包括給予有此需要的受試者有效量的權利要求1-13中任意一項的化合物。
23.權利要求1-13中任意一項的化合物在制備用于預防或治療與5-HT6受體相關的疾病以實現體重下降和使體重增加減少的藥物中的應用。
24.權利要求21所述的應用，其中所述的疾病選自肥胖；II型糖尿病；中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓舞蹈氏病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應癥、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病；和疼痛。
25.化妝品組合物，包括權利要求1-13中任意一項的化合物作為活性組分與化妝品上可接受的稀釋劑或載體。
26.權利要求25所述的化妝品組合物在預防或治療與5-HT6受體相關的疾病以實現體重下降和使體重增加減少中的應用。
27.權利要求26所述的化妝品組合物，其中所述的疾病選自肥胖；II型糖尿病；中樞神經系統疾病，諸如焦慮、抑郁、驚恐發作、記憶障礙、認知障礙、癲癇、睡眠障礙、偏頭痛、食欲缺乏、食欲過盛、暴食癥、強迫觀念與行為障礙、精神病、阿爾茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷頓氏舞蹈病、精神分裂癥、注意力不集中的過度反應癥、因藥物濫用導致的戒斷癥狀、特征在于神經元生長受損的神經變性疾病；和疼痛。
全文摘要
本發明涉及通式(I)的化合物其中P、R
文檔編號C07D307/79GK1886392SQ200480035488
公開日2006年12月27日 申請日期2004年12月20日 優先權日2003年12月19日
發明者G·約翰森, P·布蘭特, B·M·尼爾森 申請人:比奧維特羅姆股份公司