用于預防和/或治療毛發失調的伊羅替羅及其組合物的制作方法
【專利說明】用于預防和/或治療毛發失調的伊羅替羅及其組合物
[0001] 本發明提供了預防和/或治療哺乳動物毛發失調的方法，尤其是預防和/或治療 毛發灰白和/或毛發脫落，包括阻止和/或逆轉毛發脫落并促進毛發生長。而且，本發明涉 及伊羅替羅（eprotirome)和包含伊羅替羅以及藥學上可接受的賦形劑的藥物組合物，以 用于預防和/或治療毛發失調。
【背景技術】
[0002] 毛發脫落是個普遍性的問題，不僅存在于男人中而且存在于女人中。毛發脫落的 發生例如是由于生理的或病理的過程，或者是由用于指示如癌癥的藥物（例如類視黃醇、 化療劑和降膽固醇藥等）來促發。在一些情況下，患者不僅僅患有毛發脫落，而且還缺乏毛 發再生能力。這兩種缺陷可以導致部分或全部禿頂。
[0003] 眾所周知，毛發周期性地生長，包括不同的階段。主要階段是生長階段（毛發生長 初期）、消退或衰退階段（毛發生長中期）和停止或靜止階段（毛發生長終期）。在毛發生 長初期時，發根快速地分化，導致毛干伸長（hair shaft elongation)。相當短的毛發生長 中期階段是一個過渡階段，在此階段中毛發積極增長的結束被暗示。最終，毛發生長終期是 停止階段，在此階段中毛發脫落。
[0004] 商業上用于治療毛發脫落的治療劑是米諾地爾（Rogainu )( -種鉀通道開放 齊?)和非那雄胺（Propecia?)(-種5α-還原酶抑制劑）。但是，這些制劑僅有有限的 功效。
[0005] 此外，文獻顯示甲狀腺激素受體激動劑與毛發生長相關。兩種天然甲狀腺激素被 已知，即甲狀腺素或3, 5, 3'，5'-四碘-L-甲狀腺原氨酸（Τ4)和甲狀腺原氨酸或3, 5, 3'-三 碘-L-甲狀腺原氨酸（Τ3)。Τ3是更具生物活性的形式。它因缺乏5'碘而區別于Τ4。它可 以用甲狀腺配體直接生產或在兩種脫碘酶的作用下通過Τ4脫碘而得到。
[0006] Τ3或Τ4用于刺激或促進毛發生長已經在W096/25943中被宣稱（claimed)。 甲狀腺缺乏相關的毛發異常長期以來已被人們認知（可參見：Messenger, Br. J. Dermatol. 2000, 142:633-634)。甲狀腺激素核受體（TR)已經在人毛囊中定位。免疫反 應性的TR在毛囊的外部根鞘細胞、真皮乳頭細胞和纖維鞘細胞的核內被檢測到。用T3處 理這些類型的細胞顯著地刺激了所有這些類型細胞的增殖和/或新陳代謝（可參見：Ahsan et al.，J. Med. Invest.，1998, 44:179-184)。隨后的研究顯示甲狀腺激素受體 β I (TR3 1) 主要表達于人毛囊中（可參見：Billoni et al.，Br.J.Dermatol. ,2000,142:645-652)， 并且在毛囊培養模型中，生理水平的游離T3顯著地提高了人類體外毛發的存活。在 體外，外部的T3在SKH-I小鼠（mice)和⑶大鼠（rats)中顯著地刺激了表皮增殖、 真皮增厚和毛發生長，這為治療皮膚和毛發失調提供了新的策略（可參見：Safer et al.，Thyroid, 2001，11:717-724)。一項更近期的研究顯示：在人毛發器官培養模型中，T3 和T4都延長了毛發生長初期的持續時間（可SM:vanBeeketal.，J.Clin.Endocrinol. Metab. ,2008, 93:4381-4388)。但是這個組織形態學（histomorphometrical)發現并未轉 化成體外顯著改變的毛干伸長。如用Ki-67/TUNEL著色所顯示的，T4刺激了毛發基質角化 細胞的增殖，然而Τ3和Τ4都抑制了這些細胞的凋亡。此外，Τ3和Τ4能夠刺激黑色素在人 毛囊中合成。
