專利名稱：用于治療疼痛的治療劑的制作方法
本申請要求美國臨時申請號60/391,962(2002年6月28日提交)；美國臨時申請號60/411,030(2002年9月17日提交)；美國臨時申請號60/413,148(2002年9月25日提交)；及美國臨時申請號60/416,582(2002年10月8日)的權益，其中的每一篇通過引用全文結合到本文中。
1.發明領域本發明涉及氰基亞氨基哌嗪化合物，含有有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物的組合物和治療或預防以下疾病的方法，疼痛、尿失禁(UI)、潰瘍、炎性腸道疾病(IBD)、過敏性大腸綜合征(IBS)、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、肌萎縮性側索硬化(ALS)、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥，該方法包括給予有此需要的動物有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物。
2.發明背景疼痛是患者尋求醫學建議和治療的最常見癥狀。疼痛可以是急性或慢性的。雖然急性的疼痛通常是自限性的，慢性疼痛持續3個月或更長的時間，并且可引起患者的個性、生活方式、體能和生命的整體質量的顯著變化(K.M.Foley，Pain，in Cecil Textbook of Medicine100-107(J.C.Bennett和F.Plum編輯，第20版，1996))。
另外，慢性疼痛可以分類為感受傷害性的或神經性的。感受傷害性的疼痛包括組織損傷-誘導的疼痛和炎性疼痛，如與關節炎有關的疼痛。神經性疼痛是由外周或中樞神經系統的損害引起的，并由異常的體覺神經突起過程維持。現存在大量的證據，涉及與疼痛過程有關的代謝型谷氨酸受體I型，即代謝型谷氨酸受體1(″mGluR1″)和代謝型谷氨酸受體5(″mGluR5″)(M.E.Fundytus，CNS Drugs 1529-58(2001))，以及香蘭酰(vanilloid)受體(″VR1″)(V.Di Marzo等，CurrentOpinion in Neurobiology 12372-379(2002))活性。如在體內用對mGluR1或mGluR5有選擇性的抗體治療所表明的，抑制mGluR1或mGluR5可減輕疼痛，其中能減輕大鼠的神經性疼痛(M.E.Fundytus等，NeuroReport 9731-735(1998))。也已經顯示mGluR1的反義寡核苷酸的剔除能減輕神經性疼痛和炎性疼痛(M.E.Fundytus等，BritishJournal of Pharmacology 132354-367(2001)；M.E.Fundytus等，Pharmacology，Biochemsitry and Behavior 73401-410(2002))。在體內動物模型中，針對mGluR5-誘導的疼痛的小分子拮抗劑公開于，例如，K.Walker等，Neuropharmacology 401-9(2000)和A.Dogrul等，Neuroscience Letters 292115-118(2000))。
感受傷害性疼痛在傳統上是通過給予以下藥物來控制的非-阿片類鎮痛劑，如阿司匹林、膽堿三水楊酸鎂、對乙酰氨基酚、布洛芬、非諾洛芬、二氟尼柳和萘普生；或阿片類鎮痛劑，包括嗎啡、氫嗎啡酮、美沙酮、左嗎啡、芬太尼、羥考酮和羥嗎啡酮。Id.除了以上所列的治療劑外，神經性疼痛(可能難以治療)也已用抗癲癇劑(如加巴噴丁、卡馬西平、丙戊酸、托吡酯、苯妥英)、NMDA拮抗劑(如氯胺酮、右甲嗎南)、局部用利多卡因(用于皰疹后神經痛)及三環抗抑郁劑(如氟西汀、舍曲林和阿米替林)治療。
尿失禁(UI)為不能控制的排尿，通常因膀胱逼肌不穩定引起。UI影響衛生保健機構和社區的各年齡段和各層次的人群。目前，UI折磨15-30％的退休在家的老年人群、生活在急診保健機構的三分之一的人群以及生活在長期保健機構的二分之一的人群(R.M.Resnick，Lancet 34694(1995))。患有UI的人群也易于患有尿道感染、緊張性潰瘍、會陰皮疹和尿膿毒癥。在社交精神神經病上，UI與窘迫、社交污點、抑郁癥和發瘋的危險有關(Herzo等，Annu.Rev.Gerontol.Geriatr.974(1989))。在經濟上，UI的花費是巨大的；僅在美國，每年與UI有關的健康-保健費用超過150億美元。
膀胱平滑肌的后神經節毒蕈堿受體位點的乙酰膽堿-誘導的刺激主要由生理學的膀胱收縮引起。UI的治療包括給予具有膀胱-松弛特性的藥物，該藥物有助于控制膀胱-逼肌的活動過度。例如，抗膽鹼能藥如溴化丙胺太林和胃長寧，以及平滑肌弛緩藥的組合用藥如外消旋的奧昔布寧和雙環胺或抗膽鹼能藥的組合應用已用于治療UI(見例如，A.J.Wein，Urol.Clin.N.Am.22557-577(1995)；Levin等，J.Urol.128396-398(1982)；Cooke等，S.Afr.Med.J.633(1983)；R.K.Mirakhur等，Anaesthesia 381195-1204(1983))。然而，在所有的患有不受控制的膀胱收縮的患者中，這些藥物都沒有效果。給予抗膽鹼能藥物代表這種類型治療的主流。
然而，在所有類型的UI患者中，現有的治療UI的市售藥物均未達到完全的成功，也沒有出現無明顯嚴重副作用的治療作用。例如，可頻繁出現倦睡、口干、便秘、視力模糊、頭痛、心動過速和心律失常(這些副作用與傳統的抗-UI藥物的抗膽鹼能活性有關)，并且不利地影響患者的順從性。盡管不希望的抗膽鹼能作用在許多患者中普遍存在，但抗膽鹼能藥物仍然是UI患者的主要處方藥物。The MerckManual of Medical Information 631-634(R.Berkow編輯，1997)。
潰瘍是發生于其中消化道的內壁被胃酸或消化液腐蝕所致的疼痛性潰瘍。所述疼痛性潰瘍通常是主要出現在胃和十二指腸的界限明確的圓形或橢圓形處的損害。大約每10個人中就有1人發展為潰瘍。潰瘍的發生為酸-分泌因子(也稱作″侵襲因子″如胃酸、胃蛋白酶、幽門螺桿菌感染)和局部粘膜保護因子(如碳酸氫鹽、粘液和前列腺素分泌)之間失調的結果。
潰瘍的治療通常包括降低或抑制侵襲因子。例如，可以使用抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣中和胃酸。然而，抗酸劑可引起堿中毒，導致惡心、頭痛和虛弱。抗酸劑也會干擾其它藥物被吸收到血流中，從而引起腹瀉。
H2拮抗劑，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁也被用于治療潰瘍。H2拮抗劑通過在胃和十二指腸中減少因組胺和其它H2激動劑引起的胃酸和消化酶分泌來促進潰瘍愈合。然而，H2拮抗劑可引起乳房增大和男性陽萎、精神改變(特別是在老年人群中)、頭痛、頭暈、惡心、肌痛、腹瀉、皮疹和發熱。
H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑(如奧美拉唑和蘭索拉唑)也用于治療潰瘍。H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑抑制胃分泌酸所用的酶的產生。與H+、K+-腺苷三磷酸酶抑制劑有關的副作用包括惡心、腹瀉、腹部絞痛、頭痛、頭昏、嗜眠、皮疹和轉氨酶的血漿活性的一過性升高。
胃潰寧(Sucraflate)也用于治療潰瘍。胃潰寧粘附于上皮細胞，被認為在潰瘍的基面上形成一保護層，以促進愈合。然而，胃潰寧可引起便秘、口干并干擾其它藥物的吸收。
當幽門螺桿菌為潰瘍的主要原因時，可使用抗生素。通常抗生素治療與給予鉍化合物(如堿式水楊酸鉍和膠體檸檬酸鉍)聯合進行。據認為鉍化合物促進粘液和HCO3-的分泌，抑制胃蛋白酶活性，并用作抑制幽門螺桿菌的抗菌劑。然而，攝入鉍化合物可導致Bi+3血漿濃度升高，并可干擾其它藥物的吸收。
前列腺素類似物(如米索前列醇)抑制胃酸的分泌并刺激粘液和碳酸氫鹽的分泌，因而也用于治療潰瘍，尤其是用于治療需要非甾族抗炎藥的患者的潰瘍。然而，有效口服劑量的前列腺素類似物可引起腹瀉和腹部痙攣。此外，某些前列腺素類似物為墮胎藥。
卡貝索酮，一種無機物腎上腺皮質激素，也可用于治療潰瘍。卡貝索酮似乎能改變粘液的成分和量，由此加強粘膜的屏障。然而，卡貝索酮可引起Na+和液體潴留、高血壓、血鉀過少和削弱的葡萄糖耐受性。
毒蕈堿膽鹼能拮抗劑(如哌倫西平和替倫西平)也可用于減少胃酸分泌和治療潰瘍。毒蕈堿膽鹼能拮抗劑的副作用包括口干、視力模糊和便秘。The Merck Manual of Medical Information 496-500(R.Berkow編輯，1997)和Goodman和Gilman’s The Pharmacological Basisof Therapeutics 901-915(J.Hardman和L.Limbird編輯，第9版，1996)。
IBD為一種腸道發炎的慢性疾病，往往引起復發性腹部痙攣和腹瀉。兩種類型的IBD為Crohn′s病和潰瘍性結腸炎。
Crohn′s病(其可包括局限性腸炎、肉芽腫性回腸炎和回腸結腸炎)為一種腸壁的慢性炎癥。Crohn′s病在兩性患者中的發病率相等，且在東歐的猶太人中更為常見。大多數Crohn’s病患者的年齡不滿30歲，且絕大多數發病在14至24歲年齡之間。所述疾病通常影響腸壁的全部厚度。一般來說，該病影響小腸(回腸)的最下段以及大腸，但可發生于消化道的任何部位。
Crohn′s病的早期癥狀為慢性腹瀉、痙攣性腹部疼痛、發熱、食欲減退和體重減輕。與Crohn′s病有關的并發癥包括腸梗阻、異常連接的通道(瘺管)和膿腫的發生。患有Crohn′s病的人群中發生大腸癌癥的危險增加。Crohn′s病與其它疾病如膽結石、營養吸收不良、淀粉樣變性、關節炎、鞏膜外層炎、口腔炎、紅斑性結節、化膿性壞疽、強直性脊椎炎、骶髂關節炎、眼色素層炎和原發性硬化性膽管炎有關。目前對Crohn′s病沒有已知的療法。
痙攣和腹瀉(與Crohn′s病有關的副作用)可通過抗膽鹼能藥物，地芬諾酯、洛派丁胺、除臭的阿片酊或可卡因得到緩解。一般來說，所述藥物應在餐前口服使用。
通常給予廣譜抗生素以治療Crohn′s病的癥狀。當疾病影響大腸或引起膿腫和肛門瘺管時，經常給予抗生素甲硝唑治療。然而，長期使用甲硝唑可損害神經，引起手臂和腿部針扎-和-針刺的感覺。柳氮磺胺吡啶和化學上的有關藥物可抑制輕微的炎癥，尤其是大腸的炎癥。然而，這些藥物對突發的嚴重潮紅(flare-ups)不甚有效。皮質類固醇(如潑尼松)減輕發熱和腹瀉，并緩慢腹部疼痛和觸痛。然而，長期采用皮質類固醇療法將肯定引起嚴重的副作用，如高血糖水平、增加感染的危險、骨質疏松癥、水潴留和皮膚彈性減小。藥物如硫唑嘌呤和巰基嘌呤(mercaptourine)可削弱免疫系統，且對用其它藥物治療無效的Crohn氏病患者通常有效，然而，這些藥物通常需要使用3-6月后才能產生有益的效果，并引起嚴重的副作用，如變態反應、胰腺炎和白細胞計數減低。
當Crohn′s病引起腸道阻塞或當膿腫或瘺管未能治愈時，為除去腸道的病變部分，手術可能是必要的。但是手術并不能治愈疾病，而當腸道再接合時，炎癥易于復發。幾乎有一半的病例需要進行第二次手術。The Merck Manual of Medical Information 528-530(R.Berkow編輯，1997)。
潰瘍性結腸炎為一種大腸出現炎癥和潰爛的慢性疾病，能導致帶血的腹瀉，腹部痙攣和發熱。潰瘍性結腸炎通常發病在年齡15至30歲之間；然而，有一小部分的人群組的首次發病年齡在50至70歲之間。與Crohn′s病不同，潰瘍性結腸炎不影響小腸，也不影響腸壁的全部厚度。該病通常開始于直腸和乙狀結腸，并最終擴散至部分甚至整個大腸。目前，潰瘍性結腸炎的病因仍不知道。
潰瘍性結腸炎的治療是直接控制炎癥、減輕癥狀和補充失去的體液和營養。給予抗膽鹼能藥物和低劑量的地芬諾酯或洛派丁胺能治療輕微的腹瀉。對于較嚴重的腹瀉，可給予大劑量的地芬諾酯或洛派丁胺，或除臭的阿片酊或可卡因。柳氮磺胺吡啶、奧沙拉秦、潑尼松或美沙拉秦可用于減輕炎癥。已使用硫唑嘌呤和巰基嘌呤來維持潰瘍性結腸炎患者的緩解，否則這些患者需要長期用皮質類固醇治療。在嚴重的潰瘍性結腸炎病例中，患者需要住院治療并經靜脈內給予皮質類固醇。患有嚴重的直腸出血的患者可能需要輸血和靜脈內輸液。如果發展為結腸中毒，進行手術以除去大腸可能是必要的。如果診斷出癌癥，可進行非急癥手術，查明癌癥前損害，否則持續的慢性疾病可使患者久病衰弱或者依賴于大劑量的皮質類固醇。完全除去大腸和直腸可永久性地治愈潰瘍性結腸炎。The MerckManual of Medical Information 530-532(R.Berkow編輯，1997)和Goodman和Gilman’s The Pharmacological Basis of Therapeutics(J.Hardman和L.Limbird編輯，第9版，1996)。
IBS為一種整個胃腸道的運動紊亂的疾病，其可引起腹部疼痛、便秘和/或腹瀉。IBS影響女性比影響男性多3倍。IBS剌激因素(如緊張狀態、飲食、藥物、激素或-刺激劑)可引起胃腸道的異常收縮。在IBS發作期間，胃腸道的收縮變得更加強烈和更加頻繁，導致食物和糞便快速地通過小腸運送出去，往往引起腹瀉。因大腸的強烈收縮引起痙攣，并增加大腸的疼痛受體的敏感性。
有兩種主要類型的IBS。第一種類型(痙攣性結腸型)常常因進食而引起，并且通常產生周期性的便秘和腹瀉，并伴有疼痛。糞便中常常出現粘液。疼痛可表現為持續性鈍痛或痙攣的反復發作，通常發生在下腹部。患有痙攣性結腸型IBS的患者也可經歷浮腫、脹氣、惡心、頭痛、疲勞、抑郁、焦慮和難于集中注意力。第二種類型IBS通常產生無痛性腹瀉或便秘。腹瀉可突然開始并有極度的急迫感。通常腹瀉在進餐后很快發生，有時可在覺醒后立即發生。
IBS的治療通常包括改變IBS-患者的飲食。通常建議IBS患者避免進食豆類、卷心菜、山梨糖醇和果糖。低脂肪、高纖維食物也可對某些IBS患者有益。有規律的體育活動也能幫助保持胃腸道功能正常。藥物如減慢胃腸道功能的丙胺太林通常對治療IBS無效。抗腹瀉藥物(如地芬諾酯和洛派丁胺)可有助于腹瀉的治療。The MerckManual of Medical Information 525-526(R.Berkow編輯，1997)。
許多藥物可引起身體上的和/或精神上的成癮。這些藥物中最熟知的那些類型包括阿片類，如海洛因、阿片和嗎啡；擬交感神經藥，包括可卡因和苯丙胺；鎮靜劑-安眠藥，包括醇類、苯并二氮雜_和巴比妥類藥物；以及煙堿(其具有與阿片類和擬交感神經藥類似的效果)。藥物成癮是以渴望或強制服藥以及無力限制其攝取為特征。此外，藥物依賴性與藥物的耐受性有關，藥物效果的喪失導致反復給藥，當藥物耗盡后，會出現戒斷癥狀、身體的和行為的癥狀。如果反復給藥導致對每一劑量的反應增強，則出現致敏作用。耐受性、敏化作用和戒斷癥狀為藥物持續使用而產生的中樞神經系統改變的跡象。這種改變可促動成癮個體繼續消費該藥物，而無視于嚴重的社會的、法律的、身體的和/或職業的后果。(參見如，Rise等的美國專利號6,109,269)。
已給予某些藥物用于治療成癮癥。Mayer等的美國專利號5,556,838公開了非毒性NMDA-阻斷劑與成癮物質聯合使用，以預防耐受性或戒斷癥狀的產生的用途。Rose等的美國專利號5,574,052公開了成癮物質與部分阻斷所述成癮物質的藥理學作用的拮抗劑的聯合使用。Mendelson等的美國專利號5,075,341公開了使用混合的阿片類激動劑/拮抗劑治療可卡因和阿片類的成癮。Downs的美國專利號5,232,934公開了給予3-苯氧基吡啶治療成癮癥。Imperato等的美國專利號5,039,680和5,198,459公開了使用5-羥色胺拮抗劑治療化學藥品的成癮癥。Nestler等的美國專利號5,556,837公開了注入BDNF或NT-4生長因子，以抑制或逆轉成癮癥個體與行為改變有關的神經病學上的適應性變化。Sagan的美國專利號5,762,925公開了將包在莢膜內的腎上腺髓質細胞植入動物的中樞神經系統，以抑制阿片類不耐受性的產生。Beer等的美國專利號6,204,284公開了使用外消旋的(±)-1-(3，4-二氯苯基)-3-氮雜雙環[3.1.0]己烷預防或緩解因藥物成癮引起的戒斷癥狀，并用于治療對化學藥品的依賴性。
帕金森氏病為一種包括運動徐緩(遲鈍和運動缺乏)、肌肉僵硬、靜止性震顫(其通常在隨意運動中減輕)以及體位平衡削弱導致的步態和落地紊亂的臨床綜合征。帕金森氏病的特征為色素沉著的、黑質部密質的多巴胺能神經元的消失和細胞內的稱為Lewy小體的包涵物的出現(Goodman和Gillman’s The Pharmaceutical Basis of Therapeutics506(9th ed.1996))。在不治療的情況下，帕金森氏病可發展為強直性不能運動狀態，其中患者不能自理。不能運動的并發癥(包括吸入性肺炎或肺栓塞)常常引起死亡。使用通常藥物治療帕金森氏病，包括卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、司來吉蘭、金剛烷胺和鹽酸三己芬迪。然而，仍然存在對用于治療帕金森氏病并具有改進的治療模式的藥物的需求。
焦慮癥為一種恐懼、憂懼或對即將發生的危險的害怕，往往伴隨心神不寧、緊張、心動過速和呼吸困難。其它的癥狀常常與焦慮有關，包括抑郁，特別是伴有甲狀腺機能障礙(慢性″神經官能性″抑郁癥)；恐慌病；廣場恐怖癥和其它特殊的恐怖病；飲食障礙；以及許多人格障礙。焦慮癥常常與清楚鑒定地可治療的原發性疾病無關。然而，如果發現有原發性疾病，則在治療原發性疾病的同時，治療焦慮癥應是合乎需要的。
目前，苯并二氮雜_類為最常用的治療泛化性焦慮癥的抗-焦慮劑。然而，苯并二氮雜_類具有誘發削弱認知能力和駕駛機動車能力的危險，尤其是在老年人中，其可引起精神錯亂、delerium以及骨折跌倒。鎮靜劑也是治療焦慮癥的常見處方藥。氮雜螺環酮(azapirones)，如丁螺環酮，也被用于治療中等程度的焦慮癥。然而，氮雜螺環酮較少用于治療伴有恐慌病發作的嚴重焦慮癥。
癲癇癥為一種以具有復發的癲癇發作為特征的疾病。其病因通常包括皮層的某些部分的損害，如腫塊；發育畸形；或因外傷或中風引起的損傷。在某些病例中，其病因是遺傳性的。癲癇發作可因重復的聲音、閃光燈、視頻游戲或觸摸身體的某些部位而引起。癲癇癥通常用抗-癲癇藥治療。在其中用抗-癲癇藥治療無效以及腦部缺陷僅孤立地存在于腦部的小面積的癲癇癥病例中，手術切除腦部的該病灶部分可能有助于減輕癲癇發作。在具有幾種原因的癲癇發作或具有快速擴散至腦部的所有部分的癲癇發作患者中，手術切除連接大腦兩側的神經纖維可能是有益的。
治療癲癇發作和癲癇癥的藥物的實例包括卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、苯并二氮雜_、γ-乙烯基GABA、乙酰唑胺和非爾氨酯。然而，抗-癲癇藥物可具有副作用，如倦睡；機能亢進；幻覺；注意力不集中；中樞和外周神經系統毒性，如眼球震顫、共濟失調、復視和眩暈；齒齦增生；胃腸紊亂，如惡心、嘔吐、上腹部疼痛和食欲缺乏；內分泌作用，如抑制抗利尿劑激素、高血糖、糖尿、骨軟化；和過敏癥，如猩紅熱樣皮疹、麻疹樣皮疹、Stevens-Johnson綜合征、系統性紅斑狼瘡和肝壞死；以及血液學反應，如紅細胞成形不全、粒細胞缺乏癥、血小板減少、再生障礙性貧血和巨成紅細胞性貧血。The MerckManual of Medical Information 345-350(R.Berkow編輯，1997)。
癲癇發作為腦部異常放電的結果。所述放電可涉及腦部的小面積，因而使得人僅注意奇怪的味道或氣味，或者其可涉及腦部的大面積，從而導致驚厥，即癲癇發作，引起全身的肌肉抽搐和痙攣。驚厥也可以是改變意識和意識、肌肉控制或膀胱控制喪失的短暫發作的結果。癲癇發作之前往往有預兆，即不尋常的氣味、味道或視力感覺，或者在癲癇發作即將開始之前出現強烈的情緒波動。癲癇發作通常持續約2-5分鐘。當癲癇發作結束時，患者可有頭痛、肌肉酸痛、異常感覺、精神錯亂和極度疲勞(發作后的狀態)。通常患者不能記起癲癇發作期間所發生的事情。
中風或腦血管意外為腦部血流缺乏和供氧不足引起的腦部組織的死亡(腦梗塞)。中風可以使局部缺血或出血。在局部缺血性中風中，因動脈粥樣硬化或血凝塊阻塞血管而切斷了腦部的血流供應。在出血性中風中，血管破裂阻斷了正常的血流并使得血流滲漏到腦部區域并破壞腦部。大多數中風發展快速并在數分鐘內引起大腦損害，然而，在某些病例中，中風可持續惡化數小時或數天。中風的癥狀根據受影響的大腦部位而變化。癥狀包括手臂或腿或者身體的一側的感覺喪失或異常，手臂或腿或者身體的一側乏力或癱瘓，視力或明力的部分喪失、復視、頭暈、言語模糊不清、適當的言辭表達或敘述的思維困難、不能確認身體的部位、不尋常的舉動、膀胱控制喪失、失衡和跌到，以及不省人事。所述癥狀可以是持久的并往往與昏迷或人事不省有關。中風可引起腦部水腫或腫脹，從而進一步損害腦組織。對于患有中風的患者來說，強化康復可有助于克服因腦組織引起的殘疾。對腦部的其它部分進行康復訓練以使其承擔原先受損部位執行的任務。
治療中風藥物的實例包括抗凝血藥(如肝素)、破碎血凝塊的藥物(如鏈激酶或組織纖溶酶原激活劑)以及減輕腫脹的藥物(如甘露糖醇或皮質類固)。The Merck Manual of Medical Information352-355(R.Berkow編輯，1997)。
瘙癢癥是抓破皮膚的不愉快的感覺。瘙癢癥可以歸因于干燥皮膚、疥瘡、皮炎、皰疹樣皮疹、特應性皮炎、外陰瘙癢(pruritus vulvaeet ani)、汗疹、昆蟲叮咬、虱病、接觸性皮炎、藥物反應、蕁麻疹、妊娠性蕁麻疹樣皮疹、牛皮癬、扁平苔癬、單純慢性苔癬、表皮脫落性皮炎、毛囊炎、大皰性類天皰瘡和玻璃纖維樣皮炎。按照慣例，瘙癢癥可通過用紫外線B或PUVA進行光照療法或用治療劑如納曲酮、納美芬、達那唑、三環類和抗抑郁劑進行治療。
已顯示選擇性的代謝型谷氨酸受體5(″mGluR5″)拮抗劑在體內動物模型中可發揮鎮痛活性(K.Walker等，Neuropharmacology 401-9(2000)和A.Dogrul等，Neuroscience Letters，292(2)115-118(2000))。
也已顯示選擇性mGluR5受體拮抗劑在體內動物模型中可發揮抗焦慮和抗-鎮靜劑活性(E.Tatarczynska等，Br.J.Pharmacol.132(7)1423-1430(2001)和P.J.M.Will等，Trends in Pharmacological Sciences22(7)331-37(2001))。
也已表明選擇性mGluR5受體拮抗劑在體內可發揮抗-帕金森氏病活性(K.J.Ossowska等，Neuropharmacology 41(4)413-20(2001)和P.J.M.Will等，Trends in Pharmacological Sciences 22(7)331-37(2001))。
也已表明選擇性mGluR5受體拮抗劑在體內可發揮抗-依賴性活性(C.Chiamulera等，Nature Neuroscience 4(9)873-74(2001))。
國際公布號WO 02/16318公開了一類N-氰基亞胺，依其申述N-氰基亞胺可用于治療急性疼痛、泌尿膀胱過敏、潰瘍、IBD和IBS。
然而，本領域對用于治療或預防以下疾病或癥狀的新藥物有明確的需求疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥。
本申請第2部分引用的任何參考文獻并不構成承認這類參考文獻是相對于本申請的先有技術。
3.發明概述本發明包括具有式(I)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；
各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；和m是0-2的整數。
本發明包括具有式(Ia)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)環烷基其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，其中每一個由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；和m是0-2的整數。
本發明包括具有式(Ib)的化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或
(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；m是0-2的整數；和p是0-4的整數。
本發明包括具有式(Ic)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；
各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；m是0-2的整數；和q是0-3的整數。
本發明還包括具有式(II)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4、-O-或-S-；R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為
(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和m是0-2的整數。
本發明還包括具有式(IIa)的化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4、-O-或-S-；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；和各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整數；和m是0-2的整數。
本發明還包括具有式(III)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4、-O-或-S-；
