專利名稱：用于治療hiv感染的三取代1,3,5－三嗪衍生物的制作方法
技術領域：
本發明涉及具有抑制HIV復制性質的三取代1，3，5-三嗪衍生物。本發明另外涉及用于制備它們的方法和含有它們的藥用組合物。本發明也涉及所述化合物在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的藥物中的用途。
在現有技術中公開了取代的1，3，5-三嗪。
例如，ZerkoWski等在Chem.Mater.(1994)，6(8)，1250-1257中公開了4-[4-氨基-6-[(4-碘代苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈并且其被用于研究H-鍵合復合物的晶體結構。US-2，671，810公開了用作增塑劑、表面活性劑和香料成分的4-氰基-苯胺基取代的1，3，5-三嗪。Brit.701，789公開了制備4-氰基-苯胺基取代的1，3，5-三嗪的方法。
目前已意外地發現式(Ⅰ)化合物有效抑制所述人免疫缺陷病毒(HIV)的復制，因此可用于治療HIV感染的個體。
本發明涉及下式的化合物、它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的藥物中的用途 其中A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；R1和R2每一個獨立選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一個可任選和單獨由一個或兩個各獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或者單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3為氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、以C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和每一個R4獨立為羥基、鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基或三鹵甲氧基；L為-X-R5或-X-Alk-R6；其中R5和R6每一個獨立為2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基中的每一個可以一個、兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代；和X為-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；Alk為C1-4鏈烷二基；芳基為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每一個所述脂族雜環基可任選由氧代基團取代；并且所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每一個所述芳族雜環基可任選由羥基取代。
本發明也涉及治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的溫血動物的方法。所述方法包括給予與藥用載體混合的治療有效量的式(Ⅰ)化合物或者它們的N-氧化物形式、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體形式。
本發明的具體實施方案涉及下式化合物 其中所述變量R1、R2、R3和L如在式(Ⅰ)中定義；和A’為CH或N；R4’為氰基、氨基羰基、硝基或三氟甲基；條件是當R4’為氰基，R3為氫，L為其中X為NH和R5為4-氰基苯基或4-碘苯基的-X-R5時，那么NR1R2不為NH2、NH[CH2CH2N(C2H5)2]、N(C2H5)2、NHCH3、NHC2H5或NH(4-氰基-苯基)；當R4為三氟甲基，R3為氫，L為其中X為NH和R5為4-三氟甲基苯基的-X-R5時，那么NR1R2不為NH2或N[(CH2)6CH3]2；當R4’為硝基，R3為氫或甲基，L為其中X為NH或N-CH3和R5為4-氟苯基、2，6-二甲基苯基、4-甲基苯基或4-硝基苯基的-X-R5時，那么NR1R2不為NH芳基、NCH3芳基、N(芳基)2、NH2、NH[CH2CH2N(C2H5)2]、NH[CH2CH2N(CH3)2]、NH[CH2C(=O)OC2H5]、NH[CH2C(=O)OH]或N(C2H5)2；當R4’為硝基，R3為氫，L為其中X為S(O)2或S和R5為苯基或4-氯苯基的-X-R5時，那么R1和R2不為以一個或多個羧基取代的芳基或C1-12烷基；它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式。
如同在前述定義和在下文中使用的，鹵代定義為氟代、氯代、溴代和碘代；作為基團或基團的一部分的C1-4烷基包括具有1至4個碳原子的直鏈和支鏈的飽和烴基團，例如甲基、乙基、丙基、丁基等；作為基團或基團的一部分的C1-6烷基包括如同在C1-4烷基中定義的直鏈和支鏈的飽和烴基團以及含有5或6個碳原子的它們的更高的同系物，例如戊基或己基；作為基團或基團的一部分的C1-10烷基包括如同在C1-6烷基中定義的直鏈和支鏈的飽和烴基團以及含有7至10個碳原子的它們的更高的同系物，例如庚基、辛基、壬基或癸基；作為基團或基團的一部分的C1-12烷基包括如同在C1-10烷基中定義的直鏈和支鏈的飽和烴基團以及含有11或12個碳原子的它們的更高的同系物，例如十一烷基、十二烷基等；作為基團或基團的一部分的C1-4亞烷基定義為具有1至4個碳原子的雙二價的直鏈和支鏈的烴，例如亞甲基、亞乙基、亞丙基、亞丁基等；作為基團或基團的一部分的C1-4鏈烷二基包括在C1-4亞烷基下定義的那些基團以及其它的具有1至4個碳原子的二價的直鏈和支鏈的烴，例如1，2-乙二基、1，3-丙二基、1，4-丁二基等。
當R5為任選取代2，3-二氫化茚基或吲哚基時，其優選借助所述稠合苯環連接于所述分子的剩余部分上。例如，R5為適宜的4-、5-、6-或7-吲哚基。
如同在上文中使用的那樣，當連接于碳原子時，術語(=O)形成羰基部分。
當任何變量(例如芳基、R3、R4等)在任何成分中出現多于一次時，每一個定義是獨立的。