[0007] 用于治療毛發脫落的磺酰基擬甲狀腺素化合物（Sulfonyl thyromimetic compounds)在WO 00/72810中被宣稱。WO 00/72811公開了使用某些化合物（例如，其中 描述的取代的苯氧基苯甲酸）治療毛發脫落的方法。WO 00/72812公開了使用某些二苯醚 衍生物治療毛發脫落的方法。WO 00/72813公開了使用某些二苯醚甲烷衍生物治療毛發脫 落的方法。用于治療毛發脫落的取代的聯芳醚化合物和組合物被公開于WO 00/72920。WO 00/73292公開了用于治療毛發脫落的聯芳化合物和組合物。
[0008] EP 1297833中描述了作為甲狀腺受體配體的吲哚羧酸。此化合物被宣稱在治療毛 發脫落中是有用的。EP 1262177公開了治療毛發脫落的擬甲狀腺素化合物（thyromimetic compounds)及其組合物的醫學用途。WO 01/072692描述了用甲狀腺受體配體活性制備 N-苯基丙酰氨酸（N-phenylmalonamic acid)。此化合物被宣稱尤其對于脫發（alopecia) 的治療是有用的。WO 03/064369描述了二氫化茚衍生物作為甲狀腺激素受體配體的制 備。WO 08/001959公開了 6-5雙環雜環衍生物作為甲狀腺激素受體配體的制備。標題 化合物（title compounds)對于脫發的治療尤其被宣稱。JP 2009155261描述了通過甲 狀腺激素受體介導的細胞功能的控制來治療疾病的吲哚化合物以及包含這些化合物的藥 物組合物。具有心臟-保護（cardiac-sparing)效應的TR激動劑用于治療毛發脫落已 在EP 1262177B1中被宣稱。根據此專利，宣稱的擬甲狀腺素化合物可被用于治療毛發脫 落（尤其是男性和女性模型斑禿）的外用制劑。要求的物質之一（PF277343)在鼠和猴毛 發生長模型中被測試并發現對這兩個物種均有效（可參見：Li et al.，Bioorg. Med. Chem. Lett. , 2010, 20:306-308)〇
[0009] WO 01/060784宣稱了苯胺衍生的配體作為甲狀腺受體。這種化合物在治療肥大 癥、高膽固醇血癥、動脈粥樣硬化、抑郁、骨質疏松癥、甲狀腺功能減退、甲狀腺腫、甲狀腺 癌、青光眼、心臟心律不齊、充血性心臟衰竭或皮膚病癥或疾病中的用途被宣稱。所述皮膚 失調或疾病是真皮萎縮、激光換膚引起的手術后瘀傷、瘢痕瘤、紋、脂肪團、皮膚粗糙、光化 皮膚損傷、扁平苔癬、魚鱗癬、痤瘡、牛皮癬、毛囊角化病、濕疹、過敏性皮炎、氯痤瘡、糠疹和 皮膚癥痕。
[0010] WO 03/039456宣稱了具有改善的安全性和經濟性的苯胺衍生的甲狀腺受體配 體的制備方法。WO 07/11025要宣稱了改進的晶體材料。WO 07/11026宣稱了穩定的口 服藥物組合物，其包含甲狀腺激素受體激動劑。WO 07/110225描述了包含新型晶體形式 的3- [ [3, 5-二溴-4- [4-羥基-3- (1-甲基乙基）-苯氧基]-苯基]-氨基]-3-酮基丙酸 (3-[[3, 5-dibrom0-4-[4-hydroxy-3-(1-methylethyl)-phenoxy]-phenyl]