R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和m是0-2的整數。
本發明包括具有式(IIIa)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為
(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)環烷基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，其中每一個由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和
m是0-2的整數。
本發明包括具有式(IIIb)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-C(O)OR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；m是0-2的整數；和p是0-4的整數。
本發明還包括具有式(IIIc)的化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4、-O-或-S-；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；
(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c) -苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整數；和m是0-2的整數。
本發明還包括具有式(IV)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4、-O-或-S-；R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和m是0-2的整數。
本發明還包括具有式(IVa)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整數；和m是0-2的整數。
本發明還包括具有式(V)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；
R1為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；和m是0-2的整數。
本發明包括具有式(VI)的化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中Ar1為 Ar2為
或 R1為-H、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R4獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R8獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NOX、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；m是0或1；
n是0-3的整數；o是0-4的整數；p是0-2的整數；q是0-6的整數；r是0-5的整數；s是0-4的整數；和t是0-2的整數。
本發明包括具有式(VII)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中Ar1為 或 Ar2為
或 R1為-H、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2，C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R4獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R8獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；m為0或1；
n是0-3的整數；o是0-4的整數；p是0-2的整數；q是0-6的整數；r是0-5的整數；s是0-4的整數；和t是0-2的整數。
一種式(I)、(Ia)、(Ib)、(Ic)、(II)、(IIa)、(III)、(IIIa)、(IIIb)、(IIIc)、(IV)、(IVa)、(V)、(VI)或(VII)的化合物或其藥學上可接受的鹽(一種″氰基亞氨基哌嗪化合物″)用于在動物中治療或預防疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥(an addictive disorder)、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥(a pruritic condition)、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制性的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥(每一種為一種″疾病″)。
本發明還涉及組合物，它包含有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。所述組合物用于治療或預防動物的疾病。
本發明進一步涉及治療疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物。
本發明進一步涉及預防疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物。
本發明還進一步涉及在細胞中抑制Vanilloid受體1(“VR1”)功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸。
本發明還進一步涉及在細胞中抑制mGluR5功能的方法，該方法包括使能夠表達mGluR5的細胞與有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸。
本發明還進一步涉及在細胞中抑制代謝型谷氨酸受體1(metabotropic glutamate receptor1)(“mGluR1”)功能的方法，該方法包括使能夠表達mGluR1的細胞與有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸。
本發明還進一步涉及一種制備組合物的方法，該方法包括將氰基亞氨基哌嗪化合物與藥學上可接受的載體或賦形劑混合的步驟。
本發明還進一步涉及一種藥劑盒，該藥劑盒包括含有有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物的容器。
通過參考下面的詳細描述和示例性實施例，可以更全面地了解本發明，這些實施例被認為是本發明的示例性的非限定的實施方案。
4.發明詳述4.1式(I)的氰基亞氨基哌嗪化合物如上所述，本發明包括式(I)化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R1、R2、R3、R6、n和m按以上對式(I)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，n是0。
在另一個實施方案中，n是1。
在另一個實施方案中，n是2。
在另一個實施方案中，n是3。
在另一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，R1為鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基，萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(S)-構型。
在一個實施方案中，n和m為0，且R6為-苯基。在另一個實施方案中，n是0，m是1，R3為甲基，而R6為苯基。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的異丙基。
在另一個實施方案中，R1為-CF3或-CHF2。
在另一個實施方案中，n和m為0，且R6為在其4-位被-CF3基團取代的-苯基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為-苯基。在一個實施方案中、-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或異丙基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為由-CF3取代的-苯基。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl，并且在所述-苯基的4-位被-CF3取代。4-2式(Ia)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括式(Ia)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R6、n和m按如上對式(Ia)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)環烷基其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，其中每一個由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或噻二唑基。
4.3式(Ib)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明包括具有式(Ib)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R9、R10、n、m、p和鹵代基按如上對式(Ib)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，n是0。
在另一個實施方案中，n是1。
在另一個實施方案中，n是2。
在另一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在一個實施方案中，n是1，且R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(S)-構型。
4.4式(Ic)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明包括具有式(Ic)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q按如上對式(Ic)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，q是0。
在另一個實施方案中，q是1。
在另一個實施方案中，q是2。
在另一個實施方案中，q是3。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)O)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在另一個實施方案中，R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)。
在另一個實施方案中，R11為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R11為-Cl。
在另一個實施方案中，R11為-Br。
在另一個實施方案中，R11為-F。
在另一個實施方案中，R11為-I。
在另一個實施方案中，R11為-CH3。
在另一個實施方案中，q是1，R12為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，q是1，R12為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在一個實施方案中，q是1，R12為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
4.5式(II)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括式(II)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R1、R2、R3、R6、n和m按如上對式(II)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，n是0。
在另一個實施方案中，n是1。
在另一個實施方案中，n是2。
在另一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，A為-NH-。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在一個實施方案中，n和m為0，且R6為-苯基。在另一個實施方案中，n是0，m是1，R3為甲基，而R6為苯基。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的異丙基。
在另一個實施方案中，R1為-CF3或-CHF2。
在另一個實施方案中，n和m為0，且R6為在其4-位被-CF3基團取代的-苯基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為-苯基。在一個實施方案中、-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，在所述-苯基的4-位上被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或異丙基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為由-CF3取代的-苯基。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.6式(IIa)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括具有式(IIa)的化合物
及其藥學上可接受的鹽，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q按如上對式(IIa)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，q是0。
在另一個實施方案中，q是1。
在另一個實施方案中，q是2。
在一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基，萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在另一個實施方案中，R11為-氫、-鹵代基、-CHx、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)。
在另一個實施方案中，R11為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R11為-Cl。
在另一個實施方案中，R11為-Br。
在另一個實施方案中，R11為-F。
在另一個實施方案中，R11為-I。
在另一個實施方案中，R11為-CH3。
在另一個實施方案中，q是1，R11為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，q是1，R12為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，q是1，R12為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
4.7式(III)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括式(III)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R1、R2、R3、R6、m和n按如上對式(III)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，n是0。
在一個實施方案中，n是1。
在一個實施方案中，n是2。
在一個實施方案中，m是0。
在一個實施方案中，m是1。
在一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在一個實施方案中，A為-O-。
在一個實施方案中，A為-S-。
在一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在一個實施方案中，R1為-Cl。
在一個實施方案中，R1為-Br。
在一個實施方案中，R1為-I。
在一個實施方案中，R1為-F。
在一個實施方案中，R1為-CH3。
在一個實施方案中，n是1，R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在一個實施方案中，n是1，且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在一個實施方案中，m為1，R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
在一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在一個實施方案中，R6為-苯基。
在一個實施方案中，n和m為0，且R6為-苯基。在另一個實施方案中，n是0，m是1，R3為甲基，而R6為苯基。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的異丙基。
在另一個實施方案中，R1為-CF3或-CHF2。
在另一個實施方案中，n和m為0，且R6為在其4-位被-CF3基團取代的-苯基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為-苯基。在一個實施方案中、-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或異丙基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為由-CF3取代的-苯基。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.8式(IIIa)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括式(IIIa)化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R6、n和m按如上對式(IIIa)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，n是0。
在另一個實施方案中，n是1。
在另一個實施方案中，n是2。
在另一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；在另一個實施方案中，n是1，且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或在另一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)環烷基其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，其中每一個由一個或多個R7基團取代。
4.9式(IIIb)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明包括式(IIIb)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中R1、R2、R3、R9、R10、n、m和p按如上對式(IIIb)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，n是0。
在另一個實施方案中，n是1。
在另一個實施方案中，n是2。
在一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在一個實施方案中，p是0。
在另一個實施方案中，p是1。
在另一個實施方案中，p是2。
在另一個實施方案中，p是3。
在另一個實施方案中，p是4。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，n是1且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中的每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且-R3連接的碳原子為(S)-構型。
4.10式(IIIc)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明包括具有式(IIIc)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q按如上對式(IIIc)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，q是0。
在另一個實施方案中，q是1。
在另一個實施方案中，q是2。
在一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在另一個實施方案中，R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)。
在另一個實施方案中，R11為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R11為-Cl。
在另一個實施方案中，R11為-Br。
在另一個實施方案中，R11為-F。
在另一個實施方案中，R11為-I。
在另一個實施方案中，R11為-CH3。
在另一個實施方案中，q是1，R12為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，q是1，R12為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，q是1，R12為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
4.11式(IV)的氰基亞氨基哌嗪化合物化合物本發明還包括式(IV)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R1、R2、R3、R6、n和m按如上對式(IV)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，n是0。
在另一個實施方案中，n是1。
在另一個實施方案中，n是2。
在一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，A為-NH-。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，n是1，R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；在另一個實施方案中，n是1，且R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，n是1，且R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；在另一個實施方案中，m是1且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中的每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的炭原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在一個實施方案中，n和m為0，且R6為-苯基。在另一個實施方案中，n是0，m是1，R3為甲基，而R6為苯基。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的異丙基。
在另一個實施方案中，R1為-CF3或-CHF2。
在另一個實施方案中，n和m為0，且R6為在其4-位被-CF3基團取代的-苯基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為-苯基。在一個實施方案中、-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或異丙基。
在另一個實施方案中，n和m為0，R1為-鹵代基或甲基；R6為由-CF3取代的-苯基。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.12式(IVa)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括具有式(IVa)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R3、R6、R11、R12、m和q如上對式(IVa)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，q是0。
在另一個實施方案中，q是1。
在另一個實施方案中，q是2。