從取代基畫入環體系的線表示所述鍵可連接于任何適宜的環原子。例如，R4能連接于所述苯基或吡啶基環的任何可利用的碳原子上。
如同在上文中提及的藥學上可接受的加成鹽意指包括式(Ⅰ)或者(Ⅰ’)化合物能夠形成的治療活性的非毒性酸加成鹽形式。通過以適當的酸處理所述堿形式，具有堿性質的式(Ⅰ)或者(Ⅰ’)化合物能夠轉化為它們的藥學上可接受的酸加成鹽。適當的酸包括例如無機酸如氫鹵酸如鹽酸或氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等酸，或者包括有機酸例如乙酸、丙酸、羥基乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸(即丁二酸)、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、枸櫞酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己烷氨基磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、撲酸等酸。
術語加成鹽也包括式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物能夠形成的所述水合物和所述溶劑加成形式。這樣形式的實例例如為水合物、醇合物等。
如同在上文中使用的那樣，術語式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物的立體化學異構體形式定義為式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物能夠具有的所有可能的由相同原子組成的化合物，其通過鍵的相同順序連接但是具有不可相互轉化的不同的三維結構。除非另外提到或者指明，化合物的化學名稱包括其所述化合物可具有的所有可能的立體化學異構體形式的混合物。所述混合物可含有所述化合物的基本分子結構的所有非對映體和/或對映體。以純的形式或彼此混合物形式存在的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物的所有立體化學異構體形式打算包括在本發明范圍內。
一些式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物也可以它們的互變異構體形式存在。盡管在所述上式中并不明顯指明，這樣的形式打算包括在本發明范圍內。
無論在下文中何時使用，術語“式(Ⅰ)化合物”或者“式(Ⅰ’)化合物”意指也包括它們的N-氧化物、藥學上可接受的酸加成鹽和所有它們的立體異構體形式。
L適宜為-X-R5，其中R5為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
也適宜的化合物為那些本發明化合物，其中R5和R6為2，3-二氫化茚基或吲哚基，這兩個基團以1、2、3、4或5個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基任選取代；或者R5和R6為以1、2、3、4或5個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基，由此至少一個所述取代基相對于-X-或-X-Alk-處于所述鄰位；L具體為2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羥基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-異丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-異丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-芐基氨基、2，4-二甲氧基-芐基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氫化茚-4-基-氧基；L更具體為2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-氯-苯氧基、2，4-甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-異丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-芐基氨基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氫化茚-4-基-氧基；
L優選為2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-異丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-芐基氨基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氫化茚-4-基-氧基。
其中L為-X-R5的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物特別重要。
一組特別的化合物為那些其中R4’為氰基，L為-X-R5和R5不為4-氰基苯基或4-碘代苯基的式(Ⅰ’)化合物，R5具體為以兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
另一組特別的化合物為那些其中R4’為氨基羰基的式(Ⅰ’)化合物。
特別的化合物也為那些其中A’為CH的式(Ⅰ’)化合物。
其它特別的化合物還為那些其中L為-X-R5的式(Ⅰ’)化合物，其中X為-NR3-、-NH-NH-、-N=N-或-O-和R5為2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基每一個可以兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代。
其它特別的化合物為那些其中R4’為氰基和L為-X-Alk-R6的式(Ⅰ’)化合物。
適宜的化合物為那些式(Ⅰ’)化合物，其中R4’為氨基羰基、三氟甲基或氰基和L為2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羥基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-異丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基苯胺基、2-異丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-芐基氨基、2，4-二甲氧基-芐基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氫化茚-4-基-氧基。
其它適宜的化合物為那些式(Ⅰ’)化合物，其中R4’為硝基和L為2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羥基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-異丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-異丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-芐基氨基、2，4-二甲氧基-芐基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氫化茚-4-基-氧基。
重要的那些組的化合物為其中滿足一個或多個以下條件的那些組的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物ⅰ.R1和R2每一個獨立選自氫、芳基或羥基；R1特別為氫和R2特別為氫或羥基；ⅱ.R3為氫或C1-6烷基；ⅲ.L包括苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個取代基，適宜地以兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，各取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、C1-6烷基羰基和甲酰基；并且更特別地這些取代基選自氟、溴、氯、氰基、甲基、乙基、異丙基和乙酰基；ⅳ.R5或R6為吲哚基、2，3-二氫化茚基、苯基、以兩個或三個各獨立選自C1-6烷基和C1-6烷基羰基的取代基取代的2，3-二氫化茚基，或者以一個、兩個、三個、四個或五個取代基，適宜地以兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，各取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-4烷基、甲氧基、甲氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、甲基羰基和甲酰基；ⅴ.X為-O-、-S-、-NR3、-NH-NH-或-N=N-；特別為-O-或-NH-；ⅵ.Alk為亞甲基。
其它重要的化合物為那些其中n為1，A為CH和R4為氰基或氨基羰基，R4更特別為在相對于所述NR3部分的4位取代的氰基的式(Ⅰ)化合物。
其它仍然重要的化合物為那些式(Ⅰ)化合物，其中R4為在相對于所述NR3部分的4-位取代的鹵素，R1和R2每一個獨立選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一個可任選和單獨由一個或兩個各獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或者單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；并且L為2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羥基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-異丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-異丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-芐基氨基、2，4-二甲氧基-芐基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基2，3-二氫化茚-4-基-氧基。
具體的化合物為那些其中R1為氫，R2為氫、芳基或羥基，R3為氫和X為-O-或-NH-的式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物。
其它具體的化合物為那些式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物，其中R5或R6為2，4-二取代的-、2，5-二取代的-、2，6-二取代的-、2，3，6-三取代的-、2，4，6-三取代的-、2，3，4，6-四取代的-、2，4，5，6-四取代的-或2，3，4，5，6-五取代的苯基；特別為2，3，4，5，6-五鹵、2，3，5，6-四鹵-4-羥基-、2，3，6-三鹵-、2，4，5-三鹵-、2，4，6-三鹵-3，5-二C1-4烷基-、2，4，6-三C1-4烷基-、2，4，6-三C1-4烷氧基-、2，4-二鹵-3，5，6-三C1-4烷基-、2，4-二鹵-6-C1-4烷基-、2，4-二鹵-6-三氟甲基-、2，4-二鹵-、2，4-二C1-4烷基-、2，5-二C1-4烷基-、2，6-二鹵-4-C1-4烷基-、2，6-二鹵-4-C1-4烷基-、2，6-二鹵-4-三氟甲基-、2，6-二鹵-、2，6-二C1-4烷氧基-、2，6-二C1-4烷基-4-硝基-、2，6-二C1-4烷基-、2-乙酰基-4，6-二鹵-、2-乙酰基-4，6-二鹵-、2-乙酰基-5-C1-4烷基-、2-氨基-4，6-二鹵-5-C1-4烷基-、2-鹵-4，6-二C1-4烷基-、2，4-二鹵-5-C1-4烷基-、2-鹵-6-C1-4烷基-、2，6-二C1-4烷基-、3-氨基-2，4，6-三C1-4烷基-、3-鹵-2，4，6-三C1-4烷基-、3-鹵-2，6-二C1-4烷基-、4-乙酰基-2，6-二C1-4烷基、4-氨基-2，6-二C1-4烷基-、4-鹵-2，6-二C1-4烷基-、4-鹵-2，3，6-三C1-4烷基-、4-氰基-2-C1-4烷氧基-、4-甲酰基-2，6-二C1-4烷基-、4-C1-4烷基-或2，3，4-三C1-4烷氧基-6-(C1-4烷氧基羰基)-苯基；R5或R6更特別為2，3，4