在一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，A為-NH-。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在另一個實施方案中，R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)。
在另一個實施方案中，R11為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R11為-Cl。
在另一個實施方案中，R11為-Br。
在另一個實施方案中，R11為-F。
在另一個實施方案中，R11為-I。
在另一個實施方案中，R11為-CH3。
在另一個實施方案中，R12為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，R12為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中的每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，R12為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
4.13式(V)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括式(V)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A、R1、R3、R6和m如上對式(V)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，m是0。
在另一個實施方案中，m是1。
在另一個實施方案中，m是2。
在另一個實施方案中，A為-NH-。
在另一個實施方案中，A為-N((C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-N(O(C1-C6)烷基)-。
在另一個實施方案中，A為-O-。
在另一個實施方案中，A為-S-。
在另一個實施方案中，R1為-氫。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，m是1，且R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
在另一個實施方案中，R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代。
在另一個實施方案中，R6為-苯基。
在一個實施方案中，m是0，R6為-苯基。
在另一個實施方案中，m是1，R3為甲基，而R6為苯基。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-苯基的4-位上被所述-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位被取代的異丙基。
在另一個實施方案中，R1為-CF3或-CHF2。
在另一個實施方案中，m是0，R6為在其4-位上被-CF3基團取代的-苯基。
在另一個實施方案中，m是0，R1為-鹵代基或甲基；R6為-苯基。在一個實施方案中，-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基由-(C1-C6)烷基取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基在所述-苯基的4-位被取代。在另一個實施方案中，所述-(C1-C6)烷基為在所述-苯基的4-位上取代的叔丁基或異丙基。
在另一個實施方案中，m是0，R1為-鹵代基或甲基；R6由-CF3烷基取代的-苯基。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl。在另一個實施方案中，所述-苯基在4-位上被-CF3取代。在另一個實施方案中，-鹵代基為-Cl，且所述-苯基在4-位上被-CF3取代。
4.14式(VI)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括(VI)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中Ar1、Ar2、R3、R4、m和t如上對式(VI)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
在一個實施方案中，Ar1為吡啶基。
在另一個實施方案中，Ar1為嘧啶基。
在另一個實施方案中，Ar1為噠嗪基。
在另一個實施方案中，Ar1為吡嗪基。
在另一個實施方案中，Ar1為噻二唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為苯并噻唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為苯并咪唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為苯并噁唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為 為在另一個實施方案中，Ar2為
在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為 為在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，R1為-H。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，R1為-NO2。
在另一個實施方案中，R1為-CN。
在另一個實施方案中，R1為-OH。
在另一個實施方案中，R1為-OCH3。
在另一個實施方案中，R1為-NH2。
在另一個實施方案中，R1為-C(鹵代基)3。
在另一個實施方案中，R1為-CH(鹵代基)2。
在另一個實施方案中，R1為-CH2(鹵代基)。
在另一個實施方案中，R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或在另一個實施方案中，R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；在另一個實施方案中，R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代。
在另一個實施方案中，R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
4.15式(VII)的氰基亞氨基哌嗪化合物本發明還包括式(VII)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中Ar1、Ar2、R3、R4、m和t如上對式(VI)所定義。
在一個實施方案中，Ar1為吡啶基。
在另一個實施方案中，Ar1為嘧啶基。
在另一個實施方案中，Ar1為噠嗪基。
在另一個實施方案中，Ar1為吡嗪基。
在另一個實施方案中，Ar1為噻二唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為苯并噻唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為苯并咪唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為苯并噁唑基。
在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為
在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為 在另一個實施方案中，Ar2為
在另一個實施方案中，R1為-H。
在另一個實施方案中，R1為-鹵代基。
在另一個實施方案中，R1為-Cl。
在另一個實施方案中，R1為-Br。
在另一個實施方案中，R1為-I。
在另一個實施方案中，R1為-F。
在另一個實施方案中，R1為-CH3。
在另一個實施方案中，R1為-NO2。
在另一個實施方案中，R1為-CN。
在另一個實施方案中，R1為-OH。
在另一個實施方案中，R1為-OCH3。
在另一個實施方案中，R1為-NH2。
在另一個實施方案中，R1為-C(鹵代基)3。
在另一個實施方案中，R1為-CH(鹵代基)2。
在另一個實施方案中，R1為-CH2(鹵代基)。
在另一個實施方案中，R2為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，R2為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或在另一個實施方案中，R2為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；在另一個實施方案中，R3為-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2。
在另一個實施方案中，R3為-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代。
在另一個實施方案中，R3為-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代。
在另一個實施方案中，R3為-CH3。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為9R)-構型。
在另一個實施方案中，m是1，R3為-CH3，且所述-R3連接的碳原子為(S)-構型。
4.16式(I)、(IA)、(IB)、(II)、(IIA)、(III)、(III)、(IIB)、(IIIC)、(IV)、(IVA)、(V)、(VI)和(VII)的氰基亞氨基哌嗪化合物某些氰基亞氨基哌嗪化合物可以具有不對稱中心，因此存在不同的對映體和非對映體形式。本發明涉及氰基亞氨基哌嗪化合物的所有光學異構體和立體異構體及其混合物的用途，以及涉及可使用或含有它們的所有的藥用組合物和治療方法。
在所述氰基亞氨基哌嗪化合物中，各R3可以在哌嗪環上的任何碳原子上。在一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，而所述R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，而所述R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基所連接的氮原子的鄰近碳原子上。
在另一個實施方案中，兩個R3基團位于所述哌嗪環的同一個原子上。在另一個實施方案中，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，而另一個R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有兩個R3基團，各自連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近不同碳原子上。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有兩個R3基團，各自連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基所連接的氮原子的鄰近不同碳原子上。
在一個實施方案中，其中所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，所述R3連接的碳原子具有(R)-構型。在另一個實施方案中，其中所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，所述R3連接的碳原子具有(S)-構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，且R3基團連接的至少一個碳原子具有(R)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，且R3基團連接的至少一個碳原子具有(S)構型。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為-CH2CH3。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(R)構型，且R3為-CH2CH3。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(S)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CH2CH3。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(S)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物具有一個或兩個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-C-N)A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CH2CH3。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為-CH2CH3。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH--苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為-CH2CH3。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(S)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基或噻二唑基所連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CH2CH3。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(S)構型。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為未取代的或由一個或多個鹵代基取代的-(C1-C4)烷基。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CH3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，R3基團連接的碳原子為(S)構型，且R3為-CF3。在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物只具有1個R3基團，R3基團連接于所述-C(＝N-CN)-A-R6基團、-C(＝N-CN)-NH-苯乙基、-C(＝N-CN)-NH-苯丙基或-C(＝N-CN)-NH-(R9)-苯基連接的氮原子的鄰近碳原子上，且R3基團連接的碳原子為(R)構型，R3為-CH2CH3。
本發明包括所述氰基亞氨基哌嗪化合物及其藥學上可接受的鹽，其中一個或多個氫、碳或其它原子由其同位素取代。這類化合物可以在新陳代謝藥動學研究和結合測試分析中用作研究和診斷的工具。
示例性的氰基亞氨基哌嗪化合物列于下表1-8中表1
及其藥學上可接受的鹽，其中
<p>測量子宮內壓和收縮次數來量化子宮對催產素的收縮反應。通過比較處理前和處理后的壓力值來評價參照物和試驗化合物的作用。此外，在試驗化合物給藥后5，40，75，110，145和180分鐘測量子宮收縮。
需要保護的式I所示吡咯烷衍生物的活性可以用上述的體內生物學測試進行評價。一個實施例化合物的代表性數值列于表III中。這些數值是指，當通過靜脈或口服給予試驗化合物40分鐘后，該實施例的式I化合物有效地拮抗催產素引起的大鼠子宮收縮的數值。從表III所示的數值可以看出，所述實施例的式I化合物確實顯示出保胎(tocolytic)即子宮松弛劑的顯著活性。
表III
表3
及其藥學上可接受的鹽，其中
表4
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中″a″意指甲基連接的哌嗪基的碳原子為R構型，而″b″意指甲基連接的哌嗪基的碳原子為S構型。
表5
及其藥學上可接受的鹽，其中
其中″a″意指甲基連接的哌嗪基的碳原子為R構型，而″b″意指甲基連接的哌嗪基的碳原子為S構型。
表6
及其藥學上可接受的鹽，其中
<p>表7
及其藥學上可接受的鹽，其中
表8
及其藥學上可接受的鹽，其中
4.17定義本發明所用的以上使用的術語具有下面的意義″-(C1-C10)烷基″意指具有1-10個碳原子的直鏈或支鏈無環烴。代表性的直鏈-(C1-C10)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基、-正己基、-正庚基、-正辛基、-正壬基和-正癸基。代表性的支鏈-(C1-C10)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基、-異丙基、-仲丁基、-異丁基、1-甲基己基、2-甲基己基、3-甲基己基、4-甲基己基、5-甲基己基、1，2-二甲基戊基、1，3-二甲基戊基、1，2-二甲基己基、1，3-二甲基己基、3，3-二甲基己基、1，2-二甲基庚基、1，3-二甲基庚基和3，3-二甲基庚基。
″-(C1-C6)烷基″意指具有1-6個碳原子的直鏈或支鏈無環烴。代表性的直鏈-(C1-C6)烷基包括-甲基、-乙基、-正丙基、-正丁基、-正戊基和-正己基。代表性的支鏈-(C1-C6)烷基包括-異丙基、-仲丁基、-異丁基、-叔丁基、-異戊基、-新戊基、1-甲基丁基、2-甲基丁基、3-甲基丁基、1，1-二甲基丙基、1，2-二甲基丙基、1-甲基戊基、2-甲基戊基、3-甲基戊基、4-甲基戊基、1-乙基丁基、2-乙基丁基、3-乙基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基和3，3-二甲基丁基。
″-(C2-C10)鏈烯基″意指具有2-10個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈無環烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C10)鏈烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、-2-己烯基、-3-己烯基、-1-庚烯基、-2-庚烯基、-3-庚烯基、-1-辛烯基、-2-辛烯基、-3-辛烯基、-1-壬烯基、-2-壬烯基、-3-壬烯基、-1-癸烯基、-2-癸烯基、-3-癸烯基等。
″-(C2-C6)鏈烯基″意指具有2-6個碳原子且包括至少一個碳-碳雙鍵的直鏈或支鏈無環烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C6)鏈烯基包括-乙烯基、-烯丙基、-1-丁烯基、-2-丁烯基、-異丁烯基、-1-戊烯基、-2-戊烯基、-3-甲基-1-丁烯基、-2-甲基-2-丁烯基、-2，3-二甲基-2-丁烯基、-1-己烯基、2-己烯基、3-己烯基等。
″-(C2-C10)炔基″意指具有2-10個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈無環烴。代表性的直鏈和支鏈-(C2-C10)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基、-1-庚炔基、-2-庚炔基、-6-庚炔基、-1-辛炔基、-2-辛炔基、-7-辛炔基、-1-壬炔基、-2-壬炔基、-8-壬炔基、-1-癸炔基、-2-癸炔基、-9-癸炔基等。
″-(C2-C6)炔基″意指具有2-6個碳原子且包括至少一個碳-碳三鍵的直鏈或支鏈無環烴。代表性的直鏈和支鏈(C2-C6)炔基包括-乙炔基、-丙炔基、-1-丁炔基、-2-丁炔基、-1-戊炔基、-2-戊炔基、-3-甲基-1-丁炔基、-4-戊炔基、-1-己炔基、-2-己炔基、-5-己炔基等。
″-(C3-C10)環烷基″意指具有3-10個碳原子的飽和環烴。代表性的(C3-C10)環烷基為-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環己基、-環庚基、-環辛基、-環壬基和-環癸基。
″-(C3-C8)環烷基″意指具有3-8個碳原子的飽和環烴。代表性的(C3-C8)環烷基包括-環丙基、-環丁基、-環戊基、-環己基、-環庚基和-環辛基。
″-(C8-C14)二環烷基″意指具有8-14個碳原子和至少一個飽和環烷基環的二環烴環系。代表性的-(C8-C14)二環烷基包括-茚滿基、-1，2，3，4-四氫萘基、-5，6，7，8-四氫萘基、-全氫化萘基等。
″-(C8-C14)三環烷基″意指具有8-14個碳原子和至少一個飽和環的三環烴環系。代表性的-(C8-C14)三環烷基包括-芘基、-1，2，3，4-四氫蒽基、-全氫化蒽基、-醋蒽基、-1，2，3，4-四氫菲基、-5，6，7，8-四氫菲基、-全氫化菲基等。
″-(C5-C10)環烯基″意指在環系統中具有至少一個碳-碳雙鍵和5-10個碳原子的非芳族環烴。代表性的(C5-C10)環烯基包括-環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基、-環辛烯基、-環辛二烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯基、-環壬烯基、-環壬二烯基、-環癸烯基、-環癸二烯基等。
″-(C5-C8)環烯基″意指在環系統中具有至少一個碳-碳雙鍵和5-8個碳原子的非芳族環烴。代表性的-環烯基包括-環戊烯基、-環戊二烯基、-環己烯基、-環己二烯基、、-環庚烯基、-環庚二烯基、-環庚三烯基、-環辛烯基、-環辛二烯基、-環辛三烯基、-環辛四烯基等。
″-(C8-C14)二環烯基″意指在各環上具有至少一個碳-碳雙鍵和8-14個碳原子的二環烴環系。代表性的-(C8-C14)二環烯基包括-茚基、-并環戊二烯基、-萘基、甘菊環基、-庚間三烯并庚間三烯、-1，2，7，8-四氫萘基等。
″-(C8-C14)三環烯基″意指在各環上具有至少一個碳-碳雙鍵和8-14個碳原子的三環烴環系。代表性的-(C8-C14)三環烯基包括-蒽基、-菲基、-phenalenyl、-苊基、不對稱引達省基(as-indacenyl)、對稱引達省基(s-indacenyl)等。
″-(C3-C7)雜環″或″-(C3-C7)雜環基″意指飽和的或不飽和的非芳族或芳族3-至7-元單環雜環。3-元-(C3-C7)雜環可以含有最多可達3個雜原子，而4-至7-元-(C3-C7)雜環可以含有最多可達4個雜原子。每個雜原子獨立選自氮(其可被季銨化)、氧和硫(包括亞砜和砜)。-(C3-C7)雜環可以通過氮、硫或碳原子連接。代表性的-(C3-C7)雜環包括吡啶基、呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、噻二唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、三嗪基、嗎啉基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、乙內酰脲基、戊內酰胺基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫吡喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫噻吩基、四氫噻喃基等。
″-(C3-C5)雜環″或″-(C3-C5)雜環基″意指飽和的或不飽和的非芳族或芳族的3-至5-元單環雜環。3-元-(C3-C7)雜環可以含有最多可達3個雜原子，而4-至5-元-(C3-C5)雜環可以含有最多可達4個雜原子。每個雜原子獨立選自氮(其可被季銨化)、氧和硫(包括亞砜和砜)。所述-(C3-C5)雜環可以通過氮、硫或碳原子連接。代表性的-(C3-C5)雜環包括呋喃基、噻吩基、吡咯基、噁唑基、咪唑基、噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、三嗪基、吡咯烷酮基、吡咯烷基、乙內酰脲基、環氧乙烷基、氧雜環丁烷基、四氫呋喃基、四氫噻吩基等。
″-(C7-C10)二環雜環″或″-(C7-C10)二環雜環基″意指飽和的或不飽和的非芳族或芳族的7-至10-元二環雜環。-(C7-C10)二環雜環含有1-4個獨立選自氮(其可被季銨化)、氧和硫(包括亞砜和砜)的雜原子。(C7-C10)二環雜環可以通過氮、硫或碳原子連接。代表性的-(C7-C10)二環雜環包括-喹啉基、-異喹啉基、-色酮基、-香豆素基、-吲哚基、-中氮茚基、-苯并[b]呋喃基、-苯并[b]噻吩基、-吲唑基、-嘌呤基、-4H-喹嗪基、-異喹啉基、-喹啉基、-2，3-二氮雜萘基、1，5-二氮雜萘基、-咔唑基、-β-咔啉基等。
″-(C14)芳基″意指14-元芳族碳環部分，如-蒽基或-菲基。
“-(C5-C10)雜芳基″意指5-10元芳族雜環，包括單-和二環系統，其中所述環系中的一個或兩個環的至少一個碳原子被獨立選自氮、氧和硫的雜原子取代。所述-(C5-C10)雜芳基的環中的一個或兩個環含有至少一個碳原子。代表性的(C5-C10)雜芳基包括吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吡咯基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基，嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基和喹唑啉基。