，5，6-五氯-、2，3，4，5，6-五氟-、2，3，5，6-四氟-4-羥基-、2，3，6-三氯-、2，4，5-三氯-、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-、2，4，6-三溴-、2，4，6-三氯-、2，4，6-三氟-、2，4，6-三甲基-、2，4，6-三甲氧基-、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-、2，4-二氯-6-甲基-、2，4-二氯-6-三氟甲基、2，4-二氯-、2，4-二氟-、2，4-二甲基-、2，5-二甲基-、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-、2，6-二溴-4-異丙基-、2，6-二溴-4-甲基-、2，6-二氯-4-三氟甲基-、2，6-二氯-4-氟-、2，6-二氯-、2，6-二甲氧基-、2，6-二甲基-4-硝基-、2，6-二甲基-、2，6-二乙基-、2-乙酰基-4，6-二氯-、2-乙酰基-4，6-二氟-、2-乙酰基-5-甲基-、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-、2-溴-4，6-二氟-、2-氯-4，6-二甲基-、2-氯-4-氟-5-甲基-、2-氯-4-氟-、2-氯-6-甲基-、2-乙基-6-甲基-、2-異丙基-6-甲基-、3-氨基-2，4，6-三甲基-、3-溴-2，4，6-三甲基-、3-氯-2，6-二甲基-、4-乙酰基-2，6-二甲基-、4-氨基-2，6-二甲基-、4-溴-2，6-二乙基-、4-溴-2，6-二甲基-、4-溴-2-氯-6-甲基-、4-氯-2，3，6-三甲基-、4-氯-2，6-二甲基-、4-氰基-2-甲氧基-、4-甲酰基-2，6-二甲基-、4-碘代-2，6-二甲基-、4-甲基-或2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯基。
優選的化合物為那些式(Ⅰ’)化合物，其中A’為CH，R4’為氰基，X為-O-或-NH-和R5或R6為以兩個或三個且各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、甲酰基、硝基或氰基的取代基取代的苯基。
最優選的化合物為4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-(2，4，6-三氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈三氟乙酸鹽(1∶1)；4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氫-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式。
按照本領域熟知的方法能夠制備式(Ⅰ)化合物。
任選在適宜的堿例如氫氧化鈉、氫化鈉、三乙胺或N，N二異丙基乙基胺等存在下，在例如1，4-二氧六環、四氫呋喃、2-丙醇、N-甲基-吡咯烷酮等反應惰性溶劑中，特別能夠通過使其中W1為適宜的離去基團例如鹵素的式(Ⅱ)中間體與式(Ⅲ)氨基衍生物反應制備式(Ⅰ’)化合物。 在該制備和以下制備中，反應產物可從反應介質中分離，并且如果必要，按照本領域眾所周知的方法例如提取、結晶、蒸餾、研磨和層析法進一步純化。
在R2含有羥基部分的情況中，用保護形式的中間體(Ⅲ)實施以上的反應是便利的，從而所述羥基部分帶有適宜的保護基團P，例如為三烷基甲硅烷基，隨后按照本領域已知的方法除去所述保護基團。
使用固相合成技術，也能夠便利地制備式(Ⅰ’)化合物。通常，固相合成包括在合成中使中間體與聚合物載體反應。該載有中間體的聚合物然后能夠進行多個合成步驟。在每一個步驟之后，通過使所述樹脂過濾并以不同溶劑洗滌多次除去雜質。在每一個步驟，所述樹脂能夠被裂解以在下一步驟中與不同中間體反應，由此允許合成許多的化合物。在所述方法最后步驟之后，所述樹脂以試劑或方法處理以便從所述樣品中裂解樹脂。
適宜的聚合物載體包括如Rink酰胺樹脂(Calbiochem-Novabiochem公司，圣地亞哥，加利福尼亞)。
例如，按照在流程1中描述的方法，制備其中NR1R2為NH2的式(Ⅰ’)化合物，所述化合物由式(Ⅰ’-a)表示。
流程1 在流程1中，在哌啶存在下，在適宜的溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺中，Rink酰胺樹脂反應得到式(Ⅳ-a)的伯胺，然后在適宜的溶劑例如二甲基亞砜中，在堿例如N，N-二異丙基乙基胺存在下，其進一步與其中W1為適宜的離去基團例如鹵素的式(Ⅴ)中間體反應。通過以多種溶劑例如N，N-二甲基甲酰胺、二氯甲烷、二甲基亞砜等洗滌數次能夠除去雜質。然后生成的與聚合物結合的式(Ⅳ-b)中間體進一步與L-H(Ⅵ)反應。為促進這個轉化，可使用三氟甲磺酸銀、六甲基二甲硅烷基疊氮化鈉(sodium hexamethyldisilazide)或碳酸銫。最后所述樹脂用裂解劑例如在四氫呋喃中的三氟乙酸處理，由此得到其中NR1R2為NH2的式(Ⅰ’)化合物。
按照本領域已知的基團轉化反應，可通過使式(Ⅰ’)化合物相互轉化制備另外的式(Ⅰ’)化合物。
以上專門用于制備式(Ⅰ’)化合物或它們的亞類的反應也能夠應用于制備式(Ⅰ)化合物。
如同上文提到的一些中間體可市售得到或可按照本領域已知的方法來制備。其中的一些制備方法在以下得到描述。
通過在適宜的堿例如三乙胺存在下，在反應惰性溶劑例如四氫呋喃、1，4-二氧六環等中，使其中W1為適宜的離去基團例如鹵素的式(Ⅶ)中間體與式(Ⅷ)的胺衍生物反應，隨后在堿例如碳酸鉀、氫化鈉、N，N-二異丙基乙基胺等存在下，在反應惰性溶劑例如乙腈、1，4-二氧六環等中，使由此得到的式(Ⅴ)中間體與式(Ⅵ)中間體反應能夠制備式(Ⅱ)中間體。 以上反應流程的順序也可逆轉，即首先使式(Ⅶ)中間體與式(Ⅵ)中間體反應，然后，所生成的式(Ⅸ)中間體可進一步與式(Ⅷ)的胺衍生物反應，由此形成式(Ⅱ)中間體。 具體的中間體為那些其中R4’如在式(Ⅰ’)化合物中定義，R3為氫，A’為CH，W1為鹵素例如氯和溴并且L如在式(Ⅰ)化合物中定義的式(Ⅱ)中間體，條件是R5不為對氰基-苯基、對硝基-苯基、對甲氧基-苯基和對氨基羰基-苯基和R6不為2-(4-羥基苯基)乙基]氨基；更特別地，R3、A’和W1如上定義，R4’為氰基和L為-X-R5或-X-A1k-R6；其中R5和R6各獨立為2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基的每一個可以兩個、三個、四個或五個取代基取代，每一個取代基獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基。