″-鹵素″或″-鹵代基″意指-F、-Cl、-Br或-I。
短語″2-(3-氯代吡啶基)″意指
短語″2-(3-氟代吡啶基)″意指 短語″2-(3-甲基吡啶基)″意指 短語″2-(3-CF3-甲基吡啶基)″意指 短語″2-(3-CHF2-甲基吡啶基)″意指 短語″2-(3-羥基吡啶基)″意指 短語″2-(3-硝基吡啶基)″意指 短語″2-(3-氰基吡啶基)″意指
短語″2-(3-溴代吡啶基)″意指 短語″2-(3-碘代吡啶基)″意指 短語″4-(5-氯代嘧啶基)意指 短語″4-(5-甲基嘧啶基)″意指 短語″4-(5-氟代嘧啶基)″意指 短語″2(3-氯代吡嗪基)″意指 短語″2-(3-甲基吡嗪基)″意指
短語″2-(3-氟代吡嗪基)″意指 短語″3-(4-氯代噠嗪基)″意指 短語″3-(4-甲基噠嗪基)″意指 短語″3-(4-氟代噠嗪基)″意指 短語″5-(4-氯代噻二唑基)″意指 短語″5-(4-甲基噻二唑基)″意指 短語″5-(4-氟代噻二唑基)″意指
與式(I)、(Ia)和(Ib)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″吡啶基″意指 其中R1、R2和n如上對式(I)、(Ia)和(Ib)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
與式(Ic)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″吡啶基″意指 其中R11、R12和q如上對式(Ic)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
與式(II)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″吡嗪基″意指 其中R1、R2和n如上對式(II)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
與式(IIa)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″吡嗪基″意指 其中R1、R12和q如上對式(IIa)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
與式(III)、(IIIa)和(IIIb)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″嘧啶基″意指
其中R1、R2和n如上對式(III)、(IIIa)和(IIIb)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
與式(IIIc)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″嘧啶基″意指 其中R11、R2和q如上對式(IIIc)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
與式(IV)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″吡嗪基″意指 其中R1、R2和n如上對式(IV)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
與式(IVa)的氰基亞氨基哌嗪化合物有關的短語″吡嗪基″意指 其中R11、R12和q如上對式(IVa)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
短語″噻二唑基″意指 其中R1如上對式(V)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
短語″苯并噻唑基″意指
其中R8和s如上對式(VI)和(VII)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
短語″苯并咪唑基″意指 其中R8和s如上對式(VI)和(VII)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
短語″苯并惡唑基″意指 其中R8和s如上對式(VI)和(VII)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
短語″(R9)-苯基″意指
短語′苯乙基″意指連接于末端Ar2基團的亞乙基，其中所述亞乙基的兩個氫中的一個或兩個可任選由R4基團取代。苯乙基描繪如下 其中R4、Ar2和t如上對式(VI)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
短語″苯丙基″為連接于末端Ar2基團的正-亞丙基，其中所述正-亞丙基的兩個氫中的一個或兩個可任選由R4基團取代。苯丙基描繪如下 其中R4，Ar2和t如上對式(VII)的氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
術語″動物″包括但不限于牛、猴、馬、羊、豬、雞、火雞、鵪鶉、貓、狗、小鼠、大鼠、兔、豚鼠和人。
在此所用的短語″藥學上可接受的鹽″為與所述氰基亞氨基哌嗪化合物之一的酸性和堿性氮基團形成的鹽。示例性的鹽包括但不限于硫酸鹽、檸檬酸鹽、乙酸鹽、草酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、硝酸鹽、硫酸氫鹽、磷酸鹽、酸式磷酸鹽、異煙酸鹽、乳酸鹽、水楊酸鹽、酸式檸檬酸鹽、酒石酸鹽、油酸鹽、單寧酸鹽、泛酸鹽、酒石酸氫鹽、抗壞血酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、龍膽酸鹽、延胡索酸鹽、葡萄糖酸鹽、glucaronate、糖質酸鹽、甲酸鹽、苯甲酸鹽、谷氨酸鹽、甲磺酸鹽、乙磺酸鹽、苯磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽和雙羥萘酸鹽(即，1，1-亞甲基-雙-(2-羥基-3-萘甲酸鹽))。術語″藥學上可接受的鹽″也指由具有酸性官能團(如羧酸官能團)的氰基亞氨基哌嗪化合物與藥學上可接受的無機堿或有機堿所制備的鹽。合適的堿包括，但不限于，堿金屬(如鈉、鉀和鋰)的氫氧化物；堿土金屬(如鈣和鎂)的氫氧化物；其它金屬如(鋁和鋅)的氫氧化物；氨和有機胺，如未取代的或羥基-取代的一-、二-或三-烷基胺；二環己基胺；三丁基胺；吡啶；N-甲基，N-乙基胺；二乙胺；三乙胺；一-、二-或三-(2-羥基-低級烷基胺)，如一-、二-或三-(2-羥基乙基)胺、2-羥基-叔丁基胺或三-(羥甲基)甲基胺、N，N-二-低級烷基-N-(羥基低級烷基)-胺，如N，N-二甲基-N-(2-羥基乙基)胺或三-(2-羥基乙基)胺；N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸，如精氨酸、賴氨酸等。
當第一個基團″由一個或多個第二個基團取代″時，指第一個基團的一個或多個氫原子被第二個基團取代。在一個實施方案中，第一個基團的各個碳原子獨立被一個或兩個第二個基團取代。在另一個實施方案中，第一個基團的各個碳原子獨立被僅僅一個第二個基團取代。
術語″UI″意指尿失禁。
術語″IBD″意指炎性腸道疾病。
術語″IBS″意指過敏性-大腸綜合征。
術語″DIEA″意指二異丙基乙胺。
術語″DMSO″意指二甲亞砜。
術語″DMF″意指二甲基甲酰胺。
術語″DCM″意指二氯甲烷。
短語″治療″和″處理″包括改善或終止一種疾病或其癥狀。
短語″預防″和″防止″包括避免一種疾病或其癥狀的發生。
4.18制備所述氰基亞氨基哌嗪化合物的方法所述氰基亞氨基哌嗪化合物可以采用常規的有機合成方法或通過在下文流程中所示的以下示例性方法制備。其中A為NR4的氰基亞氨基哌嗪化合物可以通過在下文流程A中所示的以下示例性方法獲得 流程A其中R3、R4、R6和m如上對氰基亞氨基哌嗪化合物所定義，且Ar為 或 其中R1、R2和n如上所定義。
在質子惰性有機溶劑如乙醚、二-正丙基醚、四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯中，在從大約室溫至所述溶劑的回流溫度范圍的溫度下，使式A化合物與式B化合物反應約0.5小時至約24小時，得到氰基亞氨基哌嗪化合物，其中A為NR4。在一個實施方案中，質子惰性有機溶劑為二-正丙基醚。在另一個實施方案中，將二-正丙基醚、式A化合物和式B化合物的反應混合物在約70°至約80℃溫度下加熱。在另一個實施方案中，將二-正丙基醚、式A化合物和式B化合物的反應混合物在約75℃的溫度下加熱12小時。
式A化合物可以按以下流程B中所示獲得 流程B在質子惰性溶劑如乙醚、二-正丙基醚、四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯中，使其中R4和R6如上所定義的式NHR6R4的胺與氰基碳酰亞氨酸二苯基酯(diphenylcyanocabonimidate)(從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)反應，得到式A化合物。在一個實施方案中，所述質子惰性溶劑為DCM，使NHR6R4和氰基碳酰亞氨酸二苯基酯的反應混合物在大約室溫下反應。在另一個實施方案中，所述質子惰性溶劑為甲苯，使NHR6R4和氰基碳酰亞氨酸二苯基酯的反應混合物在大約110℃下反應。所述NHR6R4和氰基碳酰亞氨酸二苯基酯通常反應大約0.5小時至約24小時。通常式A化合物可無須進一步純化而使用。
式B化合物可以按以下流程C中所示獲得
流程C其中R1、R2、R3、m和n如上定義，X為鹵素。在一個實施方案中，X為溴、氯或碘。
在質子惰性溶劑中，在DIEA或三乙基胺的存在下，任選加熱下，使式C1-C5的化合物與式D化合物反應，得到化合物B。從反應混合物中分離化合物B并純化。在一個實施方案中，采用柱層析或重結晶純化反應物。
式C1-C5和式D化合物可由市售獲得或者可以通過本領域技術人員熟知的方法制備。其中m是0的式D化合物可從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(WWW.SIGMA-aldrich.com)購得。
其中A為-O-的氰基亞氨基哌嗪化合物可以按以下流程D中所示獲得。
流程D其中R3、R6、m和Ar如上對氰基亞氨基哌嗪化合物所定義。
使式B化合物與式E化合物反應，得到其中A為-O-的氰基亞氨基哌嗪化合物。式B化合物與式E化合物反應的代表性方法在T.D.Aicher等，J.Med，Chem.43(2)236-49(2000)和德國專利號3336409中給出。
式E化合物可以按以下流程E中所示獲得。
流程E其中R6如上定義。
通過使式F化合物與氨腈反應，可以獲得式E化合物。由式F化合物獲得式E化合物的代表性方法在R.L.Webb等，J.Heterocycl.Chem.19(5)1205-1206(1982)和Labaw等的美國專利號4,285,878中給出。
式F化合物可以按以下流程F中所示獲得。
流程F其中R6如上定義。
通過使式G化合物與PCl5反應，可以獲得式F化合物。由式G化合物獲得式F化合物的代表性方法在R.L.Webb等，J.Heterocycl.Chem.19(5)1205-1206(1982)中給出。
按照分別在H.Buyschi等的美國專利號6,175,017；A.Gode等，Chemistry-A European Journal 6(19)3522-30(2000)；或H.Yasuda等.Organometallics，21(6)1216-20(2002)中所述，通過使式R6-OH的化合物與COCl2、三光氣或CO和Pd催化劑反應，可以獲得式G化合物。式R6-OH的化合物可由市售獲得或可通過本領域技術人員熟知的方法制備。
其中A為-S-的氰基亞氨基哌嗪化合物可以按以下流程G中所示獲得。
流程G其中R6、R3、m和Ar如上所定義，而R10為-SCH3或-O-C6H5。
使式B化合物與式H化合物反應，得到其中A為-S-的氰基亞氨基哌嗪化合物。式B化合物與式H化合物的反應的代表性方法在T.D.Aicher等，J.Med.Chem.43(2)236-49(2000)和德國專利號3336409中給出。
式H化合物可以按以下流程H中所示獲得。
流程H其中R6和R10如上定義。
使式R6SH的硫醇與式J化合物反應，得到式H化合物。通過使硫醇與式J化合物反應獲得式J化合物和獲得式H化合物的代表性方法在R.L.Webb等，J.Heterocycl.Chem.24(1)275-78(1987)；I.Reid等，Liebigs Ann.Chem.6599-601(1988)；以及L.S.Wittenbrook等，J.Heterocycl.Chem.17(1)37-42(1975)中給出。式R6-SH的化合物可由市售獲得或可通過本領域技術人員熟知的方法制備。
式VI和VII的氰基亞氨基哌嗪化合物可以按以下流程I中所述獲得。
流程I其中Ar2、R4和t如上所定義。
在質子惰性溶劑如乙醚、二-正丙基醚、四氫呋喃、二氯甲烷或甲苯中，使式I的胺或式J的胺與氰基碳酰亞氨酸二苯基酯(從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)反應，分別得到式K化合物或式L化合物。在一個實施方案中，質子惰性溶劑為DCM，使式I的胺或式J的胺與氰基碳酰亞氨酸二苯基酯的反應混合物在大約室溫下反應。在另一個實施方案中，質子惰性溶劑為甲苯，使式I的胺或式J的胺與氰基碳酰亞氨酸二苯基酯的反應混合物在大約110℃下反應。使式I的胺或式J的胺與氰基碳酰亞氨酸二苯基酯通常反應大約0.5小時至約24小時。一般來說，式K化合物或式L化合物可無須進一步純化而使用。
根據在以上流程A中所述的方法，再使式K化合物或式L化合物與按照以上流程B中所述獲得的式B化合物反應，分別得到式(VI)或(VII)的氰基亞氨基哌嗪化合物。
4.19氰基亞氨基哌嗪化合物的治療應用根據本發明，可對需要治療或預防以下疾病或癥狀的動物給予氰基亞氨基哌嗪化合物疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮性疾病、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥。
在一個實施方案中，可使用有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物治療或預防任何通過抑制VRI可治療或可預防的疾病。通過抑制VRI可治療或可預防的疾病的實例包括，但不限于疼痛、UI、潰瘍、IBD和IBS。
在另一個實施方案中，可使用有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物治療或預防任何通過抑制mGluR5可治療或可預防的疾病。通過抑制mGluR5可治療或可預防的疾病的實例包括，但不限于疼痛、成癮性疾病、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、瘙癢癥和精神病。
在另一個實施方案中，可使用有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物治療或預防任何通過抑制mGluR1可治療或可預防的疾病。通過抑制mGluR1可治療或可預防的疾病的實例包括，但不限于疼痛、UI、成癮性疾病、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙和抑郁癥。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防急性或慢性疼痛。可使用氰基亞氨基哌嗪化合物治療或預防的疼痛的實例包括，但不限于癌癥痛、中樞疼痛、分娩疼痛、心肌梗塞疼痛、胰臟疼痛、急腹痛、手術后疼痛、頭痛、肌肉疼痛、與加強護理有關的疼痛(painassociated with intensive care)、關節痛、神經痛和與牙周病有關的疼痛，包括齒齦炎和牙周炎。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物也可用于抑制、預防或治療與動物的炎癥有關的疼痛或與炎性疾病有關的疼痛。需要抑制、預防或治療的疼痛可能與炎癥或炎性疾病有關，所述疼痛發生于身體組織的炎癥部位，所述疼痛可能是局部的炎癥和/或全身炎癥的應答。例如，所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于抑制、治療或預防與炎性疾病有關的疼痛包括，但不限于器官移植排斥反應；因器官移植引起的再氧合(reoxygenation)損傷(見Grupp等，J.Mol.Cell Cardiol.31297-303(1999))，其包括，但不限于，心、肺、肝或腎的移植；關節的慢性炎性疾病，包括關節炎、類風濕性關節炎、骨關節炎和與骨吸收增加有關的骨病；炎性肺病，如哮喘、成人呼吸窘迫綜合征和慢性阻塞性氣道疾病；眼的炎性疾病，包括角膜營養障礙、沙眼、盤尾絲蟲病、眼色素層炎、交感神經性眼炎和眼內炎；齒齦的慢性炎性疾病，包括齒齦炎和牙周炎；肺結核；麻瘋病；腎的炎性疾病，包括尿毒癥的并發癥，腎小球性腎炎和腎病；皮膚的炎性疾病，包括硬皮病(sclerodemiatitis)、牛皮癬和濕疹；中樞神經系統的炎性疾病，包括神經系統的慢性脫髓鞘疾病、多發性硬化癥、AIDS-相關性神經變性和阿耳茨海默氏病、傳染性腦膜炎、腦脊髓炎、帕金森氏病、杭廷頓氏舞蹈病、肌萎縮性側索硬化和病毒性或自身免疫性腦炎；自身免疫性疾病，包括I型和II型糖尿病；糖尿病并發癥，包括，但不限于，糖尿病性白內障、青光眼、視網膜病、腎病(如microaluminuria和進行性糖尿病性腎病)、多神經病、單神經炎、自主性神經病、腳壞疽、動脈粥樣硬化性冠狀動脈病、外周動脈病、非酮糖尿性(nonketotic)高血糖-高滲性昏迷、腳潰瘍、關節疾患和皮膚或粘膜并發癥(如感染、脛骨斑(shin spot)、念珠菌感染或糖尿病脂性漸進性壞死)；免疫-復合性結節性脈管炎和系統性紅斑狼瘡(SLE)；心臟的炎性疾病，如心肌病、局部缺血性心臟病、血膽甾醇過多癥和動脈粥樣硬化；以及各種可具有明顯的炎性成分的其它疾病，包括驚厥前期、慢性肝衰竭、腦和脊柱創傷以及癌癥。所述氰基亞氨基哌嗪化合物也可用于抑制、治療或預防與炎性疾病有關的疼痛，所述炎性疾病可以是，例如，全身的炎癥、革蘭氏陽性或革蘭氏陰性菌性休克、出血性或過敏性休克或因癌癥化療對前-炎性細胞因子的應答誘導的休克例如，與前-炎性細胞因子有關的休克。這樣的休克可以由例如治療癌癥所給予的化學治療劑引起。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防UI。用所述氰基亞氨基哌嗪化合物可治療或可預防的UI的實例包括，但不限于，尿失禁、緊張性尿失禁、溢出性尿失禁、神經性尿失禁和完全尿失禁(totalincontinence)。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防潰瘍。用所述氰基亞氨基哌嗪化合物可治療或可預防的潰瘍的實例包括，但不限于，十二指腸潰瘍、胃潰瘍、邊緣性潰瘍、食管潰瘍或緊張性潰瘍。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防IBD，包括Crohn氏病和潰瘍性結腸炎。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防IBS。用所述氰基亞氨基哌嗪化合物可治療或可預防的IBS的實例包括，但不限于，痙攣性-結腸-型IBS和以便秘為主的IBS。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防成癮癥，包括但不限于，飲食障礙、沖動-控制障礙、與酒精有關的疾病、與尼古丁有關的疾病、與安非他明有關的疾病、與大麻有關的疾病、與可卡因有關的疾病、與迷幻劑有關的疾病、與吸入劑有關的疾病和與阿片有關的疾病，所有這些疾病均可進一步細分，如下列出。
飲食障礙包括，但不限于，非清除型(Nonpurging Type)神經性食欲過盛；清除型)神經性食欲過盛；厭食癥；和非特定性(NOS)飲食障礙。
沖動控制障礙包括，但不限于，間歇性爆發性疾病、盜竊癖、放火狂、病理性賭博、拔毛發癖和非特定性(NOS)沖動控制障礙。
與酒精有關的疾病包括，但不限于，酒精誘導的具有妄想癥的精神病、酒精濫用、酒精中毒、戒酒所致的精神錯亂、酒精-誘導的頑固性癡呆、酒精-誘導的持續性健忘癥、酒精依賴、酒精-誘導的伴有幻覺的精神病、酒精-誘導的情緒障礙、酒精-誘導的焦慮癥、酒精-誘導的性機能障礙、酒精-誘導的睡眠障礙、酒精-誘導的非特定性(NOS)疾病、酒精中毒和酒精戒斷癥狀。
與尼古丁有關的疾病包括，但不限于尼古丁依賴癥、尼古丁戒斷癥狀和尼古丁-相關的非特定性(NOS)疾病。
與安非他明有關的疾病包括，但不限于安非他明依賴癥、安非他明濫用、安非他明中毒、安非他明戒斷癥狀、安非他明中毒性精神錯亂、安非他明-誘導的伴有妄想的精神病、安非他明-誘導的伴有幻覺的精神病、安非他明-誘導的情緒障礙、安非他明-誘導的焦慮癥、安非他明-誘導的性機能障礙、安非他明-誘導的睡眠障礙、安非他明相關的非特定性(NOS)疾病、安非他明中毒和安非他明戒斷癥狀。
與大麻有關的疾病包括，但不限于大麻依賴癥、大麻濫用、大麻中毒、大麻中毒性精神錯亂、大麻誘導的伴有妄想的精神病、大麻-誘導的伴有幻覺的精神病、大麻-誘導的焦慮癥、與大麻有關的非特定性(NOS)疾病和大麻中毒。
與可卡因有關的疾病包括，但不限于，可卡因依賴癥、可卡因濫用、可卡因中毒、可卡因戒斷癥狀、可卡因中毒性精神錯亂、可卡因-誘導的伴有妄想的精神病、可卡因-誘導的伴有幻覺的精神病、可卡因-誘導的情緒障礙、可卡因-誘導的焦慮癥、可卡因-誘導的性機能障礙、可卡因-誘導的睡眠障礙、與可卡因有關的非特定性(NOS)疾病、可卡因中毒和可卡因戒斷癥狀。
與迷幻劑有關的疾病包括，但不限于，迷幻劑依賴癥、迷幻劑濫用、迷幻劑中毒、迷幻劑戒斷癥狀、迷幻劑中毒性精神錯亂、迷幻劑-誘導的伴有妄想的精神病、迷幻劑-誘導的伴有幻覺的精神病、迷幻劑-誘導的情緒障礙、迷幻劑-誘導的焦慮癥、迷幻劑-誘導的性機能障礙、迷幻劑-誘導的睡眠障礙、與迷幻劑有關的非特定性(NOS)疾病，迷幻劑中毒和迷幻劑持續性知覺障礙(Flashbacks)。
與吸入劑有關的疾病包括，但不限于，吸入劑依賴癥狀、吸入劑濫用、吸入劑中毒、吸入劑中毒性精神錯亂、吸入劑-誘導的伴有妄想的精神病、吸入劑-誘導的伴有幻覺的精神病、吸入劑-誘導的焦慮癥、吸入劑有關的非特定性(NOS)疾病和吸入劑中毒。
與阿片有關的疾病包括，但不限于，阿片依賴癥狀、阿片濫用、阿片中毒、阿片中毒性精神錯亂、阿片-誘導的伴有妄想的精神病、阿片-誘導的伴有幻覺的精神病、阿片-誘導的焦慮癥、與阿片有關的非特定性(NOS)疾病，阿片中毒和阿片戒斷癥狀。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防帕金森氏病和帕金森氏綜合征以及與帕金森氏病和帕金森氏綜合征相關的癥狀，包括但不限于、肌肉僵硬、靜止性震顫及體位平衡削弱。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防泛化性焦慮癥或嚴重的焦慮癥，以及與焦慮癥相關的癥狀，包括但不限于不安；緊張；心動過速；呼吸困難；抑郁癥，包括慢性″神經質性″抑郁癥；恐慌病；廣場恐怖癥和其它特殊的恐懼癥；飲食障礙；以及人格障礙。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防癲癇癥，包括但不限于部分癲癇癥、泛化性癲癇癥和與癲癇癥有關的癥狀，包括但不限于單純型部分癲癇發作、杰克遜氏癲癇發作、復合型部分(精神運動性)癲癇發作、抽搐性癲癇發作(重病型(grand mal)或緊張性-陣攣性癲癇發作)，輕病型(petit mal)(失神性)癲癇發作和癲癇持續狀態。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防中風，包括但不限于局部出血性中風和出血性中風。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防抽搐發作，包括但不限于嬰兒抽搐、發熱性抽搐發作和癲癇性抽搐發作。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防瘙癢癥，包括但不限于因皮膚干燥引起的瘙癢癥、疥瘡、皮炎、皰疹樣皮疹、特應性皮炎、外陰瘙癢(pruritus vulvae et ani)、汗疹、昆蟲叮咬、虱病、接觸性皮炎、藥物反應、蕁麻疹、妊娠性蕁麻疹樣皮疹、牛皮癬、扁平苔癬、單純慢性苔癬、表皮脫落性皮炎、毛囊炎、大皰性類天皰瘡和玻璃纖維樣皮炎。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防精神病，包括但不限于精神分裂癥，包括妄想狂樣精神分裂癥、青春型或錯亂型精神分裂癥、緊張型精神分裂癥、混合型精神分裂癥、消極型或缺乏主動性(deficit)亞型精神分裂癥和主動性(non-deficit)精神分裂癥；妄想性障礙，包括色情狂亞型妄想性障礙、夸大亞型妄想性障礙、嫉妒亞型妄想性障礙、虐待亞型妄想性障礙和軀體亞型妄想性障礙；和單純性精神病。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防認知性障礙，包括但不限于精神錯亂和癡呆，如多-梗塞性癡呆、拳擊性癡呆、由AIDS引起的癡呆和由阿耳茨海默氏病引起的癡呆。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防記憶缺失，包括但不限于零散性記憶缺失和零散性神游癥。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防受限制的腦功能，包括但不限于由手術或器官移植、對腦部供血受限、脊柱損傷、頭部損傷、低氧癥、心跳停止或低血糖引起的腦功能受限。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防杭廷頓氏舞蹈病。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防ALS。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防視網膜病，包括但不限于動脈硬化性視網膜病、糖尿病性動脈硬化性視網膜病、高血壓性視網膜病、非-增生性視網膜病和增生性視網膜病。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防肌肉痙攣。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防偏頭痛。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于抑制、治療或預防嘔吐，包括但不限于惡心嘔吐，嘔吐感(干嘔)和反胃。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防運動障礙，包括但不限于遲發性運動障礙和輸送膽汁運動障礙。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可用于治療或預防抑郁癥，包括但不限于嚴重抑郁癥和兩極情感障礙。
申請人相信所述氰基亞氨基哌嗪化合物為VR1的拮抗劑。
本發明還涉及在細胞中抑制VR1的功能的方法，包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸。該方法可在體外用于，例如，選擇表達VR1的細胞的測定，因此，可用于篩選用于治療或預防疼痛、UI、潰瘍、IBD或IBS的化合物的部分測定。在一個實施方案中，該方法也用于通過使動物細胞與有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸，在動物、人體內細胞中抑制VR1的功能。在一個實施方案中，該方法用于治療或預防動物的疼痛。在另一個實施方案中，該方法用于治療或預防動物的UI。在另一個實施方案中，該方法用于治療或預防動物的潰瘍。在另一個實施方案中，該方法用于治療或預防動物的IBD。在另一個實施方案中，該方法用于治療或預防動物的IBS。
包含能表達VR1的細胞的組織的實例包括，但不限于，神經元、腦、腎、尿道上皮和膀胱組織。測定能表達VR1的細胞的方法是本領域熟知的。
申請人相信所述氰基亞氨基哌嗪化合物為mGluR5的拮抗劑。
本發明還涉及在細胞中抑制mGluR5功能的方法，該方法包括使能表達mGluR5的細胞與有效抑制細胞中的mGluR5功能的量的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸。該方法可在體外用于，例如，選擇表達mGluR5的細胞的測定，因此，可用于選擇對治療或預防疼痛、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、瘙癢癥或精神病有用的化合物的部分測定。在一個實施方案中，該方法也用于通過使動物細胞與有效量的抑制細胞內mGluR5功能的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸，在動物、人體內細胞中抑制mGluR5的功能。在一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防疼痛。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防成癮癥。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防帕金森氏病。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防帕金森氏綜合征。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防焦慮癥狀。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防瘙癢癥。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防精神病。
能夠表達mGluR5的細胞的實例有中樞神經系統神經元和神經膠質細胞，尤其是腦，特別是坐核(nucleus accumbens)。用于測定表達mGluR5的細胞的方法是本領域熟知的。
申請人相信所述氰基亞氨基哌嗪化合物為mGluR1的拮抗劑。
本發明還涉及在細胞中抑制mGluR1功能的方法，該方法包括使能表達mGluR1的細胞與有效抑制細胞中的mGluR1功能的量的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸。該方法可在體外用于，例如，選擇表達mGluR1的細胞的測定，因此，可用于選擇對治療或預防以下疾病有用的化合物的測定疼痛、UI、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的視網膜病、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥。在一個實施方案中，該方法也用于通過使動物細胞與有效量的抑制細胞內mGluR1功能的氰基亞氨基哌嗪化合物接觸，在動物、人體內的細胞中抑制mGluR1的功能。在一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防疼痛。在一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防UI。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防成癮癥。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防帕金森氏病。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防帕金森氏綜合征。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防焦慮癥。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防癲癇癥。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防中風。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防癲癇發作。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防瘙癢癥。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防精神病。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或認知障礙。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防記憶缺失。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防受限制的腦功能。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防杭廷頓氏舞蹈病。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防ALS。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防癡呆。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防視網膜病。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防肌肉痙攣。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防偏頭痛。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防嘔吐。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防運動障礙。在另一個實施方案中，該方法用于在有此需要的動物中治療或預防抑郁癥。
能夠表達mGluR1的細胞的實例包括(但不限于)小腦的蒲肯野氏神經元細胞、浦肯野氏細胞體(點狀)、小腦棘細胞；嗅神經-小球神經元和向神經細胞；大腦皮層的表層細胞；海馬峽細胞；丘腦細胞；上丘細胞；以及脊柱三叉神經細胞。測定能夠表達mGluR1的細胞的方法是本領域熟知的。
4.19.1治療性/預防性給藥方法和本發明的組合物由于所述氰基亞氨基哌嗪化合物的活性，它們被有利地用于獸醫和人類醫學中。如上所述，在有此需要的動物中所述氰基亞氨基哌嗪化合物被用于治療或預防疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS，癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥。
當給予動物用藥時，所述氰基亞氨基哌嗪化合物作為組合物的成分給予，所述組合物包含藥學上可接受的載體或賦形劑。本發明的組合物(其包含氰基亞氨基哌嗪化合物)可經口服給予。本發明的氰基亞氨基哌嗪化合物也可以以任何其它的常規途徑給予，例如，經輸注或大劑量注射、經上皮或粘膜皮膚內膜(如，口服、直腸和腸粘膜等)吸收，并且可以與其它的生物活性劑一起給予。給藥可以是系統性的或局部性的。各種傳遞系統均是已知的，例如，在脂質體中包囊化、微粒、微膠囊、膠囊等，并可以用于給予所述氰基亞氨基哌嗪化合物。
給藥的方法包括，但不限于，真皮內、肌內、腹膜內、靜脈內、皮下、鼻內、硬膜外、口服、舌下、大腦內、陰道內、經皮、直腸、經吸入或局部，特別是耳、鼻、眼或皮膚給藥。給藥的方式應由醫師考慮，在大多數情況下，給藥將使得氰基亞氨基哌嗪化合物釋放到血流中。
在一個特別的實施方案中，局部給予所述氰基亞氨基哌嗪化合物可能是需要的。這可以通過下述途徑實現例如(但不加以限制)，通過在手術期間的局部輸注、局部應用(例如，在手術后與傷口敷料一起使用)、經注射、通過插管、通過栓劑或灌腸劑，或通過植入，所述植入物為多孔的、非-多孔的或凝膠狀的材料，包括膜類，如sialastic膜或纖維。
在某些實施方案中，通過任何合適的途徑，包括心室內、鞘內和硬膜外注射和灌腸法，將所述氰基亞氨基哌嗪化合物導入中樞神經系統或胃腸道可能是需要的。心室內注射可以通過在心室內插入例如連接于貯庫如Ommaya貯庫導管便利地進行。
也可以采用肺部給藥，例如，通過使用吸入器或噴霧器，以及含有煙霧化劑的制劑，或通過以碳氟化合物或合成的肺表面活性劑灌注。在某些實施方案中，可將所述氰基亞氨基哌嗪化合物與常用的粘合劑和賦形劑(如甘油三酯)一起配制為栓劑。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物可以在溶媒，特別是脂質體中傳遞(見Langer，Science 2491527-1533(1990)和Treat等，Liposomes in the Therapy of Infectious Disease and Cancer 317-327和353-365(1989))。
在另一個實施方案中，所述氰基亞氨基哌嗪化合物可以以控釋系統或緩釋系統傳遞(見，例如，Goodson，在Medical Applications ofControlled Release，supra，vol.2，pp.115-138(1984)中所述)。可以采用Langer在Science 2491527-1533(1990)的綜述中討論的其它的控釋系統或緩釋系統。在一個實施方案中，可以使用泵(Langer，Science 2491527-1533(1990)；Sefton，CRC Crit.Ref.Biomed.Eng 14201(1987)；Buchwald等，Surgery88507(1980)；和Saudek等，N.Engl.J.Med.321574(1989))。在另一個實施方案中，可以使用聚合物材料(見MedicalApplications of Controlled Release(Langer和Wise編輯，1974)；Controlled Drug Bioavailability，Drug Product Design and Performance(Smolen和Ball編輯，1984)；Ranger和Peppas，J.Macromol，Sci.Rev.Macromol.Chem.2361(1983)；Levy等，Science 228190(1985)During等，Ann，Neurol.25351(1989)；和Howard等，J.Neurosurg.71105(1989))。在另一個實施方案中，可以將控釋系統或緩釋系統置于氰基亞氨基哌嗪化合物的靶附近，例如，脊柱、腦或胃腸道，因此僅僅需要全身劑量的一部分。
本發明的組合物可任選包含合適量的藥學上可接受的賦形劑，以便提供適合給予動物服用的劑型。
這類藥用賦形劑可以是液體，如水和油，包括石油、動物油、植物油或合成來源的油，如花生油、大豆油、礦物油、芝麻油等。所述藥用賦形劑可以是鹽水、阿拉伯膠、明膠、淀粉糊、滑石粉、角蛋白、膠態二氧化硅、脲等。另外，可以使用輔助劑、穩定劑、增稠劑、潤滑劑和著色劑。在一個實施方案中，當給予動物時，藥學上可接受的賦形劑應是無菌的。當所述氰基亞氨基哌嗪化合物經靜脈內給予時，水是特別有用的賦形劑。鹽水溶液和葡萄糖水溶液和甘油溶液也可以用作液體賦形劑，特別是用于注射液。合適的藥用賦形劑也包括淀粉、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽糖、大米淀粉、面粉、白堊、硅膠、硬脂酸鈉、甘油一硬脂酸酯、滑石粉、氯化鈉、干燥的脫脂乳、甘油、丙二醇、乙二醇、水、乙醇等。如果需要，本發明的組合物也可含有少量的濕潤劑或乳化劑或pH緩沖劑。
本發明的組合物可以采用溶液劑、懸浮液、乳液、片劑、丸劑、小糖丸、膠囊劑、含有液體的膠囊劑、散劑、緩釋制劑、栓劑、乳劑、氣溶膠、噴霧劑、懸浮液或任何其它適合使用的形式。在一個實施方案中，所述組合物為膠囊劑的形式(見例如，美國專利號5,698,155)。合適的藥用賦形劑的其它實例在Remington′s PharmaceuticalSciences 1447-1676(Alfonso R.Gennaro編輯，第19版，1995)中有描述，通過引用結合到本文中。
在一個實施方案中，根據常規方法，將所述氰基亞氨基哌嗪化合物配制為適合口服給予人類的組合物。用于口服傳遞的組合物可以是例如片劑、糖錠劑、水性或油性懸浮液、顆粒劑、散劑、乳劑、膠囊劑、糖漿劑或酏劑。口服給予的組合物可含有一種或多種賦形劑，例如，甜味劑如果糖、天冬甜素或糖精；矯味劑如薄荷、冬青油或櫻桃；著色劑；以及防腐劑，以得到藥學上適口的制劑。另外，當組合物為片劑或丸劑的形式時，可以對組合物包衣，以延緩崩解和在胃腸道中的吸收，由此在延長的時間期間內提供持續的作用。環繞在滲透活性驅動的化合物周圍的選擇性的可滲透膜也適合于口服給予的組合物。在這些較后的平臺曲線中，來自膠囊周圍的環境中的液體通過驅動化合物被滲入，其溶脹通過小孔替換藥物或藥物組合物。相對于即釋制劑的峰形曲線，這些傳遞平臺曲線可以提供基本上零級的釋放模式。也可使用延時材料如甘油一硬脂酸酯或甘油硬脂酸酯。口服組合物可包括標準賦形劑如甘露醇、乳糖、淀粉、硬脂酸鎂、糖精鈉、纖維素和碳酸鎂。在一個實施方案中，所述賦形劑為藥用級。
在另一個實施方案中，可將所述氰基亞氨基哌嗪化合物可以配制為靜脈內給藥的制劑。一般來說，靜脈內給藥的組合物包括無菌等滲含水緩沖液。必要時，所述組合物也可包括增溶劑。靜脈內給藥的組合物可任選包括局部麻醉劑，如減輕注射部位疼痛的利多卡因。一般來說，可將所述成分以單位劑型分開或一起提供，例如，作為在密封容器(如標明活性藥物量的安瓿或小藥囊)中的凍干粉末或無水濃縮物。當所述氰基亞氨基哌嗪化合物通過輸注給予時，可以例如用含有無菌藥用級注射用水或鹽水的輸液瓶將它們分配給藥。當所述氰基亞氨基哌嗪化合物通過注射給予時，可以提供注射用無菌水或鹽水的安瓿，以使所述成分可以在給藥前混合。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物可以通過控釋或緩釋方式或通過本領域普通技術人員熟知的傳遞裝置給予。實例包括，但不限于，在美國專利號3,845,770；3,916,899；3,536,809；3,598,123；4.008,719；5,674,533；5,059,595；5,591,767；5,120,548；5,073,543；5,639,476；5,354,556；及5,733,566中描述的那些，其各自通過引用結合到本文中。可以使用這樣的劑型，以提供一種或多種活性成分的控釋或緩釋，采用例如羥丙基甲基纖維素、其它的聚合物基質、凝膠、可滲透膜、滲透系統、多層包衣、微粒、脂質體、微球體或其組合，以提供不同比例的所需釋放曲線。根據本發明的活性成分，可以容易地選擇使用本領域普通技術人員熟知的合適的控釋或緩釋制劑(包括在此描述的那些)。因此，本發明包括適合口服給予的單一單位劑型，例如，但不限于適合于控釋或緩釋的片劑、膠囊、囊形片(gelcaps)和小膠囊。
與非控釋或緩釋的相應組合物比較，控釋或緩釋藥用組合物可具有改良的藥物療法的共同目標。在一個實施方案中，控釋或緩釋組合物包含最小量的氰基亞氨基哌嗪化合物，以最少的給藥次數治療或控制疾病。控釋或緩釋組合物的優點包括延長藥物的活性、減少給藥次數和增加患者的依從性。此外，控釋或緩釋組合物可以有利地影響起效的時間或其它的特性，如所述氰基亞氨基哌嗪化合物的血液水平，因而可減少不利的副作用的發生。
控釋或緩釋組合物可以最初釋放一定量的氰基亞氨基哌嗪化合物，其可迅速地產生所需的治療或預防作用，然后在延長的時間內，以維持該治療或預防作用的水平逐漸地和持續地釋放其它量的所述氰基亞氨基哌嗪化合物。為在體內維持恒定量的水平的氰基亞氨基哌嗪化合物，所述氰基亞氨基哌嗪化合物可以以替換從體內代謝和排泄的氰基亞氨基哌嗪化合物的量的速率從劑型中釋放。活性成分的控釋或緩釋可以受各種條件的影響包括但不限于pH的改變、溫度、酶的濃度或有效性的變化、水或其它生理學條件或化合物的變化。
所述氰基亞氨基哌嗪化合物有效治療或預防以下疾病或癥狀的量可以通過標準臨床技術確定疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥。此外，可以任選采用體外或體內分析法，以幫助確定最佳的劑量范圍。所用的精確劑量也取決于給藥途徑和所治療疾病的嚴重程度，并且應該根據醫師的判斷和每位患者的情況(如公開的臨床研究)確定。然而，合適的有效劑量的范圍在大約每4小時約10微克至約2500微克，盡管它們通常為約100mg或更低。在一個實施方案中，有效劑量的范圍在大約每4小時約0.01微克至約100微克的氰基亞氨基哌嗪化合物，在另一個實施方案中，大約每4小時在約0.020微克至約50微克，而在另一個實施方案中，大約每4小時在約0.025微克至約20微克。在此描述的有效劑量指給予的總量；即，如果給予一種以上的氰基亞氨基哌嗪化合物，所述有效劑量相當于給予的總量。
當使能夠表達VR1、mGluR5或mGluR1的細胞與氰基亞氨基哌嗪化合物在體外接觸時，在細胞中有效抑制所述受體功能的量將通常在約0.01μg/至約5mg/L范圍內，在一個實施方案中，所述量在約0.01μg/L至約2.5mg/L，在另一個實施方案中，所述量在約0.01μg/L至約0.5mg/L，而在另一個實施方案中，為約0.01μg/L至約0.25mg/L藥學上可接受的載體或賦形劑的溶液或懸浮液。在一個實施方案中，所述溶液或懸浮液的體積為約1μL至約1mL。在另一個實施方案中，所述溶液或懸浮液為約200μL。
當使能夠表達VR1、mGluR5或mGluR1的細胞與氰基亞氨基哌嗪化合物在體內接觸時，在細胞中有效抑制所述受體功能的量將通常在約0.01mg至約100mg/kg體重/每日，在一個實施方案中，所述量在約0.1mg至約50mg/kg體重/每日，而在另一個實施方案中，所述量在約1mg至約20mg/kg體重/每日。
在用于人類之前，可以在體外或體內測定所述氰基亞氨基哌嗪化合物的所需治療或預防活性。可使用動物模型系統證明安全性和效能。
本發明的用于在有此需要的動物中治療或預防疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥的方法還可包括將其它的治療劑給予正給予氰基亞氨基哌嗪化合物治療的所述動物。在一個實施方案中，其它的治療劑以有效量給予。
本發明的在能夠表達VR1的細胞中抑制VR1功能的方法還可包括使所述細胞與有效量的其它的治療劑接觸。
本發明的在能夠表達mGluR5的細胞中抑制mGluR5功能的方法還可包括使所述細胞與有效量的其它的治療劑接觸。
本發明的在能夠表達mGluR1的細胞中抑制mGluR1功能的方法還可包括使所述細胞與有效量的其它的治療劑接觸。
所述其它的治療劑包括但不限于阿片類激動劑、非-阿片類鎮痛劑、非甾族抗炎藥、抗偏頭痛藥、COX-II抑制劑、止吐劑、β-腎上腺素能阻滯劑、抗驚厥劑、抗抑郁劑、Ca2+-通道阻滯劑、抗癌劑、治療或預防UI的藥物、治療或預防潰瘍的藥物、治療或預防IBD的藥物、治療或預防IBS的藥物、治療成癮癥的藥物、治療帕金森氏病和帕金森氏綜合征的藥物、治療焦慮癥的藥物、治療癲癇發作的藥物、治療中風的藥物、治療癲癇發作的藥物、治療瘙癢癥的藥物、治療精神病的藥物、治療慢性舞蹈病的藥物、治療ALS的藥物、治療認知障礙的藥物、治療偏頭痛的藥物、治療嘔吐的藥物、治療運動障礙或治療抑郁癥的藥物及其混合物。
其它的治療劑的有效量是本領域技術人員熟知的。然而，確定其它的治療劑的最佳有效量范圍完全在熟練的技術人員的職權范圍內。在本發明的一個實施方案中，當給予動物另一種治療劑時，所述氰基亞氨基哌嗪化合物的有效量應低于未給予其它的治療劑時的有效量。在這種情況下，應不受理論的束縛，確信氰基亞氨基哌嗪化合物和其它治療劑協同發揮作用，以治療或預防疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥。
有用的阿片類激動劑的實例包括，但不限于，阿芬太尼、烯丙基普魯丁、α普魯丁、阿尼利定、芐基嗎啡、苯腈米特、丁丙諾啡、布托啡諾、氯尼他秦、可待因、地索嗎啡、右嗎拉胺、地佐辛、地恩丙胺、二醋嗎啡(diamorphone)、雙氫可待因、二氫嗎啡、地美沙朵、地美庚醇、二甲基噻吩丁烯胺、嗎苯丁酯、地匹哌酮、依他佐辛、愛庚嗪、乙基甲基噻吩丁烯胺、乙基嗎啡、依托尼秦、芬太尼、海洛因、氫可酮、氫嗎啡、羥基哌替啶、異美沙酮、凱托米酮、左啡諾、左芬啡烷、洛芬太尼、度冷丁、美普他酚、美他佐辛、美沙酮、美托酮、嗎啡、麥羅啡、納布啡、那碎因、尼可嗎啡、去甲左啡諾、去甲美沙酮、烯丙嗎啡、去甲嗎啡、諾匹哌酮、阿片、羥考酮、羥嗎啡酮、阿片全堿、噴他佐辛、苯嗎庚酮、非諾啡烷、非那佐辛、苯哌利定、匹米諾定、哌腈米特、普羅庚嗪、二甲哌替啶、丙哌利定、丙吡蘭、丙氧芬、舒芬太尼、替利定、曲馬朵、其藥學上可接受的鹽及其混合物。
在某些實施方案中，所述阿片激動劑選自可待因、氫嗎啡酮、氫可酮、羥考酮、雙氫可待因、二氫嗎啡、嗎啡、曲馬朵、羥嗎啡酮、其藥學上可接受的鹽及其混合物。
有用的非-阿片類鎮痛劑的實例包括非-甾族抗炎藥，如阿斯匹林、布洛芬、雙氯芬酸、萘普生、苯_洛芬、氟比洛芬、非諾洛芬、氟布芬、酮洛芬、吲哚洛芬、Piroprofen、卡洛芬、噁丙嗪、Pramoprofen、muroprofen、trioxaprofen、舒洛芬、氨基布洛芬(aminoprofen)、噻洛芬酸、氟洛芬、布氯酸、消炎痛、舒林酸、托美丁、佐美酸、硫平酸、齊多美辛、阿西美辛、芬替酸、環氯茚酸、oxpinac、甲芬那酸、甲氯芬那酸、氟芬那酸、尼氟滅酸、托芬那酸、二氟尼柳、氟苯柳、吡羅昔康、舒多昔康、伊索昔康、及其藥學上可接受的鹽及其混合物。其它的合適的非-阿片鎮痛劑包括下列(但不限于)化學類鎮痛劑、解熱劑、非甾族抗炎藥水楊酸衍生物，包括阿斯匹林、水楊酸鈉、三水楊酸膽堿鎂、雙水楊酯、二氟尼柳、磺基水楊酸柳氮磺胺吡啶和奧沙拉秦；對-氨基苯酚衍生物，包括對乙酰氨基酚和非那西汀；吲哚和茚乙酸類，包括消炎痛、舒林酸和依托度酸；雜芳基乙酸類，包括托美丁、雙氯芬酸和酮咯酸；鄰氨基苯甲酸類(fenamates)，包括甲芬那酸和甲氯芬那酸；烯醇酸類，包括oxicams(吡羅昔康、滕諾息卡)和吡唑烷二酮(苯基丁氮酮、oxyphenthartazone)；以及烷酮類(alkanones)，包括萘丁美酮。對于NSAIDs的更詳細的描述，見Paul A.Insel，Analgesic-Antipyretic and Anti-inflammatory Agents and DrugsEmployed in the Treatment of Gout，in Goodman.&amp;Gilman′s ThePharmacological Basis of Therapeutics 617-57(Perry B.Molinhoff和Raymond W.Ruddon編輯，第9版，1996)和Glen R.Hanson，Analgesic，Antipyretic and Anti-inflammatony Drugs in RemingtonThe Science andPractice of Pharmacy VolII 1196-1221(A.R.Gennaro編輯，第9版，1995)，其通過引用全文結合到本文中。
有用的Cox-II抑制劑和5-脂肪氧化酶抑制劑及其組合的實例描述于美國專利號No.6,136,839中，其通過引用全文結合到本文中。有用的Cox-II抑制劑的實例包括，但不限于羅非考昔和賽來考昔。