式(Ⅰ’)化合物和一些所述中間體在它們的結構中可具有一個或多個立體中心，以R或S構型呈現。
如同在上文描述的方法中制備的式(Ⅰ’)化合物可被作為立體異構體形式的混合物特別是以對映體的外消旋混合物的形式來合成，該混合物能夠按照本領域已知的拆分方法進行相互分離。通過與適宜的手性酸反應，可把式(Ⅰ)外消旋化合物轉化為相應的非對映體鹽形式。例如通過選擇性或分級結晶隨后分離所述非對映體鹽形式，并且通過堿從中將所述對映體釋放出來。分離式(Ⅰ)化合物的對映體形式的另一種方法包括使用手性固定相的液相色譜法。所述純的立體化學異構體形式也可衍生于相應純的適當的立體化學異構體形式的原料，條件是發生所述立體特異性反應。如果優選要求特定的立體異構體，所述化合物將通過立體特異性制備方法來合成。這些方法使用對映體純的原料更為有利。
式(Ⅰ)、(Ⅰ’)化合物和式(Ⅱ)中間體顯示抗逆轉錄病毒性質，尤其是抗人免疫缺陷病毒(HIV)，該病毒為在人的獲得性免疫缺陷綜合征(AIDS)中的病因學劑。所述HIV病毒優選感染人T-4細胞并摧毀它們或者改變它們的正常功能，尤其是免疫系統的協同作用。結果，受到感染的患者具有的T-4細胞數量不斷減少，而且該細胞行為異常。因此，所述免疫防御系統不能抵御感染和腫瘤并且所述HIV感染的患者通常由于機會性感染例如肺炎或者由于癌癥而死亡。其它與HIV干擾有關的疾病包括血小板減少、卡波西肉瘤和其特征在于進行性脫髓鞘作用、導致癡呆和癥狀例如進行性構音障礙、共濟失調和定向力障礙的中樞神經系統的感染。HIV感染另外也與外周神經病變、進行性全身淋巴結病(PGL)和與AIDS相關的復癥(ARC)相關。
本發明化合物也顯示抗具有對本領域已知的非核苷類逆轉錄酶抑制劑獲得性抵抗力的HIV-1株的活性。它們也對人α-1酸性糖蛋白具有極少的或不具有結合親合力。
由于它們的抗逆轉錄病毒性質，特別是它們的抗HIV性質，尤其是它們的抗HIV-1活性，式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物或者它們的任何亞類、它們的N-氧化物、藥學上可接受的鹽和立體化學異構體形式被用于治療HIV感染的個體和用于這些個體的預防。通常，本發明化合物可用于治療以病毒感染的溫血動物，該病毒由所述酶逆轉錄酶的介導而存在或取決于逆轉錄酶。以本發明化合物預防或治療的疾病特別是與HIV和其它致病逆轉錄病毒有關的疾病包括AIDS、與AIDS有關的復癥(ARC)、進行性全身淋巴結病(PGL)以及由逆轉錄病毒引起的慢性CNS疾病例如HIV介導的癡呆和多發性硬化癥。
本發明化合物或者它們的任何亞類例如式(Ⅰ’)化合物可由此用作抗以上提到的疾病的藥物。作為藥物或治療方法的所述用途包括全身給予HIV感染的患者有效抵抗與HIV和其它致病逆轉錄病毒尤其是HIV-1有關的疾病的量。
本發明化合物或它們的任何亞類可配制成用于給藥目的的多種藥用形式。作為適當的組合物，可提到通常用于全身給藥藥物的所有組合物。為制備本發明藥用組合物，將任選以加成鹽形式存在的有效量的具體化合物作為活性成分與藥學上可接受的載體混合成為緊密的混合物，依所要求給藥的制劑形式而定，該載體可采用廣泛的形式。這些藥用組合物以特別適宜于口服、直腸、皮下或經非腸道注射給藥的劑型單位存在是合乎需要的。例如在制備以口服劑型存在的組合物中，可使用任何通常的藥用介質，例如在口服液體制劑如混懸劑、糖漿劑、酏劑和溶液劑情況中使用水、二元醇、油類、醇等；或者在散劑、丸劑、膠囊劑和片劑情況中使用固體載體例如淀粉、糖類、高嶺土、潤滑劑、粘合劑、崩解劑等。由于它們易于給藥，片劑和膠囊劑代表最有利的口服劑型單位，在這種情況中明顯使用固體藥用載體。對非腸道組合物而言，盡管可包括其它的成分例如輔助溶解的成分，所述載體通常將包括滅菌水(至少大部分)。例如，可制備其中所述載體包括鹽溶液、葡萄糖溶液或鹽和葡萄糖的混合物的注射液。也可制備其中可使用適當的液體載體、懸浮劑等的注射懸浮液。也包括在臨用前打算轉化為液體形式制劑的固體形式制劑。在適宜于皮下給藥的組合物中，所述載體任選包括滲透增強劑和/或適宜的濕潤劑，任選與以低比例存在的適宜的任何性質的添加劑混合，該添加劑在皮膚上不產生顯著的有害作用。
配制前已述及的以易于給藥和均一劑量的劑型單位存在的藥用組合物是特別有利的。在此使用的劑型單位指的是適宜用作單位劑量的物理上獨立的單位，每單位含有與所要求的藥用載體相關的、預先確定量的、計算產生所述要求的治療效果的活性成分。這樣的劑型單位的實例為片劑(包括刻痕或包衣片劑)、膠囊劑、丸劑、粉末袋劑、糯米紙囊劑、注射溶液劑或混懸劑等和它們獨立的多單位。
在治療HIV感染中，技術人員能夠從這里顯示的實驗結果中確定每日有效劑量。通常，所預計的每日有效劑量為0.01mg/kg至50mg/kg體重，更優選為0.1mg/kg至10mg／kg體重。在每天中適當的間隔以兩次、三次、四次或更多的亞劑量給予所要求劑量是適當的。所述亞劑量可配制為單位劑量形式，例如，每單位劑量形式含有1至1000mg并且特別是含有5至200mg的活性成分。
精確的劑量和給藥次數依所使用具體的式(Ⅰ)化合物、所治療的具體疾病、所治療疾病的嚴重性、具體患者的年齡、體重和一般身體條件以及所述個體可服用的本領域技術人員熟知的其它藥物而定。此外，顯然可以依患者的反應和/或依開出本發明化合物處方的醫師的評價來降低或增加所述每日有效劑量。因此上文所提到的每日有效劑量范圍僅僅是指南性的。