有用的抗偏頭痛藥物的實例包括，但不限于阿吡必利、雙氫麥角胺、多拉司瓊、麥角柯寧堿、麥角異柯寧堿、麥角環肽、麥角、麥角胺、醋酸氟美烯酮、二甲替嗪、麥角乙脲、洛美利嗪、美西麥角、奧昔托隆、苯噻啶及其合劑。
其他的治療劑也可以是一種可用于減少一種氰基亞氨基哌嗪化合物的任何潛在的副作用的藥物。例如，其他的治療劑可以是止吐劑。有用的止吐劑的實例包括，但不限于甲氧氯普胺、多潘立酮、丙氯拉嗪、異丙嗪、氯丙嗪、曲美芐胺、昂丹司瓊、格拉司瓊、羥嗪、乙酰亮氨酸、單乙醇胺、阿立必利、阿扎司瓊、苯喹胺、氨醇醋茶堿、溴必利、布克力嗪、氯波必利、奧昔噴地(oxyperndyl)、匹哌馬嗪、東莨菪堿、舒必利、四氫大麻酚、硫乙拉嗪、硫丙拉嗪、托烷司瓊及其混合物。
有用的β-腎上腺素能拮抗劑的實例包括，但不限于醋丁洛爾、阿普洛爾、氨磺洛爾、阿羅洛爾、阿替洛爾、苯呋洛爾、倍他洛爾、貝凡洛爾、比索洛爾、波吲洛爾、布庫洛爾、布非洛爾、丁呋洛爾、布尼洛爾、布拉洛爾、氫氯化布替君、丁非洛爾、卡拉洛爾、卡替洛爾、卡維地洛、卡維地洛、塞利洛爾、塞他洛爾、氯拉洛爾、地來洛爾、依泮洛爾、艾司洛爾、茚諾洛爾、拉貝洛爾、左布諾洛爾、甲吲洛爾、美替洛爾、美托洛爾、莫普洛爾、納多洛爾、萘肟洛爾、奈必洛爾、硝苯洛爾、尼普地洛、氧烯洛爾、噴布洛爾、吲哚洛爾、普拉洛爾、丙萘洛爾、普萘洛爾、索他洛爾、硫氧洛爾、他林洛爾、特他洛爾、替利洛爾、噻嗎洛爾、托利洛爾和希苯洛爾。
有用的抗驚厥劑的實例包括，但不限于乙酰苯丁脲、阿布妥因、阿洛雙酮、氨魯米特、γ-氨羥酪酸、苯乳胺、貝克拉胺、布拉氨酯、溴化鈣、卡馬西平、桂溴胺、氯美噻唑、氯硝西泮、癸氧酰胺、地沙雙酮、二甲雙酮、doxenitroin、依特比妥、依沙雙酮、乙琥胺、乙苯妥英、非爾氨酯、氟苯乙砜、加巴噴丁、5-羥色氨、拉莫三嗪、溴化鎂、硫酸鎂、美芬妥英、甲苯比妥、美沙比妥、甲琥胺、5-甲基-5-(3-菲基)-乙內酰脲、3-甲基-5-苯基乙內酰脲、那可比妥、尼美西泮、硝西泮、奧卡西平、甲乙雙酮、苯乙酰脲、非沙比妥、苯丁酰脲、苯巴比妥、苯琥胺、苯甲比妥、苯妥英、苯噻妥英鈉、溴化鉀、pregabaline、撲米酮、普羅加胺、溴化鈉、茄屬、溴化鍶、琥氯非尼、舒噻嗪、替群妥英、噻加賓、托吡酯、三甲雙酮、丙戊酸、丙戊酰胺、氨己烯酸和唑尼沙胺。
有用的抗抑郁藥的實例包括，但不限于苯奈達林、卡羅沙酮、西酞普蘭、二甲沙生、芬咖明、吲達品、鹽酸茚洛嗪、奈福泮、諾米芬辛、羥色氨酸、奧昔哌汀、帕羅西汀、舍曲林、胺苯硫卓酮、曲唑酮、苯酰甲芐肼、異丙氯肼、異丙煙肼、異卡波肼、尼亞拉胺、奧他莫辛、苯乙肼、可替寧、羅利普令、咯利普蘭、馬普替林、美曲吲哚、米安色林、米氮平(mirtazepine)、阿地唑侖、阿米替林、氧阿米替林、阿莫沙平、地昔帕明、布替林、氯米帕明、地美替林、地昔帕明、二苯西平、二甲他林、N-氧化丙咪嗪、伊普吲哚、洛非帕明、美利曲辛、美他帕明、去甲替林、肟替林、奧匹哌醇、苯噻啶、丙吡西平、普羅替林、奎紐帕明、噻奈普汀、曲米帕明、阿屈非尼、貝那替秦、丁氨苯丙酮、布他西丁、地奧沙屈、度洛西汀、依托哌酮、非巴氨酯、非莫西汀、芬戊二醇、氟西汀、氟伏沙明、血卟啉、金絲桃蒽酮、左芬氟拉明、美地沙明、米那普侖、米那普令、嗎氯貝胺、奈法唑酮、奧沙氟生、吡貝拉林、普羅林坦、吡琥胺酯、利坦色林、羅克吲哚、氯化銣、舒必利、坦度螺酮、托扎啉酮、托芬那辛、托洛沙酮、反苯環丙胺、L-色氨酸、文拉法辛、維洛沙秦和齊美定。
有用的Ca2+-通道阻斷劑的實例包括，但不限于芐普地爾、克侖硫卓、地爾硫卓、芬地林、戈洛帕米、米貝拉地爾、普尼拉明、司莫地爾、特羅地林、維拉帕米、氨氯地平、阿雷地平、巴尼地平、貝尼地平、西尼地平、依福地平、依高地平、非洛地平、伊拉地平、拉西地平、樂卡地平、馬尼地平、尼卡地平、硝苯地平、尼伐地平、尼莫地平、尼索地平、尼群地平、桂利嗪、氟桂利嗪、利多氟嗪、洛美利嗪、芐環烷、依他苯酮、泛托法隆和哌克昔林。
有用的抗癌劑的實例包括，但不限于阿西維辛、阿柔比星、鹽酸阿考達唑、阿克羅寧、阿多來新、阿地白介素、六甲蜜胺、安波霉素、醋酸阿美蒽醌、氨魯米特、安吖啶、阿那曲唑、安曲霉素、門冬酰胺酶、曲林菌素、阿扎胞苷、阿扎替派、阿佐霉素、巴馬司他、苯佐替派、比卡魯胺、鹽酸比生群、雙奈法德二甲磺酸鹽(dimesylate)、比折來新、硫酸博來霉素、布喹那鈉、溴匹立明、白消安、放線菌素C、卡普睪酮、卡醋胺、卡貝替姆、卡鉑、卡莫司汀、鹽酸卡柔比星、卡折來新、西地芬戈、苯丁酸氮芥、西羅霉素、順鉑、克拉屈濱、甲磺酸克立那托、環磷酰胺、阿糖胞苷、達卡巴嗪、放線菌素D、鹽酸柔紅霉素、地西他濱、右奧馬鉑、地扎呱寧、甲磺酸地扎呱寧、地吖醌、多西他賽、多柔比星、鹽酸多柔比星、屈洛昔芬、枸櫞酸屈洛昔芬、丙酸屈他雄酮、達佐霉素、依達曲沙、鹽酸依氟鳥氨酸、依沙蘆星、恩洛鉑、恩普氨酯、依匹哌啶、鹽酸表柔比星、厄布洛唑、鹽酸依索比星、雌莫司汀、雌莫司汀磷酸酯鈉、依他硝唑、依托泊苷、磷酸依托泊苷、氯苯乙嘧胺、鹽酸法羅唑啉、法扎拉濱、芬維A胺、氟脲嘧啶脫氧核苷、磷酸氟達拉濱、氟尿嘧啶、氟西他濱、磷喹酮、福司曲星鈉、吉西他濱、鹽酸吉西他濱、羥基脲、鹽酸伊達比星、異環磷酰胺、伊莫福新、白介素II(包括重組白介素II或rIL2)、干擾素α-2a、干擾素α-2b、干擾素α-n1、干擾素α-n3、干擾素β-Ia、干擾素β-Ib、異丙鉑、鹽酸依立替康、醋酸蘭瑞肽、來曲唑、醋酸亮丙瑞林、鹽酸利阿唑、洛美曲索鈉、洛莫司汀、鹽酸洛索蒽醌、馬索羅酚、美登素、鹽酸氮芥、醋酸甲地孕酮、醋酸美侖孕酮、美法侖、美諾立爾、巰嘌呤、甲氨蝶呤、甲氨蝶呤鈉、氯苯氨啶、美妥替哌、米丁度胺、米托卡星、絲裂紅素、米托潔林、米托馬星、絲裂霉素、米托司培、米托坦、鹽酸米托蒽醌、麥考酚酸、諾考達唑、諾拉霉素、奧馬鉑、奧昔舒侖、紫杉醇、培門冬酶、培利霉素、奈莫司汀、硫酸培洛霉素、培磷酰胺、哌泊溴烷、哌泊舒凡、鹽酸吡羅蒽醌、普卡霉素、普洛美坦、卟吩姆鈉、泊非霉素、潑尼莫司汀、鹽酸甲基芐肼、嘌羅霉素、鹽酸嘌羅霉素、吡唑呋喃菌素、利波腺苷、羅谷亞胺、沙芬戈、鹽酸沙芬戈、司莫司汀、辛曲秦、磷乙酰天冬氨酸鈉、司帕霉素、鹽酸螺旋鍺、螺莫司汀、螺鉑、鏈黑霉素、鏈佐星、磺氯苯脲、他利霉素、替可加蘭鈉、替加氟、鹽酸替洛蒽醌、替莫泊芬、替尼泊苷、替羅昔隆、睪內酪、硫咪嘌呤、硫鳥嘌呤、塞替派、醋酸曲托龍、磷酸曲西立濱、三甲曲沙、葡萄糖醛酸三甲曲沙、曲普瑞林、鹽酸妥布氯唑、烏拉莫司汀、烏瑞替派、伐普肽、維替泊芬、硫酸長春堿、硫酸長春新堿、長春地辛、硫酸長春地辛、硫酸長春匹定、硫酸長春甘酯、硫酸環氧長春堿、酒石酸長春瑞濱、硫酸異長春堿、硫酸長春利定、伏氯唑、折尼鉑、凈司他丁、鹽酸佐柔比星。
其他抗癌劑的實例包括，但不限于20-表-1，25二羥維生素D3、5-乙炔基尿嘧啶、阿比特龍、阿柔比星、酰基富烯、adecypenol、阿多來新、阿地白介素、ALL-TK拮抗劑、六甲蜜胺、氨莫司汀、amidox、氨磷汀、氨基-γ-酮戊酸、氨柔比星、安吖啶、阿那格雷、阿那曲唑、穿心蓮內酯、血管生成抑制劑、拮抗劑-D、拮抗劑-G、安雷利克斯、背部化形態發生蛋白-1(dorsalizing morphogenetic protein-1)、抗雄激素及前列腺癌藥、抗雌激素藥、抗瘤酮、反義寡核苷酸、甘氨酸阿非迪霉素、細胞凋亡基因調節劑、細胞凋亡調節劑、無嘌呤(核)酸、ara-CDP-DL-PTBA、精氨酸脫氨酶、asulacrine、阿他美坦、阿莫司汀、axinastatin 1、axinastatin 2、axinastatin 3、阿扎司瓊、阿扎毒素、重氮酪氨酸、漿果赤霉素III衍生物(漿果赤霉素III衍生物)、balanol、巴馬司他、BCR/ABL拮抗劑、benzochlorins、benzoylstaurosporine、β內酰胺衍生物、β-alethine、β克拉霉素B(betaclamycin B)、白樺脂酸、bFGF(基本成纖維細胞生長因子)抑制劑、比卡魯胺、比生群、雙環乙亞胺精素(bisaziridinylspermine)、雙奈法德、bistraene A、比折來新、breflate、溴匹立明、布度鈦、丁硫氨酸亞砜胺(buthioninesulfoximine)、卡泊三醇、calphostin C、喜樹堿衍生物、canarypox IL-2、卡培他濱、甲酰胺-氨基-三唑(carboxamide-amino-triazole)、羧基酰胺基三唑、CaRest M3、CARN 700、軟骨衍生的抑制劑、卡折來新、酪蛋白激酶抑制劑(ICOS)、澳粟精胺、天蠶抗菌肽B、西曲瑞克、chlorlns、氯代喹喔啉磺胺、西卡前列素、順式卟啉、克拉屈濱、氯米芬類似物、克霉唑、collismycin A、coilismycin B、考布他汀A4、考布他汀類似物、conagenin、crambescidin 816、克立那托、念珠藻環肽(8cryptophycin 8)(一種縮酚酸肽類抗腫瘤藥)、念珠藻環肽A衍生物、curacin A、環十五烷蒽醌、cycloplatam、cypemycin、阿糖胞苷ocfosfate、細胞溶解性因子、磷酸己烷雌酚、達昔單抗、地西他濱、環肽化合物脫氫膜海鞘素B(dehydrodidemnin B)、地洛瑞林、地塞米松、右異環磷酰胺(dexifosfamide)、右雷佐生、右維拉帕米、地吖醌、代代寧B、didox、二乙基去甲基精胺(diethylnorspermine)、二氫-5-氮雜胞苷、9-二氫紫杉醇(dihydrotaxol)、dioxamycin、聯苯螺莫司汀(diphenyl spiromustine)、多西他賽、二十二烷醇、多拉司瓊、去氧氟尿苷、屈洛昔芬、屈大麻酚、duocarmycin SA、依布硒、依考莫司汀、依地福新、依決洛單抗、依氟鳥氨酸、欖烯、乙嘧替氟、表柔比星、依立雄胺、雌莫司汀類似物、雌激素促效劑、雌激素拮抗劑、依他硝唑、磷酸依托泊苷、依西美坦、法倔唑、法扎拉濱、芬維A胺、非格司亭、非那雄胺、flavopiridol、氟卓斯汀、fluasterone、氟達拉濱、氟代柔紅霉素鹽酸鹽(fluorodaunorunicin hydrochloride)、福酚美克、福美坦、福司曲星、福莫司汀、釓texaphyrin、硝酸鎵、加洛他濱、加尼瑞克、明膠酶抑制劑、吉西他濱、谷胱甘肽抑制劑、hepsulfam、heregulin、六甲撐二乙酰胺、金絲桃素、伊班膦酸、伊達比星、艾多昔芬、伊決孟酮、伊莫福新、伊洛馬司他、咪唑并吖啶酮(imidazoacridones)、咪喹莫特、肽類免疫促進劑(immunostimulantpeptides)、胰島素樣生長激素-1受體抑制劑、干擾素促效劑、干擾素、白(細胞)介素、碘芐胍、碘阿霉素、甘薯苦醇，4-、伊羅普拉、伊索拉定、isobengazole、isohomohalicondrin B、伊他司瓊、jasplakinolide、kahalalide F、lamellarin-N三醋酸酯、蘭瑞肽、leinamycin、來格司亭、硫酸香菇多糖、leptolstatin、來曲唑、白血病抑制因子、白細胞α干擾素、醋酸亮丙瑞林+雌激素+黃體酮、亮丙瑞林、左旋咪唑、利阿唑、線性聚胺類似物、親脂性二糖肽、親脂性鉑化合物、lissoclinamide7、洛鉑、蚯蚓磷脂、洛美曲索、氯尼達明、洛索蒽醌、洛伐他汀、洛索立賓、勒托替康、lutetium texaphyrin(镥光敏劑)、lysofylline、溶菌肽、美坦新、mannostatin A、馬立馬司他、馬索羅酚、maspin、基質溶解因子抑制劑(matrilysin inhibitors)、基質金屬蛋白酶抑制劑(matrilysin inhibitors)、美諾立爾、硫巴比妥苯胺(merbarone)、美替瑞林、蛋氨酸酶、甲氧氯普胺、巨噬細胞抑制因子抑制劑(MIF inhibitor)、米非司酮、米替福新、米立司亭、錯配的雙股RNA、米托胍腙、二溴衛矛醇、絲裂霉素類似物、米托萘胺、細胞分裂毒素成纖維細胞生長因子(mitotoxin fibroblast growth factor)-saporin、米托蒽醌、莫法羅汀、莫拉司亭、單克隆抗體、人絨毛膜促性腺激素單克隆抗體、一磷酰基脂A+myobacterium cell wall sk、多重耐藥性基因抑制劑、基于多發瘤抑制基因-1的治療(multiple tumor suppressor 1-basedtherapy)、氮芥抗癌劑、mycaperoxide B、分支桿菌細胞壁提取物、myriaporone、N-acetyldinaline、N-取代的苯酰胺類、那法瑞林、那瑞替噴、納洛酮+噴他佐辛、napavin、naphterpin、那托司亭、奈達鉑、奈莫柔比星、奈立膦酸、中性肽鏈內切酶、尼魯米特、nisamycin、一氧化氮調節劑、氮氧化物抗氧化劑(nitroxide antioxidant)、nitrullyn、O6-芐基鳥嘌呤、奧曲肽、okicenone、寡核苷酸、奧那司酮、昂丹司瓊、昂丹司瓊(ondansetron)、昂丹司瓊、oracin、口服的細胞因子誘導劑、奧馬鉑、奧沙特隆、奧沙利鉑、oxaunomycin、紫杉醇、紫杉醇類似物、紫杉醇衍生物、palauamine、palmitoylrhizoxin、帕米磷酸、人參(炔)三醇、帕諾米芬、parabactin、帕折普汀、培門冬酶、培得星、木聚硫鈉、噴司他丁、pentrozole、全氟溴烷、培磷酰胺、紫蘇子醇、phenazinomycin、乙酸苯酯、磷酸酶抑制劑、溶血性鏈球菌制劑(免疫增強藥)、鹽酸匹羅卡品、吡柔比星、吡曲克辛、placetin A、placetin B、纖維蛋白溶酶原激活劑抑制物、鉑合成物、鉑化合物、鉑-三胺合成物、卟吩姆鈉、泊非霉素、潑尼松、丙基二-吖啶酮、前列腺素J2、蛋白酶抑制劑、基于蛋白A的免疫調節劑、蛋白激酶C抑制劑、蛋白激酶C抑制劑、微藻蛋白激酶C抑制劑、蛋白酪氨酸磷酸酶抑制劑、嘌呤核苷磷酸化酶抑制劑、紅紫素、吡唑啉吖啶、吡哆醇化(pyridoxylated)血紅蛋白聚環氧乙烷軛合物、raf拮抗劑(rafantagonists)、雷替曲塞、雷莫司瓊、ras法呢基蛋白轉移酶抑制劑、ras抑制劑、ras-GAP抑制劑、去甲基化瑞替普汀、羥乙二磷酸錸(Re)186、根霉素、核酶、RII視黃酰胺(RII retinamide)、羅谷亞胺、rohitukine、羅莫肽、羅喹美克、rubiginone B1、ruboxyl、沙芬戈、saintopin、SarCNU(2-氯乙基-3-肌氨酸酰胺-1-亞硝脲)、sarcophytol A、沙格司亭、Sdi1擬似物、司莫司汀、衰老細胞衍生來源的抑制劑1(senescencederived inhibitor 1)、正義寡核苷酸、信號轉導抑制劑、信號轉導調節劑、單鏈抗原結合蛋白、西佐喃、索布佐生、硼卡鈉(sodiumborocaptate)、苯乙酸鈉、solverol、生長介素結合蛋白、索納明、膦門冬酸、spicamycin D、螺莫司汀、splenopentin、spongistatin 1、角鯊胺、干細胞抑制劑、干細胞分化抑制劑(stem-cell division inhibitors)、stipiamide、基質降解酶抑制劑(stromelysin inhibitors)、sulfmosine、強效血管活性腸肽拮抗劑、suradista、蘇拉明、苦馬豆堿、合成的葡萄糖胺聚糖、他莫司汀、甲硫氨酸他莫昔芬、牛磺莫司汀、他扎羅汀、替可加蘭鈉、替加氟、吡喃碲鎓鹽(tellurapyrylium)、端區酶(telomerase)抑制劑、替莫泊芬、替莫唑胺、替尼泊苷、tetrachlorodecaoxide、tetrazomine、thaliblastine、噻可拉林、血小板生成素、血小板生成素擬似物、胸腺法新、胸腺噴丁受體拮抗劑、胸腺曲南、促甲狀腺激素、錫本紫紅素乙酯(tin ethyl etiopurpurin)、替拉扎明、二氯化環戊二烯鈦、topsentin、托瑞米芬、全能干細胞因子、翻譯抑制劑、維A酸、三乙酰基尿苷、曲西立濱、三甲曲沙、曲普瑞林、托烷司瓊、妥羅雄脲、酪氨酸激酶抑制劑、tyrphostins、UBC抑制劑、烏苯美司、泌尿生殖竇衍生的生長抑制因子、尿激酶受體拮抗劑、伐普肽、variolin B、vector system、紅細胞基因治療、維拉雷瑣、藜蘆明、verdins、維替泊芬、長春瑞濱、vinxaltine、vitaxin、伏氯唑、扎諾特隆、折尼鉑、亞芐維(zilascorb)和凈司他丁斯酯。
用于治療或預防UI的有用的治療劑的實例包括，但不限于普魯本辛、丙米嗪、莨菪堿、奧昔布寧和雙環維林。
用于治療或預防潰瘍的有用的治療劑的實例包括，但不限于抗酸劑如氫氧化鋁、氫氧化鎂、碳酸氫鈉和碳酸氫鈣；硫糖鋁；鉍化合物，如堿式水楊酸鉍和次檸檬酸鉍；H2拮抗劑，如西米替丁、雷尼替丁、法莫替丁和尼扎替丁；H+，K+-ATP酶抑制劑如奧美拉唑、iansoprazole和蘭索拉唑；卡貝索酮；misprostol；和抗生素，如四環素、甲硝唑、替硝唑(timidazole)、克拉霉素和阿莫西林。
用于治療或預防炎性腸病的有用的治療劑的實例包括，但不限于抗膽堿能藥；地芬諾酯；洛哌丁胺；除臭鴉片酊；可待因；廣譜抗菌素如甲硝唑；柳氮磺吡啶；奧沙拉秦；美沙拉秦；潑尼松；硫唑嘌呤；巰嘌呤和甲氨蝶呤。
用于治療或預防腸易激惹綜合征的有用的治療劑的實例包括，但不限于普魯本辛；毒蕈堿受體拮抗劑，如鹽酸哌侖西平、美索曲明、異丙托銨、噻托溴銨、東莨菪堿、甲基東莨菪堿、后馬托品、甲溴后馬托品和乙胺太林；以及止瀉藥，如地芬諾酯和洛哌丁胺。
用于治療或預防成癮性病癥的有用的治療劑的實例包括，但不限于美沙酮、地昔帕明、金剛烷胺、氟西汀、丁丙諾啡、一種阿片制劑激動劑、3-苯氧基吡啶、鹽酸左醋美沙朵和5-羥色胺拮抗劑。
用于治療或預防帕金森(氏)病的有用的治療劑的實例包括，但不限于卡比多巴/左旋多巴、培高利特、溴隱亭、羅匹尼羅、普拉克索、恩他卡朋、托卡朋、司來吉蘭、金剛烷胺和氫氯化苯海索。
用于治療或預防焦慮(癥)的有用的治療劑的實例包括，但不限于苯(并)二氮_類，如阿普唑侖、溴替唑侖、氯氮_、氯巴占、氯硝西泮、氯氮_、地莫西泮、地西泮、艾司唑侖、氟西泮、哈拉西泮、勞拉西泮、咪達唑侖、硝西泮、去甲西泮、奧沙西泮、普拉西泮、夸西泮、替馬西泮和三唑侖；非苯(并)二氮_類藥物，如丁螺環酮、吉哌隆、ipsaprione、替螺酮、zolpicone、唑吡坦和扎來普隆；鎮靜劑，如巴比妥酸鹽類，例如異戊巴比妥、阿普比妥、仲丁巴比妥、仲丁巴比妥、甲苯比妥、美索比妥、戊巴比妥、苯巴比妥、司可巴比妥和硫噴妥鈉；以及丙二醇氨基甲酸酯(類)，如甲丙氨酯和泰巴氨酯。
用于治療或預防癲癇的有用的治療劑的實例包括，但不限于卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪(lamotrignine)、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、bemzodiaepines、加巴噴叮、拉莫三嗪、γ-乙烯基伽馬氨基丁酸(γ-vinyl GABA)、乙酰唑胺和非爾氨酯。
用于治療或預防中風的有用的治療劑的實例包括，但不限于抗凝(血)劑(如肝素)、粉碎血凝塊的藥物(如鏈激酶)或組織纖維蛋白溶酶原激活劑，減少水腫的藥物(如甘露醇或皮質激素以及阿司匹林)。
用于治療或預防癲癇發作的有用的治療劑的實例包括，但不限于卡馬西平、乙琥胺、加巴噴丁、拉莫三嗪、苯巴比妥、苯妥英、撲米酮、丙戊酸、三甲雙酮、bemzodiaepines、加巴噴丁、拉莫三嗪、γ-乙烯基伽馬氨基丁酸、乙酰唑胺和非爾氨酯。
用于治療或預防搔癢癥的有用的治療劑的實例包括，但不限于納曲酮、納美芬、達那唑；三環抗抑郁劑，如阿米替林、丙米嗪和多塞平；如下所列的抗抑郁藥，薄荷腦；樟腦；苯酚；丙嗎卡因；辣椒辣素；焦油；類固醇；以及抗組胺劑。
用于治療或預防精神病的有用的治療劑的實例包括，但不限于吩噻嗪類，如鹽酸氯丙嗪、苯磺酸美索達嗪和鹽酸thoridazine；噻噸類，如chloroprothixene和鹽酸氨砜噻噸；氯氮平；利培酮；奧氮平；喹硫平；富馬酸喹硫平；氟哌啶醇；氟哌啶醇癸酸酯；琥珀酸洛沙平；鹽酸嗎茚酮；匹莫齊特和齊拉西酮。
用于治療或預防亨廷頓(氏)舞蹈病的有用的治療劑的實例包括，但不限于氟哌啶醇和匹莫齊特。
用于治療或預防ALS的有用的治療劑的實例包括，但不限于巴氯芬、神經營養因子、利魯唑、替扎尼定、苯(并)二氮_類，如氯硝西泮(clonazepan)和丹曲林。
用于治療或預防認知障礙的有用的治療劑的實例包括，但不限于治療或預防癡呆的藥物，如他克林、多奈哌齊；布洛芬；抗精神病藥，如硫利達嗪和氟哌啶醇；以及如下所述的抗抑郁藥。
用于治療或預防偏頭痛的有用的治療劑的實例包括，但不限于舒馬普坦、美西麥角、麥角胺、咖啡因和β-阻滯劑，如普萘洛爾、維拉帕米和雙丙戊酸鈉。
用于治療或預防嘔吐的有用的治療劑的實例包括，但不限于5-HT3受體拮抗劑，如昂丹司瓊、多拉司瓊、格拉司瓊和托烷司瓊；多巴胺受體拮抗劑，如丙氯拉嗪、硫乙拉嗪、氯丙嗪、甲氧氯普胺和多潘立酮；糖皮質激素類，如地塞米松；以及苯(并)二氮卓類，如勞拉西泮和阿普唑侖。
用于治療或預防運動障礙的有用的治療劑的實例包括，但不限于利舍平和丁苯那嗪。
用于治療或預防抑郁(癥)的有用的治療劑的實例包括，但不限于三環抗抑郁藥，如amitryptyline、阿莫沙平、丁氨苯丙酮、氯米帕明、地昔帕明、多塞平、丙米嗪、麥普替林(maprotilinr)、萘發扎酮、去甲替林、普羅替林、曲唑酮、曲米帕明和文拉法辛(venlaflaxine)；選擇性5-羥色胺重吸收抑制劑，如氟西汀、氟伏沙明、帕羅西汀和舍曲林；單胺氧化酶抑制劑，如異卡波肼、帕吉林、苯乙肼和反苯環丙胺；以及精神興奮藥，如右旋安非他命和哌甲酯。
氰基亞氨基哌嗪化合物可以和其它治療劑添加應用，或在一個實施方案中協同作用。在一個實施方案中，同時應用氰基亞氨基哌嗪化合物和其他治療劑。在一個實施方案中，可以給予包含有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物和有效量的另一種治療劑的組合物。或者，可同時給予包含有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物的組合物和包含有效量的另一種治療劑的不同的組合物。在另一個實施方案中，在給予有效量的另一種治療劑之前或之后，給予有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物。在此實施方案中，在另一種治療劑發揮其治療效果時給予氰基亞氨基哌嗪化合物，或在氰基亞氨基哌嗪化合物發揮其治療或預防效果時，給予另一種治療劑以治療或預防疾病。
通過包括使氰基亞氨基哌嗪化合物或其藥學上可接受的鹽與藥學可接受的載體或賦形劑混合的方法，制備本發明的組合物。應用眾所周知的混合化合物(或鹽)和藥學上可接受的載體或賦形劑的方法而完成混合。在一個實施方案中，在該組合物中存在有效量的所述氰基亞氨基哌嗪化合物或該化合物的藥學可接受的鹽。
4.19.2藥劑盒本發明包括可單一給予動物的氰基亞氨基哌嗪化合物的藥劑盒。
本發明的典型藥劑盒包含一種氰基亞氨基哌嗪化合物的單位劑型。在一個實施方案中，所述單位劑型是一種容器，該容器可以是無菌的，其含有有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物和藥學上可接受的載體或賦形劑。所述藥劑盒還可包括指示使用氰基亞氨基哌嗪化合物治療下列疾病或病癥的標簽或印刷的使用說明書疼痛、UI、潰瘍、IBD、IBS、成癮癥、帕金森氏病、帕金森氏綜合征、焦慮癥、癲癇癥、中風、癲癇發作、瘙癢癥、精神病、認知障礙、記憶缺失、受限制的腦功能、慢性舞蹈病、ALS、癡呆、視網膜病、肌痙攣、偏頭痛、嘔吐、運動障礙或抑郁癥。所述藥劑盒還可包括另一種治療劑的單位劑型，例如，含有有效量的另一種治療劑的容器。在一個實施方案中，所述藥劑盒包含含有有效量的氰基亞氨基哌嗪化合物和有效量的另一種治療劑的容器。其它治療劑的實例包括，但不限于上面所列的那些治療劑。
本發明的藥劑盒還可包括一種用于給予單位劑型的裝置。這類裝置的實例包括，但不限于注射器、滴液袋、貼劑、吸入器和灌腸袋。
提出下列實施例以幫助理解本發明，當然不應該認為這些實施例特定地限制了在此描述的和要求保護的本發明。本發明的此類變化，包括所有的目前已知的，或者以后會發展的等價的取代，其均在本領域技術人員的知識范圍內，對制劑的改變或對實驗設計的較少的改變均被認為是落入在此構成的本發明的范圍內。
5.實施例實施例1-3涉及示例性氰基亞氨基哌嗪化合物的合成。
5.1.實施例1化合物AAA的合成 使2，3-二氯代吡啶(15.0g，101.6mmol)、哌嗪(9.78g，113.70mmol)和三乙胺(14.36g，141.95mmol)溶于300mL DMSO中，將得到的混合物在約80℃下加熱大約24小時。然后將該反應混合物冷卻至室溫，用飽和碳酸氫鈉水溶液提取。干燥有機層，濃縮，采用硅膠柱純化，用乙酸乙酯至2∶1乙酸乙酯∶甲醇的梯度液洗脫，得到N-(3-氯代吡啶-2-基)-哌嗪(化合物1)，為黃色液體。
于室溫下，將氰基碳酰亞氨酸二苯基酯(從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)(0.5mmol)和4-叔丁基苯胺(0.5mmol)的1.5mL DCM溶液攪拌約12小時。減壓濃縮該混合物，得到化合物2，其無須進一步純化而直接用于下一步驟。
將如上所述制備的化合物2和如上所述制備的化合物1(0.5mmol)在1.5mL 2-甲氧基甲醚中的溶液于約75℃下攪拌大約12小時。使該溶液冷卻至室溫，用硅膠柱直接快速層析法純化，用1∶10乙酸乙酯∶己烷至1∶1乙酸乙酯∶己烷的梯度液洗脫，得到化合物AAA(62％得率)。
化合物AAA的鑒定采用1H NMR證實。
化合物AAA1HNMR(CDCl3)δ9.19(dd，J＝1.5，4.7Hz，1H)，6.62(dd，J＝1.5，7.8Hz，1H)，7.38(d，J＝8.5Hz，2H)，7.18(b，1H)， 7.01(d，J＝8.5Hz，2H)，6.91(dd，J＝4.7，7.8Hz，1H)，3.58(m，4H)，3.34(m，4H)，1.33(s，9H)ppm.
5.2.實施例2化合物AAI的合成通過采用與用于制備化合物AAA的類似方法，但用4-三氟甲氧基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備化合物AAI(得率78％)。
化合物AAI的鑒定采用1H NMR證實。
化合物AAI1HNMR(CDCl3)δ8.19(dd，J＝1.6，4.7m，1H)，7.62(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.26(b，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(dd，J＝4.7Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.35(m，4H)ppm.
5.3.實施例3化合物AAG的合成通過采用與用于制備化合物AAA的類似方法，但用4-三氟甲基苯胺代替4-叔丁基苯胺，制備化合物AAG(得率61％)。
化合物AAG的鑒定采用1H NMR證實。
化合物AAG1HNMR(CDCl3)δ8.19(dd，J＝1.6，4.7Hz，1H)，7.62(dd，J＝1.6，7.8Hz，1H)，7.26(b，1H)，7.24(d，J＝9.0Hz，2H)，7.12(d，J＝9.0Hz，2H)，6.92(dd，J＝4.7Hz，1H)，3.59(m，4H)，3.35(m，4H)ppm.
5.4.實施例4化合物DEY的合成
于室溫下，向2-(1-環己烯基)-乙基胺3(125.2mg，1.0mmol)的2-甲氧基乙醚(2.0mL)溶液中加入氰基碳酰亞氨酸二苯基酯(從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)(238.2mg，1.0mmol)。將得到的反應混合物加熱至約80℃，并在80℃下攪拌大約5小時。將(R)-1-(3-氯代-吡啶-2-基)-3-甲基哌嗪4(211.6mg，1.0mmol)加入到反應混合物中，將得到的反應混合物加熱至約140℃，并在約140℃下攪拌約12小時。然后將反應混合物冷卻至室溫，使用硅膠柱快速層析純化，用乙酸乙酯/己烷(10∶90-50∶50)洗脫，得到化合物DEY，為淡黃色產物。
通過如在以上實施例1中所述的用于制備化合物1的類似方法制備化合物4，但用(R)-3-甲基哌嗪(從Sigma-Aldrich，St.Louis，MO(www.sigma-aldrich.com)購得)代替哌嗪。
化合物DEY的鑒定采用1H NMR和質譜(MS)證實。
化合物DEY
1H NMR(CDCl3)δ8.20(dd，J＝1.8，4.9Hz，1H)，7.63(dd，J＝1.8，7.8Hz，1H)，6.91(dd，J＝4.9，7.8Hz，1H)，5.61(br，s，1H)，4.80(m，1H)，4，32(m，1H)，3.80(m，3H)，3.63(m，2H)，3.42(m，1H)，3.10(m，1H)，3.00(m，1H)，2.31(m，1H)，2.05(m，2H)，1.96(m，2H)，1.64(m，5H)，1.43(m，3H)ppm.
MSm/e 387.65.5.實施例5氰基亞氨基哌嗪化合物與mGluR5的結合可應用以下的實驗來論證氰基亞氨基哌嗪化合物結合mGluR5并調節其活性。
細胞培養初代神經膠質(細胞)培養基的制備采用18日齡的Sprague-Dawley(大鼠)的胚胎的皮質。切下皮質，然后通過研磨而將其離解。將得到的細胞勻漿接種于預涂布多聚-D-賴氨酸的T175燒瓶(BIOCOAT，可購于Franklin Lakes，NJ的Becton Dickinson andCompany Inc.)的Dulbelcco′s Modified Eagle′s培養基(″DMEM，″pH 7.4)中，該培養基以25mM HEPES作為緩沖劑，并添加15％胎牛血清(″FCS，″可購于Omaha，NE的Hyclone Laboratories Inc.)，然后在37℃和5％CO2下孵育。24小時后，FCS添加物減少至10％。在第六天，通過強力叩擊瓶的側面而移除少突神經膠質細胞和格子細胞。在此純化步驟一天后，通過以65,000細胞/孔的密度將其直接種于預涂布多聚-D-賴氨酸的96孔T175平板(BIOCOAT)的DMEM和10％FCS中，建立星形細胞的傳代培養。24小時后，以無血清培養基洗滌星形細胞，然后將其置于DMEM中，不加谷氨酸，添加0.5％FCS，20mM HEPES，10ng/mL表皮生長因子(″EGF″)，1mM丙酮酸鈉和1X青霉素/鏈霉素，在pH7.5、37℃和5％CO2下培養3至5天。按S.Miller等，Neuroscience15(9)6103-6109(1995)所示，該步驟使得星形細胞表達mGluR5受體。
實驗方案與EGF一起培養3-5天后，以pH7.4的127mM NaCl、5mM KCl、2mM MgCl2、700mM NaH2PO4、2mM CaCl2、5mMNaHCO3、8mM HEPES、10mM葡萄糖(“分析緩沖液”)洗滌所述星形細胞，然后用0.1mL含有Fluo-4(可購于Eugene，OR的MolecularProbes Inc.)的分析緩沖液(終濃度3mM)以染料Fluo-4進行裝載。90分鐘的染料裝載(dye loading)后，以0.2mL分析緩沖液洗滌細胞兩次，再將其混懸于0.1mL實驗緩沖液中。然后將含有星形細胞的板轉移到一個熒光測定圖像讀板器(可購于Sunnyvale，CA的MolecularDevices Corporation)上，以在有谷氨酸和有或無拮抗劑時測定鈣流動通量。監測熒光色譜

圖15秒鐘以建立一條基線后，將含有不同濃度的在分析緩沖液(0.05mL作為競爭曲線的4X稀釋液)中稀釋的氰基亞氨基哌嗪化合物的DMSO(二甲亞砜)溶液加入到所述細胞板中，監測熒光色譜圖2分鐘。然后在每孔中加入0.05mL的4X谷氨酸溶液(激動劑)，以得到每孔10mM的谷氨酸終濃度。在加入激動劑后再監測板的熒光色譜圖60秒鐘。在此實驗中的DMSO溶液終濃度為1.0％。在每次實驗中，將熒光色譜圖作為時間的一個函數進行監測，并以Microsoft Excel和GraphPad Prism進行數據分析。應用非線性回歸擬合劑量反應曲線，測定IC50值。在每次實驗中，對每個數據點測定兩次。該實驗結果將顯示氰基亞氨基哌嗪化合物能結合mGluR5并調節其活性。
5.6實施例6氰基亞氨基哌嗪化合物與mGluR5的結合另外，可應用以下的實驗來論證氰基亞氨基哌嗪化合物結合mGluR5并調節其活性。
將40,000 CHO-大鼠mGluR5細胞/孔接種于96孔板(Costar3409，黑色，透明底，96孔，經組織培養處理)中，在補充有谷氨酸、10％FBS、1％Pen/Strep和500ug/mL遺傳霉素(geneticin)的Dulbecco′s改良的Eagle′s培養基(DMEM，pH 7.4)中孵育過夜。將CHO-大鼠mGluR5細胞用Optimem培養基洗滌并處理，然后在裝載細胞之前孵育1-4小時。以裝載緩沖液(loading buffer)(127mM NaCl、5mMKCl、2mM MgCl2、700μM Na H2PO4、2mM CaCl2、5mM NaHCO3、8mM Hepes和10mM葡萄糖，pH7.4)洗滌細胞板，然后在0.1mL的裝載緩沖液中與3μM Fluo-4(可購于Eugene，OR的MolecularProbes Inc.)一起孵育。90分鐘的染料裝載后，將細胞以0.2mL的裝載緩沖液洗滌兩次，然后懸浮于0.1mL的裝載緩沖液之中。
將含有CHO-大鼠mGluR5細胞的板轉移至一個熒光測定圖像讀板器上(FLIPR)(可購于Sunnyvale，CA的Molecular DevicesCorporation)，以在有谷氨酸和有或無待測化合物存在下測定鈣流動通量。監測熒光色譜圖15秒鐘以建立一條基線后，將含有不同濃度的在裝載緩沖液(0.05mL作為競爭曲線的4X稀釋液)中稀釋的待測化合物的DMSO溶液加入到所述細胞板中，監測熒光色譜圖2分鐘。然后在每孔中加入0.05mL的4X谷氨酸溶液(激動劑)，以提供每孔10μM的谷氨酸終濃度。在加入激動劑后再監測板的熒光色譜圖60秒鐘。在此實驗中的DMSO溶液終濃度為1.0％。在每次實驗中，將熒光色譜圖作為時間的一個函數進行監測，并以Microsoft Excel和GraphPad Prism進行數據分析。應用非線性回歸擬合劑量反應曲線，測定IC50值。在每次實驗中，對每個數據點測定兩次。
5.7.實施例7預防和治療疼痛的體內實驗實驗動物在實驗開始時，每次實驗應用體重200-260g的大鼠。
分組籠養大鼠，除了經口服給予一種氰基亞氨基哌嗪化合物時在用藥前16小時移去食物之外，使其在全部時間均可自由享用食物和水。將一個對照組作為以一種氰基亞氨基哌嗪化合物處理的大鼠的對照。給對照組服用所氰基亞氨基哌嗪化合物的載體。給對照組服用載體的體積與給測試組服用的氰基亞氨基哌嗪化合物及其載體的體積是相同的。
急性疼痛可應用大鼠甩尾疼痛測試法來評估所述氰基亞氨基哌嗪化合物治療或預防急性疼痛的作用。用手小心地約束大鼠，用一個甩尾疼痛裝置(7360型，可購于意大利的Ugo Basile)使其尾巴距離尾尖5cm的一點暴露于輻射熱聚焦束之下。將甩尾潛伏期(tail flick latences)定義為熱刺激開始至甩尾的時間間隔期。將20秒鐘內沒有反應的動物移出甩尾疼痛裝置，將其回縮潛伏期歸類為20秒鐘。在氰基亞氨基哌嗪化合物給藥之前即刻(治療前)和給藥之后1、3和5小時測量甩尾潛伏期。將數據表示為甩尾潛伏期(秒)和最大可能效力即20秒鐘的百分率(％MPE)，計算方式如下 大鼠甩尾疼痛測試法的描述見于F.E.D’Amour等，“A Method forDetermining loss of Pain Sensation，”J.Pharmacol.Exp.Ther.7274-79(1941)。結果顯示氰基亞氨基哌嗪化合物對于治療或預防急性疼痛是有用的。
也可以按如下所述，通過測定爪回縮閾值(“PWT”)來評估動物對于有害的機械性刺激的反應。
炎性痛可應用炎性痛的Freund’s完全佐劑(“FCA”)模型來評估所述氰基亞氨基哌嗪化合物治療或預防炎性痛的作用。FCA介導的大鼠后爪的炎性與持續性炎性機制的痛覺過敏的發展相關，這為臨床上使用的鎮痛劑的抗痛覺過敏作用提供了可靠的預測(L.Bartho等，“Involvement of Capsaicin-sensitive Neurones in Hyperalgesia andEnhanced Opioid Antinociception in Inflammation，”Naunyn-Schmiedeberg′s Archives of Pharmacology342666-670(1990))。在每個動物的左后爪足底部注射給予50μL的50％FCA。注射24小時后，如下所述，通過測定PWT來評估動物對于有害的機械性刺激的反應。然后給大鼠單獨注入1、3、10或30mg/Kg的一種氰基亞氨基哌嗪化合物或者是30mg/Kg作為對照的選自消炎痛、塞來昔布或萘普生或者是載體。在注射1、3、5和24小時后，測定其對有害的機械性刺激的反應。將每個動物的痛覺過敏逆轉的百分率定義為
結果顯示所述氰基亞氨基哌嗪化合物對于治療或預防炎性痛是有用的。
神經痛可應用Seltzer模型或Chung模型來評估所述氰基亞氨基哌嗪化合物治療或預防神經痛的作用。
在Seltzer模型中，應用神經痛的部分坐骨神經結扎模型來在大鼠中產生神經性痛覺過敏(Z.Seltzer等，“A Novel Behavioral Model ofNeuropathic Pain Disorders Produced in Rats by Partial Sciatic NerveInjury，”Pain43:205-218(1990))。在異氟烷/O2吸入麻醉下進行左坐骨神經部分結扎術。在麻醉誘導后，給大鼠的左股剃毛，通過一個小切口將坐骨神經暴露于高股水平，然后將其小心地從周圍結締組織中分離出來，分離部位接近轉子，即在后二頭肌半腱肌神經分支從總坐骨神經中分離出來的點的遠側。用一根3/8彎曲的逆切細針(reversed-cutting mini-needle)將一條7-0絲縫線插入神經并扎緊，使得神經厚度的1/3至1/2被結扎線扎緊。用單獨一條肌肉縫線(4-0尼龍線(Vicryl))和一種Vetbond手術膠閉合傷口。手術后，在傷口范圍撒上抗生素粉劑。偽處理(Sham-treated)組大鼠經歷相同的手術步驟，只是坐骨神經沒有被處理。手術后，將動物稱重并置于一個溫暖的墊子上，直到它們由麻醉后恢復過來。然后將動物送回其籠舍直至開始行為測試。如下所述，在手術之前(基線)，然后是經動物左后爪給藥前即刻和給藥后1、3和5小時，通過測定PWT來評估動物對于有害的機械性刺激的反應。神經性痛覺過敏的逆轉百分率定義如下
在Chung模型中，應用神經痛的脊神經結扎模型來在大鼠中產生機械性痛覺過敏、熱痛覺過敏和觸覺痛覺過敏。在異氟烷/O2吸入麻醉下進行手術。麻醉誘導后，在L4-S2水平作一個3cm切口，并使左脊柱旁肌肉與脊突分開。用一把小咬骨鉗小心地移除L6橫突以便看清L4-L6脊神經。將左L5(或L5和L6)脊神經分離，并以絲線緊緊結扎。確認完全止血，然后用不可吸收縫線(如尼龍縫線)或不銹鋼釘閉合傷口。偽處理(Sham-treated)組大鼠經歷相同的手術步驟，只是脊神經沒有被處理。手術后，將動物稱重，皮下注射(s.c.)生理鹽水或乳酸林格氏液，在傷口范圍撒上抗生素粉劑，然后置于一個溫暖的墊子上直到它們由麻醉后恢復過來。然后將動物送回其籠舍直至開始行為測試。按如下所述，在手術之前(基線)，然后是經動物左后爪進行氰基亞氨基哌嗪化合物給藥前即刻和給藥后1、3和5小時，通過測定PWT來評估動物對于有害的機械性刺激的反應。如下所述，這些動物還可被用來評估其對有害的熱刺激的反應或觸覺痛覺過敏反應。神經痛的Chung模型描述于S.H.Kim，“An Experimental Modelfor Peripheral Neuropathy Produced by Segmental Spinal Nerve in theRat，”Pain50(3)355-363(1992)。結果顯示氰基亞氨基哌嗪化合物對于治療或預防神經痛是有用的。
作為對機械性痛覺過敏的評估的對機械性刺激的反應可應用足爪壓力實驗來評估機械性痛覺過敏。在此實驗中，按C.Stein在“Unilateral Inflammation of the Hindpaw in Rats as a Model ofProlonged Noxious StimulationAlterations in Behavior and NociceptiveThresholds，”Pharmacology Biochemistry and Behavior31451-455(1988)中所述，應用一個痛覺測定儀(analgesymeter)(7200型，可購于意大利的Ugo Basile)對一個有害性機械性刺激的后爪回縮閾值(PWT)進行測定。將可施加于大鼠后爪上的最大重量規定為250g且將終點定為爪的完全回縮。對每只大鼠在每個時間點上只測定一次PWT，且只測試受影響的(同側的)爪。
作為對熱痛覺過敏的評估的對熱刺激的反應可應用足底測試來評估熱痛覺過敏。在此測試中，按K.Hargreaves等在“A New andSensitive Method for Measuring Thermal Nociception in CutaneousHypera3.esia，”Pain32(1)77-88(1988)中所述，應用一個足底測試裝置(可購于Italy的Ugo Basile)對一個有害性熱刺激的后爪回縮閾值(PWT)進行測定。將最大暴露時間設定為32秒以預防組織損傷，將任何直接撤離熱源的足爪回縮定為終點。在每個時間點上測定三次閾值，然后取其平均值。只測試受影響的(同側的)足爪。
對觸覺痛覺過敏的評估將大鼠置于有金屬網孔地板的透明的有機玻璃隔間中，使其適應至少15分鐘，以進行觸覺痛覺過敏評估。適應后，用一系列的yon Frey單纖(維)絲作用于每只大鼠的左(經過手術的)足足底表面。該一系列的von Frey單纖(維)絲由六種直徑遞增的單纖(維)絲組成，先以最小直徑的纖維進行。以每種細絲進行五次測試，每次測試間隔大約2分鐘。每次作用持續4-8秒鐘，或到觀察到疼痛反映引起的回縮行為為止。將畏縮、爪回縮或舔爪視作疼痛反映引起的行為反應。
5.8.實施例8預防或治療焦慮的體內實驗可應用高臺迷宮測試(the elevated plus maze test)或電擊棒掩埋(shock-probe burying test)來評估在大鼠或小鼠中氰基亞氨基哌嗪化合物的抗焦慮活性。
高臺迷宮測試高臺迷宮由包含4個臂狀物的平臺組成，其中兩個開放，兩個閉合(50×10×50cm，帶有一個打開的頂板)。將大鼠(或小鼠)置于平臺的中央，在4個臂狀物的交叉口，面對其中一個閉合的臂狀物。記錄處于開放的臂狀物之中和閉合的臂狀物之中的時間以及測試期間進入開放的臂狀物之中的次數。在用藥之前進行該項測試，用藥之后再測一次。將測試結果表示為處于開放的臂狀物之中的平均時間和進入開放的臂狀物之中的平均次數。已知的抗焦慮藥能增加處于開放的臂狀物之中的時間和進入開放的臂狀物之中的次數。高臺迷宮測試描述于D.Treit，″Animal Models for the Study ofAnti-anxiety AgentsA Review，″Neuroscience &amp; Biobehavioral Reviews9(2)203-222(1985)。
電擊棒掩埋測試(The Shock-Probe Burying Test)用于電擊棒掩埋測試的測試器材包括尺寸40×30×40cm的有機玻璃盒子，均勻地鋪上了大約5cm的鋪墊物(吸味貓仔墊)，在其一端有一個小洞，通過該洞可插入一根電擊棒(長6.5cm，直徑0.5cm)。將該有機玻璃電擊棒預先成螺旋形地纏有兩根銅線，可通過其接通電流。將電流設定為2mA。在沒有電擊棒插入的盒子中連續4天每天30分鐘使大鼠習慣于該測試器材。在測試日，給藥后，將大鼠置于測試盒的一角。在大鼠以嘴或前爪碰觸它之前，棒是未通電的，碰觸即刻大鼠接受一次短暫的2mA電擊。大鼠接受它的第一次電擊后，立即開始15分鐘的測試期，測試期的剩余時間測試棒均保持通電。電擊引發大鼠的掩埋行為(burying behavior)。第一次電擊后，測量大鼠用于以其嘴或前爪向棒方向播撒或蓋上鋪墊物(掩埋行為)的時間并記錄大鼠通過棒接受到的碰觸引發的電擊的次數。已知的抗焦慮藥能減少大鼠的掩埋行為的數量。另外，以一種4分等級表對大鼠對每次電擊的反應的指標進行記分。將在15分鐘測試期中不動的總時間作為一般活性的一個指標。電擊棒掩埋測試描述于以上的D.Treit，1985中。結果顯示氰基亞氨基哌嗪化合物對于治療或預防焦慮是有用的。
5.9.實施例9預防或治療成癮癥的體內實驗可應用習慣場所偏愛性測試(The conditioned place pregrrence tesy)或藥物自我給藥測試(drug self-administration test)來評估氰基亞氨基哌嗪化合物對于減弱已知濫用藥物的依賴性的能力。
習慣場所偏愛性測試用于習慣場所偏愛性測試的裝置由兩個大的木制隔間(45×45×30cm)組成，其前面墻為有機玻璃。這兩個大的木制隔間是明顯不同的。每個大的隔間的門通向一個小盒子(36×18×20cm)，小盒子為木制，漆成灰色，有金屬絲網天花板。兩個大的隔間在諸多方面都不同底紋(白對黑)、照明水平(白隔間的有機玻璃門以鋁箔遮蔽，只是開有7×7cm的窗)、結構(白隔間有3cm厚的地板(40×40cm)，等間隔地開有九個5cm直徑的洞，而黑隔間有金屬絲網地板)以及嗅覺信號(cue)(白隔間內為鹽水，而黑隔間內為1mL 10％的乙酸)。在適應和測試日，通向小盒子的門保持開放，使大鼠自由通往兩個大隔間。
在第一段將大鼠放入隔間的時間是一個適應期，通向較小的灰盒子的門保持開放，使大鼠自由通往兩個大隔間。在適應期期間，大鼠一般不表現出對哪個隔間的偏愛。適應期后，給予大鼠6種條件期(sessions)。將大鼠分成4組載體預處理+載體(對照組)，氰基亞氨基哌嗪化合物預處理+載體，載體預處理+嗎啡，氰基亞氨基哌嗪化合物預處理+嗎啡。在每種條件期，給大鼠注射藥物組合的一種，并限制其在一個隔間中30分鐘。在第二天，讓大鼠接受一種載體+載體處理，并限制其在另一個隔間中30分鐘。每一只大鼠均接受三種條件期，由3種藥物組合-隔間和3種載體-隔間對組成。在組內使注射的次序和藥物/隔間對相互平衡。在測試日，在測試前30分鐘至1小時，用嗎啡或載體給大鼠注射，然后將其放入裝置，通向灰盒子的門保持開放，允許大鼠自由探測整個裝置20分鐘。處于每個隔間的時間均被記錄。已知的濫用藥物能增加在測試期處于藥物配對的隔間之中的時間。如果所述氰基亞氨基哌嗪化合物阻斷嗎啡決定的位置優選性(獎賞)，則以氰基亞氨基哌嗪化合物預處理的大鼠在每側所用的時間將不會有差別，且在兩個隔間中該組不會與給予載體+載體的大鼠組有差別。分析在每個隔間中所用的時間(藥物配對組合對載體配對)數據。一般地，最少應用3種劑量的氨基亞氨基哌嗪化合物來重復進行實驗。
藥物自我給藥測試用于藥物自我給藥測試的器材是一個標準的可購得的操作性條件反射盒(chamber)。
在藥物測試開始之前，訓練大鼠按壓一根控制桿以得到食物獎勵。在穩定的壓桿行為成為習慣以后，對大鼠壓桿以得到藥物獎勵的習慣形成進行測試。給大鼠植入長期留置的頸靜脈導管以便將化合物經靜脈注射給藥，并在訓練開始前給其7天來恢復。實驗期為5天，每天進行3小時。訓練大鼠自我服用一種已知的濫用藥物如嗎啡。然后給大鼠提供兩種控制桿，一種“積極的”控制桿和一種“消極的”控制桿。按壓積極的控制桿導致以一個固定比率1(FR1)的進度給藥(也就是壓桿一次注射一次)，繼以一個20秒鐘的暫停期(通過在該控制桿上方亮燈來以信號告知)。按壓消極的控制桿導致以賦形劑給藥。繼續進行訓練直至嗎啡注射的總量穩定于每期(總量)±10％內。然后應用訓練好的大鼠來評估氰基亞氨基哌嗪化合物預處理對于自我給藥的作用。在測試日，將大鼠以一種氰基亞氨基哌嗪化合物或賦形劑預處理，然后讓其如常進行自我給藥。如果所述氰基亞氨基哌嗪化合物能阻斷嗎啡的獎勵作用，那么與其先前的反應比率和經賦形劑預處理的大鼠相比較，經氰基亞氨基哌嗪化合物預處理的大鼠將表現出較低的反應比率。對每個測試期的藥物注射數量改變均進行數據分析(測試期的藥物注射數-訓練期的藥物注射數)。結果將證明氰基亞氨基哌嗪化合物對于成癮癥的治療或預防是有用的。
5.10.實施例10表現mGluR 1拮抗特性的功能性測試對mGluR 1拮抗特性的表現的功能性測試，在本領域是熟知的。例如，可以應用以下的程序。
cDNA編碼的大鼠mGluR 1a受體來自例如Prof.S.Nakanishi(Kyoto，Japan)。應用Schlaeger等在New Dev.New Appl.Anim.Cell Techn.，Proc.ESACT Meet.，15thà(1998)，105-112和117-120中描述的方法，將所述受體短暫地轉染至HEK-EBNA細胞中。將mGluR 1a轉染的HEK-EBNA細胞與Fluo-3 AM(終濃度0.5uM)在37℃一起孵育1小時后，再以實驗緩沖液(以Hank′s salt鹽和20mM HEPES補充的DMEM)洗滌4次，然后在mGluR1a轉染的HEK-EBNA細胞上進行[Ca2+]的測定。應用熒光測定圖像讀板器，例如來自MolecularDevices Corporation，La Jolla，CA的FLIPR進行[Ca2+]的測量。應用10μM谷氨酸作為激動劑以評估拮抗劑的效力。
在應用所述激動劑前5分鐘，將漸增濃度的拮抗劑應用于所述細胞中。以適合的軟件擬合抑制(拮抗)曲線，例如四參數邏輯斯諦方程給出IC50，應用源于Microcal Software Inc.，Northampton，MA的迭代非線性曲線擬合軟件得出Hill系數。本測試的結果將證明氰基亞氨基哌嗪化合物能結合mGluR1并調節其活性。
5.11.實施例11氰基亞氨基哌嗪化合物與VR1的結合分析化合物抑制VR1的能力的方法在本領域的專業人員中是熟知的，例如，那些方法公開于Duckworth等的美國專利號6,239,267；McIntyre等的美國專利號6,406,908；Julius等的美國專利號6,335,180中。分析的結果將證明氰基亞氨基哌嗪化合物能結合VR1并調節其活性。
化合物DEY與VR1的結合測試方案人類VRl克隆。應用人類脊髓RNA(購于Clontech，Palo Alto，CA)。逐條依其產品說明，應用Thermoscript逆轉錄酶(可購于Invitrogen，Carlsbad，.CA)和寡聚脫氧胸苷引物(oligo dT primers)對1.0μg總RNA進行逆轉錄。使逆轉錄反應在55℃下孵育1小時，在85℃下熱鈍化5分鐘，然后在37℃下RNase(核糖核酸酶)H處理20分鐘。
通過將注釋前的人類基因組序列與公布的大鼠(基因組)序列相比較，得到人類VR1 cDNA序列。將內含子序列移開，加入側面的外顯子序列以產生預想的人類cDNA。人類VR1的引物側接的編碼區域設計如下正向引物(forward primer)GAAGATCTTCGCTGGTTGCACACTGGGCCACA；已及反向引物(reverse primer)GAAGATCTTCGGGGACAGTGACGGTTGGATGT。
根據制造商(Roche Applied Sciences.Indianapolis，IN)的說明，應用擴展長模板多聚酶(Expand Long Template Polymerase)和擴展緩沖劑2(Expand Buffer 2)，在終體積50μL中，在逆轉錄反應的混合物的十分之一上進行VR1的多聚酶鏈反應(PCR)。在94℃下變性2分鐘后，進行PCR擴增循環25次在94℃進行15秒鐘，在58℃進行30秒鐘，在68℃進行3分鐘，繼以在72℃下終孵育7分鐘以完成擴增。應用1.0％瓊脂糖、含有1.6μg/mL結晶紫的Tris-醋酸鹽凝膠進行凝膠分離，得到一種～2.8kb的PCR產物，然后用一種S.N.A.P抗紫外線凝膠純化試劑盒(S.N.A.P.UV-Free Gel Purification Kit)(可購于Invitrogen)純化。根據制造商的說明，將VR1的PCR產物克隆入pIND/V5-His-TOPO載體上(可購于Invitrogen)。根據標準方案進行DNA制備、限制酶消化以及初步的DNA排序。全長排序證實了人類VR1的特征。
可誘導的細胞株的產生。除非另外說明，細胞培養試劑均購于Rockville，MD的Life Technologies。在生長培養基Dulbecco′s改良的Eagles培養基(含有10％胎牛血清(可購于HYCLONE，Logan，UT)、1x青霉素/鏈霉素、1x谷氨酰胺、1mM丙酮酸鈉和400μg Zeocin(可購于Invitrogen))中培養表達蛻皮激素受體的HEK293-EcR細胞(可購于Invitrogen)。應用Fugene轉染試劑(可購于Roche Applied Sciences，Basel，Switzerland)，將VR1-pIND結構轉染入HEK293-EcR細胞株。48小時后，將細胞轉移到選擇培養基(含有300μg/mL G418(可購于Invitrogen)的生長培養基)。在大約3周后，將個體的Zeocin/G418抗性克隆體(resistant colonies)分離出來并擴增。將多倍克隆體接種于96孔板，并以補充有5μM松甾酮A(“PonA”)(可購于Invitrogen)的選擇性培養基誘導其表達48小時，以鑒別功能性的克隆。在測試日，將細胞以Fluo-4(一種可購于Molecular Probes，Eugene，OR的鈣敏感染料)裝載，并按如下所述，用熒光測定圖像讀板器(“FLIPR”)(可購于Molecular Devices Corp.，Sunnyvale，CA)進行CAP介導的鈣內流量的測量。將功能性的克隆體再測試、擴增并冷凍保存。
基于pH的分析。在進行該項測試前兩天，將細胞以75,000細胞/孔接種于含有5μM PonA的生長培養基(可購于Invitrogen)的多聚-D-賴氨酸涂層的96孔透明底黑板(black plates)(可購于Becton-Dickinson)之上，以進行誘導表達。在測試日，將各板以0.2mL含有1.6mM CaCl2和20mM HEPES，pH7.4的1x Hank’s平衡鹽溶液(可購于Life Technologies)(“洗滌緩沖液”)沖洗，然后以0.1mL含有Fluo-4(終濃度3μM，可購于Molecular Probes)的洗滌緩沖液裝載。1小時后，以0.2mL洗滌緩沖液沖洗細胞兩次，然后在0.05mL含有3.5mM CaCl2和10mM檸檬酸鹽，pH7.4的1xHank’s平衡鹽溶液(可購于Life Technologies)(“測試緩沖液”)中再混懸。然后將各板轉移至FLIPR(可購于Molecular Devices)進行測試。將化合物DEY用分析緩沖液稀釋，將50mL所生成溶液加入到所述細胞板中，監控溶液兩分鐘。化合物DEY的終濃度范圍為大約50pM至3μM。然后在每孔中加入激動劑緩沖液(以1N HCl滴定的洗滌緩沖液，得到一種當以1∶1與測試緩沖液混合時pH為5.5的溶液)(0.1mL)，再將各板孵育1分鐘。全部時間過程均進行數據收集，用Excel和GraphPad Prism進行分析。根據本方案測試的化合物DEY的IC50為196.7±39.8 nM(n+3)。
基于辣椒素的分析。在進行該測試的前兩天，將細胞(可購于Invitrogen)接種入含有5μM PonA的生長培養基的多聚-D-賴氨酸涂層的96孔透明底黑板(50,000細胞/孔)中，以進行誘導表達。在測試日，將各板以0.2mL含有1mM CaCl2和20mM HEPES，pH 7.4的1x Hank’s平衡鹽溶液(可購于Life Technologies)沖洗，然后以0.1mL含有Fluo-4(終濃度3μM)的洗滌緩沖液裝載。一小時后，以0.2mL洗滌緩沖液沖洗細胞兩次，然后在0.1mL洗滌緩沖液中再混懸。然后將各板轉移至FLIPR(可購于Molecular Devices)進行測試。將用分析緩沖液稀釋的50μL化合物DEY加入到各細胞板中，然后孵育2分鐘。化合物DEY的終濃度范圍為大約50pM至3μM。通過加入50μL辣椒素(capsaicin)(400nM)激活人類VR1，再將各板孵育3分鐘。全部時間過程均進行數據收集，用Excel和GraphPad Prism進行分析。根據本方案測試的化合物DEY的IC50為59.4±13.1nM(n+3)。
基于pH測試和基于辣椒素測試的結果均證明化合物DEY，一種例證性的氰基亞氨基哌嗪化合物，能與人類VR1結合并調節其活性。
本發明并不局限于實施例所公開的具體實施方案，實施例僅意欲說明本發明的幾個方面，且任何為功能性等價內容的實施方案均在本發明范圍內。實際上，除了那些在此展示和描述的以外，本發明的各種修飾對于本領域的技術人員來說將是顯而易見的，并認定是涵蓋于附屬的權利要求的范圍內。
本文引用了一些參考文獻，其全部內容通過引用結合到本文中。
權利要求
1.一種式(I)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；和m是0-2的整數。
2.權利要求1的化合物，其中A為-NR4-。
3.權利要求2的化合物，其中n是0；m是0；且R6為苯基。
4.權利要求3的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
5.權利要求3的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
6.權利要求5的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
7.權利要求6的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
8.權利要求6的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
9.權利要求5的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
10.權利要求3的化合物，其中R1為氯代基或甲基。
11.權利要求10的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
12.權利要求10的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
13.權利要求12的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
14.權利要求13的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
15.權利要求13的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
16.權利要求12的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
17.權利要求1的化合物，其中A為-O-。
18.權利要求1的化合物，其中A為-S-。
19.一種式(Ia)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)環烷基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，其中每一個由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；和m是0-2的整數。
20.權利要求19的化合物，其中R6為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或噻二唑基。
21.一種下式(Ib)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-3的整數；m是0-2的整數；和p是0-4的整數。
22.一種下式(Ic)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；m是0-2的整數；和q是0-3的整數。
23.一種下式(II)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和m是0-2的整數。
24.權利要求23的化合物，其中A為-NH-。
25.權利要求24的化合物，其中n是0；m是0；且R6為苯基。
26.權利要求25的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
27.權利要求25的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
28.權利要求27的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
29.權利要求28的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
30.權利要求28的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
31.權利要求27的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
32.權利要求25的化合物，其中R1為氯代基或甲基。
33.權利要求32的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
34.權利要求32的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
35.權利要求34的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