抗逆轉錄病毒化合物和式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物或者它們的任何亞類的組合也能夠被用作藥物。因此，本發明也涉及作為組合制劑用于在抗HIV治療中同時、分開或順序使用的含有(a)式(Ⅰ)或(Ⅰ’)化合物或者它們的任何亞類和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物的產物。所述不同的藥物可與藥學上可接受的載體一起組合在單一制劑中。所述其它的抗逆轉錄病毒化合物可為已知的抗逆轉錄病毒化合物如核苷類逆轉錄酶抑制劑，例如齊多夫定(3’-疊氮基-3’-脫氧胸苷，AZT)、去羥肌苷(雙脫氧肌苷，ddI)、扎西他濱(雙脫氧胞苷，ddC)或拉米夫定(3’-硫代-2’-3’-雙脫氧胞苷，3TC)等；非核苷類逆轉錄酶抑制劑例如舒拉明、膦甲酸鈉(膦酰基甲酸三鈉鹽)、奈韋拉平(11-環丙基-5，11-二氫-4-甲基-6H-二吡啶并[3，2-b2’，3’-e][1，4]二氮雜_-6-酮)、sustiva(efavirenz)、他克林(四氫-氨基吖啶)等；TIBO(四氫-咪唑并[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜_-2(1H)-酮和硫酮)類型的化合物例如(S)-8-氯-4，5，6，7-四氫-5-甲基-6-(3-甲基-2-丁烯基)咪唑并-[4，5，1-jk][1，4]苯并二氮雜_-2(1H)-硫酮；α-APA(α-苯胺基苯基乙酰胺)類型的化合物例如α-[(2-硝基-苯基)氨基]-2，6-二氯苯-乙酰胺等；TAT抑制劑例如RO-5-3335等；蛋白酶抑制劑例如indinavir、ritanovir、沙奎那韋等；NMDA受體抑制劑例如戊脒；α-糖苷酶抑制劑例如澳粟精胺等；核糖核酸酶H抑制劑例如葡聚糖(葡聚糖硫酸酯)等；或者免疫調節劑例如左旋咪唑、胸腺噴丁等。
以下實施例打算闡明本發明。實驗部分A)中間體的制備表1列出其按照以上實施例之一制備的中間體。
表1
B.式(Ⅰ’)化合物的制備表2和3列出按照以上實施例之一制備的式(Ⅰ)化合物。
表2
表3 C.藥理學實施例表4
D．組合物買施例以下制劑舉例說明典型的適宜于全身給予動物和人體的本發明藥用組合物。
如同這些實施例中使用的“活性成分”(A．I．)涉及式(I)化合物或它們的藥學上可接受的加成鹽。實施例D．1薄膜包衣片片芯的制備將100gA．I．、570g乳糖和200g淀粉的混合物徹底混合，此后以5g十二烷基硫酸鈉和1Og聚乙烯基吡咯烷酮在大約200ml水中的溶液濕潤。將濕的粉末混合物過篩，干燥并再次過篩。然后加入100g微晶纖維素和15g氫化植物油。將其整體徹底混合并壓制成片劑，得到10,000片，每片含有10mg的活性成分。包衣向10g甲基纖維素在75ml變性乙醇中的溶液中加入5g乙基纖維素在150ml二氯甲烷中的溶液。然后加入75ml二氯甲烷和2.5ml的1，2，3-丙三醇。將10g聚乙二醇熔融并溶于75ml二氯甲烷中。將后者溶液加入到前者溶液中，然后加入2.5g硬脂酸鎂、5g聚乙烯基吡咯烷酮和30m濃的著色懸浮液并使其整體勻化。在包衣裝置中，以由此得到的混合物給片芯包衣。
權利要求
1．下式化合物、它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體形式在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的藥物中的用途 其中A為CH、CR4或N；n為0、1、2、3或4；R1和R2每一個獨立選自氫、羥基、C1-12烷基、C1-12烷氧基、C1-12烷基羰基、C1-12烷氧基羰基、芳基、氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基、單-或雙(C1-12烷基)氨基羰基，其中前已述及的C1-12烷基的每一個可任選和單獨由一個或兩個各獨立選自羥基、C1-6烷氧基、羥基C1-6烷氧基、羧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、亞氨基、氨基羰基、氨基羰基氨基、單-或雙(C1-6烷基)氨基、芳基和Het的取代基取代；或者R1和R2一起可形成吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、疊氮基或者單-或雙(C1-12烷基)氨基C1-4亞烷基；R3為氫、芳基、C1-6烷基羰基、C1-6烷基、C1-6烷氧基羰基、以C1-6烷氧基羰基取代的C1-6烷基；和每一個R4獨立為羥基、鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、氨基羰基、硝基、氨基、三鹵甲基或三鹵甲氧基；L為-X-R5或-X-Alk-R6；其中R5和R6每一個獨立為2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基中的每一個可以一個、兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代；和X為-NR3-、-NH-NH-、-N=N-、-O-、-S-、-S(=O)-或-S(=O)2-；芳基為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基；Het為脂族或芳族雜環基；所述脂族雜環基選自吡咯烷基、哌啶基、高哌啶基、哌嗪基、嗎啉基、四氫呋喃基和四氫噻吩基，其中每一個所述脂族雜環基可任選由氧代基團取代；并且所述芳族雜環基選自吡咯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基和噠嗪基，其中每一個所述芳族雜環基可任選由羥基取代。
2．如同在權利要求1中要求的化合物的用途，其中L為-X-R5，其中R5為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
3．如同在權利要求1或2中要求的化合物的用途，其中n為1和R4為在相對于所述NR3部分的4位取代的氰基。
4．如同在權利要求1至3中任何一項要求的化合物的用途，其中L包括以兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、C1-6烷基羰基和甲酰基的取代基取代的苯基。
5．如同在權利要求1至4中任何一項要求的化合物的用途，其中R1和R2每一個獨立選自氫、芳基或羥基。
6．下式化合物 其中所述變量R1、R2、R3和L如在權利要求1的式(Ⅰ)中定義；和A’為CH或N；R4’為氰基、氨基羰基、硝基或三氟甲基；條件是當R4’為氰基，R3為氫，L為其中X為NH和R5為4-氰基苯基或4-碘代苯基的-X-R5時，那么NR1R2不為NH2、NH[CH2CH2N(C2H5)2]、N(C2H5)2、NHCH3、NHC2H5或NH(4-氰基-苯基)；當R4’為三氟甲基，R3為氫，L為其中X為NH和R5為4-三氟甲基苯基的-X-R5時，那么NR1R2不為NH2或N[(CH2)6CH3]2；當R4’為硝基，R3為氫或甲基，L為其中X為NH或N-CH3和R5為4-氟苯基、2，6-二甲基苯基、4-甲基苯基或4-硝基苯基的-X-R5時，那么NR1R2不為NH芳基、NCH3芳基、N(芳基)2、NH2、NH[CH2CH2N(C2H5)2]、NH[CH2CH2N(CH3)2]、NH[CH2C(=O)OC2H5]、NH[CH2C(=O)OH]或N(C2H5)2；當R4’為硝基，R3為氫，L為其中X為S(O)2或S和R5為苯基或4-氯苯基的-X-R5時，那么R1和R2不為以一個或多個羧基取代的芳基或C1-12烷基；它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式。
7．如同在權利要求6中要求的化合物，其中L為-X-R5，其中R5為苯基或以一個、兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、氰基、C1-6烷基羰基、硝基和三氟甲基的取代基取代的苯基。
8．如同在權利要求6或7中要求的化合物，其中R4’為氨基羰基、三氟甲基或氰基和L為2，3，4，5，6-五氯-苯氧基、2，3，5，6-四氟-4-羥基-苯氧基、2，3，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三溴-3，5-二甲基-苯氧基、2，4，6-三溴-苯氧基、2，4，6-三氯-苯氧基、2，4，6-三氟-苯氧基、2，4，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-3，5，6-三甲基-苯氧基、2，4-二氯-6-甲基-苯氧基、2，4-二氯-苯氧基、2，4-二甲基-苯氧基、2，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-氯-3，5-二甲基-苯氧基、2，6-二溴-4-甲基-苯氧基、2，6-二氯-4-氟-苯氧基、2，6-二氯-苯氧基、2，6-二甲氧基-苯氧基、2，6-二甲基-4-硝基-苯氧基、2，6-二甲基-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氯-苯氧基、2-乙酰基-4，6-二氟-苯氧基、2-氨基-4，6-二氯-5-甲基-苯氧基、4-乙酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-氨基-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2，6-二甲基-苯氧基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯氧基、4-氯-2，3，6-三甲基-苯氧基、4-氯-2，6-二甲基-苯氧基、4-氰基-2-甲氧基-苯氧基、4-甲酰基-2，6-二甲基-苯氧基、4-碘代-2，6-二甲基-苯氧基、2，3，4，5，6-五氟-苯胺基、2，3，4-三甲氧基-6-(甲氧基羰基)-苯胺基、2，4，6-三溴-苯胺基、2，4，6-三氯-苯胺基、2，4，6-三甲氧基-苯胺基、2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-甲基-苯胺基、2，4-二氯-6-三氟甲基-苯胺基、2，6-二溴-4-異丙基-苯胺基、2，6-二溴-4-甲基-苯胺基、2，6-二氯-4-三氟甲基-苯胺基、2，6-二氯-苯胺基、2，6-二乙基-苯胺基、2，6-二甲基-苯胺基、2-乙酰基-5-甲基-苯胺基、2-溴-4，6-二氟-苯胺基、2-氯-4，6-二甲基-苯胺基、2-氯-4-氟-5-甲基-苯胺基、2-氯-6-甲基-苯胺基、2-乙基-6-甲基-苯胺基、2-異丙基-6-甲基-苯胺基、3-氨基-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-溴-2，4，6-三甲基-苯胺基、3-氯-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2，6-二乙基-苯胺基、4-溴-2，6-二甲基-苯胺基、4-溴-2-氯-6-甲基-苯胺基、4-甲基-苯胺基、N-甲基-2，4，6-三甲基-苯胺基、2，4，5-三氯-苯硫基、2，4，6-三甲基-苯硫基、2，4-二氯-苯硫基、2，4-二氟-苯硫基、2，4-二甲基-苯硫基、2，6-二氯-苯硫基、2-氯-4-氟-苯硫基、2，4，6-三氯-苯基肼基、2，6-二氯-苯基肼基、2，4-二氯-6-甲基-芐基氨基、2，4-二甲氧基-芐基氨基、吲哚-4-基-氧基或5-乙酰基-7-甲基-2，3-二氫化茚-4-基-氧基。
9．如同在權利要求6至8中任何一項要求的化合物，其中R4為氰基，L為-X-R5和R5不為4-氰基苯基或4-碘代苯基。
10．如同在權利要求6至9中任何一項要求的化合物，其中L包括以兩個、三個、四個或五個取代基取代的苯基，每一個取代基獨立選自鹵代、羥基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、C1-6烷氧基羰基、氰基、氨基、三氟甲基、硝基、C1-6烷基羰基和甲酰基。
11．如同在權利要求6至10中任何一項要求的化合物，其中L為-X-R5，其中X為-NR3-、-NH-NH-、-N=N-或-O-和R5為2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基；所述2，3-二氫化茚基、吲哚基或苯基中的每一個可以兩個、三個、四個或五個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷氧基、羥基、C1-6烷基羰基、C1-6烷氧基羰基、甲酰基、氰基、硝基、氨基和三氟甲基的取代基取代。
12．如同在權利要求6至11中任何一項要求的化合物，其中A’為CH，R4’為氰基，X為-O-或-NH-和R5或R6為以兩個或三個各獨立選自鹵代、C1-6烷基、C1-6烷基羰基、甲酰基、硝基或氰基的取代基取代的苯基。