36.權利要求35的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
37.權利要求35的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
38.權利要求34的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
39.權利要求23的化合物，其中A為-O-。
40.權利要求23的化合物，其中A為-S-。
41.一種下式(IIa)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；和各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整數；和m是0-2的整數。
42.一種下式(III)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和m是0-2的整數。
43.權利要求42的化合物，其中A為-NR4-。
44.權利要求43的化合物，其中n是0；m是0；且R6為苯基。
45.權利要求44的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
46.權利要求44的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
47.權利要求46的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
48.權利要求47的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
49.權利要求47的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
50.權利要求46的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
51.權利要求44的化合物，其中R1為氯代或甲基。
52.權利要求51的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
53.權利要求51的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
54.權利要求53的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
55.權利要求54的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
56.權利要求54的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
57.權利要求53的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
58.權利要求42的化合物，其中A為-O-。
59.權利要求42的化合物，其中A為-S-。
60.一種下式(IIIa)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為(a)-萘基、-(C14)芳基或-(C3-C8)環烷基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；或(b)吡啶基、呋喃基、苯并呋喃基、噻吩基、苯并噻吩基、喹啉基、吲哚基、噁唑基、苯并噁唑基、咪唑基、苯并咪唑基、噻唑基、苯并噻唑基、異噁唑基、吡唑基、異噻唑基、噠嗪基、嘧啶基、吡嗪基、噻二唑基、三嗪基、肉啉基、2，3-二氮雜萘基或喹唑啉基，其中每一個由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和m是0-2的整數。
61.權利要求60的化合物，其中R6為吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、噠嗪基或噻二唑基。
62.一種下式(IIIb)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；或(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R7、R9和R10獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；m是0-2的整數；和p是0-4的整數。
63.一種下式(IIIc)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整數；和m是0-2的整數。
64.一種下式(IV)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；R1為-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；n是0-2的整數；和m是0-2的整數。
65.權利要求64的化合物，其中A為-NH-。
66.權利要求65的化合物，其中n為0；m是0；且R6為苯基。
67.權利要求66的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
68.權利要求66的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
69.權利要求68的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
70.權利要求69的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
71.權利要求69的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
72.權利要求63的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
73.權利要求66的化合物，其中R1為氯代基或甲基。
74.權利要求73的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
75.權利要求73的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
76.權利要求75的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
77.權利要求76的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
78.權利要求76的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異-丙基。
79.權利要求75的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
80.權利要求64的化合物，其中A為-O-。
81.權利要求64的化合物，其中A為-S-。
82.一種下式(IVa)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基，(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；R11為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R12獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；q是0-2的整數；和m是0-2的整數。
83.一種下式(V)的化合物 及其藥學上可接受的鹽，其中A為-NR4-、-O-或-S-；R1為-氫、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(C3-C7)雜環或-(C7-C10)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；R4為氫、-(C1-C6)烷基或-O-(C1-C6)烷基；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；R6為-苯基、-萘基、-(C3-C8)環烷基、-(C14)芳基或-(C5-C10)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R7基團取代；各R7獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)、-CH(鹵代基)2、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R8獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(C3-C5)雜環、-C(鹵代基)3、-CH2(鹵代基)或-CH(鹵代基)2；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；和m是0-2的整數。權利要求64的化合物，其中A為-NH-。
84.權利要求83的化合物，其中m是0；且R6為苯基。
85.權利要求84的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
86.權利要求84的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
87.權利要求86的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
88.權利要求87的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
89.權利要求87的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
90.權利要求84的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
91.權利要求84的化合物，其中R1為氯代基或甲基。
92.權利要求91的化合物，其中所述R6苯基未被取代。
93.權利要求91的化合物，其中所述R6苯基在4-位上被取代。
94.權利要求93的化合物，其中所述R6苯基由-(C1-C6)烷基取代。
95.權利要求94的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為叔丁基。
96.權利要求94的化合物，其中所述-(C1-C6)烷基為異丙基。
97.權利要求93的化合物，其中所述R6苯基由-CF3基團取代。
98.權利要求83的化合物，其中A為-O-。
99.權利要求83的化合物，其中A為-S-。
100.一種下式(VI)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1為 Ar2為 R1為-H、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2、C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH3；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R4獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R8獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；m是0或1；n是0-3的整數；o是0-4的整數；p是0-2的整數；q是0-6的整數；r是0-5的整數；s是0-4的整數；和t是0-2的整數。
101.一種下式(VII)的化合物 或其藥學上可接受的鹽，其中Ar1為 Ar2為 R1為-H、-鹵代基、-CH3、-NO2、-CN、-OH、-OCH3、-NH2，C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或-CH2(鹵代基)；各R2獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R3獨立為(a)-鹵代基、-CN、-OH、-NO2或-NH2；(b)-(C1-C10)烷基、-(C2-C10)鏈烯基、-(C2-C10)炔基、-(C3-C10)環烷基、-(C8-C14)二環烷基、-(C8-C14)三環烷基、-(C5-C10)環烯基、-(C8-C14)二環烯基、-(C8-C14)三環烯基、-(3-至7-元)雜環或-(7-至10-元)二環雜環，其中每一個為未取代的或由一個或多個R5基團取代；或(c)-苯基、-萘基、-(C14)芳基或-(5-至10-元)雜芳基，其中每一個為未取代的或由一個或多個R6基團取代；各R4獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R5獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R8)2、-CH＝NR8、-NR8OH、-OR8、-COR8、-C(O)OR8、-OC(O)R8、-OC(O)OR8、-SR8、-S(O)R8或-S(O)2R8；各R6獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R7獨立為-H、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-(3-至5-元)雜環、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2或CH2(鹵代基)；各R8獨立為-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-(C2-C6)炔基、-(C3-C8)環烷基、-(C5-C8)環烯基、-苯基、-C(鹵代基)3、-CH(鹵代基)2、-CH2(鹵代基)、-CN、-OH、-鹵代基、-N3、-NO2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各R11獨立為-CN、-OH、-(C1-C6)烷基、-(C2-C6)鏈烯基、-鹵代基、-N3、-NO2、-N(R7)2、-CH＝NR7、-NR7OH、-OR7、-COR7、-C(O)OR7、-OC(O)R7、-OC(O)OR7、-SR7、-S(O)R7或-S(O)2R7；各鹵代基獨立為-F、-Cl、-Br或-I；m為0或1；n是0-3的整數；o是0-4的整數；p是0-2的整數；q是0-6的整數；r是0-5的整數；s是0-4的整數；和t是0-2的整數。
102.一種組合物，它包括有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
103.一種組合物，它包括有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
104.一種組合物，它包括有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
105.一種組合物，它包括有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
106.一種組合物，它包括有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
107.一種組合物，它包括有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
108.一種組合物，它包括有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
109.一種組合物，它包括有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及和藥學上可接受的載體或賦形劑。
110.一種組合物，它包括有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及和藥學上可接受的載體或賦形劑。
111.一種組合物，它包括有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
112.一種組合物，它包括有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
113.一種組合物，它包括有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
114.一種組合物，它包括有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
115.一種組合物，它包括有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
116.一種組合物，它包括有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽及藥學上可接受的載體或賦形劑。
117.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
118.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
119.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
120.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
121.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
122.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
123.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
124.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
125.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
126.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
127.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
128.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
129.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
130.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
131.一種在動物中治療疼痛的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
132.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
133.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
134.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
135.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
136.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
137.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
138.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
139.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
140.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
141.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
142.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
143.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
144.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
145.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
146.一種在動物中治療尿失禁的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
147.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
148.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
149.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
150.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
151.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
152.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
153.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
154.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
155.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
156.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
157.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
158.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
159.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
160.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
161.一種在動物中治療潰瘍的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
162.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
163.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
164.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
165.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
166.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
167.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
168.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
169.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
170.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
171.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
172.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
173.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
174.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
175.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
176.一種在動物中治療過敏性大腸綜合征的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
177.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
178.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
179.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
180.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
181.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
182.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
183.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
184.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
185.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
186.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
187.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
188.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
189.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
190.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
191.一種在動物中治療炎性腸道疾病的方法，該方法包括給予有此需要的動物有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽。
192.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
193.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
194.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
195.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
196.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
197.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
198.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
199.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
200.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
201.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
202.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
203.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
204.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
205.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
206.一種在細胞中抑制VR1功能的方法，該方法包括使能夠表達VR1的細胞與有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽接觸。
207.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
208.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
209.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
210.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
211.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
212.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
213.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
214.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
215.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
216.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
217.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
218.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
219.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
220.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
221.一種藥劑盒，它包括含有有效量的權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽的容器。
222.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求1的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
223.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求19的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
224.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求21的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
225.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求22的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
226.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求23的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
227.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求41的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
228.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求42的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
229.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求60的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
230.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求62的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
231.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求63的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
232.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求64的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
233.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求82的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
234.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求83的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
235.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求100的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
236.一種制備組合物的方法，該方法包括使權利要求101的化合物或所述化合物的藥學上可接受的鹽和藥學上可接受的載體或賦形劑混合。
全文摘要
本發明公開一種式(I)的化合物(一種氰基亞氨基哌嗪化合物)或其藥學上可接受的鹽，其中A、Ar、R
文檔編號A61P43/00GK1678585SQ03820137
公開日2005年10月5日 申請日期2003年6月27日 優先權日2002年6月28日
發明者D·J·凱爾, 孫群, L·塔菲瑟, C·張, 周曉明 申請人:歐洲凱爾特公司