13．如同在權利要求6中要求的化合物，其中所述化合物為4-[[4-氨基-6-(2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-[(2，4，6-三甲基苯基)氨基基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2-乙基-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，6-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-[(2，4，6-三氯苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-(2，4，6-三甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(2，4-二氯-6-甲基苯基)氨基]-6-(羥基氨基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-(羥基氨基)-6-(2，4，6-三氯苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈三氟乙酸鹽(1∶1)；4-[[4-(4-乙酰基-2，6-二甲基苯氧基)-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(2，4，6-三溴苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(4-硝基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(2，6-二溴-4-甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-(4-甲酰基-2，6-二甲基苯氧基)-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2，4-二氯苯基)硫代]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-[(5-乙酰基-2，3-二氫-7-甲基-1H-茚-4-基)氧基]-6-氨基-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(4-溴-2-氯-6-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[(2-氯-4，6-二甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[[2，4-二氯-6-(三氟甲基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[甲基(2，4，6-三甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-甲基苯基)氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；4-[[4-氨基-6-[[2，6-二溴-4-(1-甲基乙基)苯基]氨基]-1，3，5-三嗪-2-基]氨基]芐腈；它們的N-氧化物、藥學上可接受的加成鹽或立體化學異構體形式。
14．如同在權利要求6至13中任何一項要求的化合物用作藥物。
15．藥用組合物，含有藥學上可接受的載體和治療活性量的如同在權利要求6至13中要求的化合物。
16．用于制備如同在權利要求15中要求的藥用組合物的方法，其特征在于將治療有效量的如同在權利要求6至13中要求的化合物與藥學上可接受的載體緊密混合。
17．用于制備如同在權利要求6中要求的化合物的方法，其特征在于a)在反應惰性溶劑中和任選在適宜的堿存在下，使式(Ⅱ)中間體與式(Ⅲ)氨基衍生物反應； 其中W1為適宜的離去基團和R1、R2、R3、R4’、L和A’如同在權利要求6中定義；b)通過使用適宜的裂解劑裂解式(Ⅳ-c)中間體 其中R3、R4’、L和A’如同在權利要求6中定義并且_為Rink酰胺樹脂的一部分，由此得到式(Ⅰ’-a)化合物；或者如果需要，按照本領域已知的轉化方法，使式(Ⅰ’)化合物相互轉化，并且另外如果需要，通過以酸處理將式(Ⅰ’)化合物轉化為治療活性的非毒性酸加成鹽，或者通過以堿處理將式(Ⅰ’)化合物轉化為治療活性的非毒性堿加成鹽，或者相反，通過以堿處理將所述酸加成鹽形式轉化為所述游離的堿，或者通過以酸處理將所述堿加成鹽轉化為所述游離的酸；并且，如果需要，制備它們的立體化學異構體形式或N-氧化物。
18．如同在權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物與另一種抗逆轉錄病毒化合物的組合。
19．如同在權利要求6中定義的式(Ⅰ’)化合物與另一種抗逆轉錄病毒化合物的組合。
20．如同在權利要求18或19中要求的組合用作藥物。
21．含有(a)如同在權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物的產物在抗HIV治療中作為同時、分開或順序使用的組合制劑。
22．含有(a)如同在權利要求6中定義的式(Ⅰ’)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物的產物在抗HIV治療中作為同時、分開或順序使用的組合制劑。
23．藥用組合物，含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的(a)如同在權利要求1中定義的式(Ⅰ)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物。
24．藥用組合物，含有藥學上可接受的載體和作為活性成分的(a)如同在權利要求6中定義的式(Ⅰ’)化合物和(b)另一種抗逆轉錄病毒化合物。
25．式(Ⅱ)化合物 其中R4’如在權利要求6中定義，R3為氫，A’為CH，W1為鹵素，并且L如在權利要求1中定義，條件是R5不為對氰基-苯基、對硝基-苯基、對甲氧基-苯基和對氨基羰基-苯基，并且R6不為2-(4-羥基苯基)乙基]氨基。
全文摘要
本發明涉及式(Ⅰ)化合物、它們的N－氧化物、藥學上可接受的加成鹽和立體化學異構體形式在制備用于治療患有HIV(人免疫缺陷病毒)感染的患者的藥物中的用途,其中A為CH、CR
文檔編號A61P31/18GK1295566SQ99804447
公開日2001年5月16日 申請日期1999年3月24日 優先權日1998年3月27日
發明者F·F·D·戴耶特, B·德科爾特, M·R·德瓊格, J·赫雷斯, C·Y·候, P·A·J·詹森, R·W·卡瓦斯, L·M·H·科伊曼斯, M·J·庫克拉, D·W·盧多維奇 申請人:詹森藥業有限公司