專利名稱：：用于治療hcv感染的組合治療的制作方法用于治療HCV感染的組合治療相關申請的交叉參照本申請要求2007年5月4日提交的美國臨時申請序列第60/927，581號和2007年5月23日提交的美國臨時申請序列第60/931，425號的優先權，在此引入其全部內容作為參考。
背景技術：
：丙型肝炎病毒(“HCV”)感染是令人注目的人類醫學問題。HCV被認為是大多數非甲非乙型肝炎病例的致病因素，據估計全球人類血清流行率為3%[A.Alberti等，"NaturalHistoryofHepatitisC，”J.H印atology，31.，(Suppl.1)，第17-24頁(1999)]。僅在美國，已有近四百萬人感染[MJ.Alter等，“TheEpidemiologyofViralHepatitisintheUnitedStates,Gastroenterol.Clin.NorthAm.,23,第437-455M(1994)；Μ.J.Alter"HepatitisCVirusInfectionintheUnitedStates,"J.Hepatology,31,(Suppl.1)，第88-91頁(1999)]。當首次暴露于HCV，僅有約20%的感染個體發展為急性臨床肝炎，而其他人的感染似乎自發地消退。不過，在幾乎70%的情形中，病毒建立起慢性感染并持續數十年[S.Iwarson,"TheNaturalCourseofChronicHepatitis,'T7EMSMicrobiologyReviews,14，第201-204頁(1994)；D.Lavanchy,"GlobalSurveillanceandControlofHepatitisC,"J.ViralH印atitis，6，第35-47頁(1999)]。這通常導致復發和進行性惡化性肝臟炎癥，其經常引起更為嚴重的疾病狀態，例如肝硬化和肝細胞癌[M.C.Kew，“!fepatitiSCandHepatocellularCarcinoma”，FEMSMicrobiologyReviews，14，第211—220頁(1994)；I.Saito等，"HepatitisCVirusInfectionisAssociatedwiththeDevelopmentofHepatocellularCarcinoma,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,H6547-6549M(1990)]。f幸的是，沒有普遍有效的治療可以削弱慢性HCV的進展。HCV基因組編碼3010-3033個氨基酸的多蛋白[Q.L.Choo等，"GeneticOrganizationandDiversityoftheHepatitisCVirus,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,88，第2451-2455頁(1991)；N.Kato等，“MolecularCloningoftheHumanHepatitisCVirusGenomeFromJapanesePatientswithNon-A,Non-BHepatitis,'Troc.Natl.Acad.Sci.USA,87，第9524-9528頁(1990)；A.Takamizawa等，“StructureandOrganizationoftheHepatitisCVirusGenomeIsolatedFromHumanCarriers,"J.Virol.,65,第1105-1113頁(1991)]。HCV非結構性(NS)蛋白被假定為病毒復制提供必需的催化性機構。NS蛋白起源于多蛋白的蛋白水解性裂解[R.Bartenschlager等，"NonstructuralProtein3oftheHepatitisCVirusEncodesaSerine-TypeProteinaseRequiredforCleavageattheNS3/4andNS4/5Junctions,"J.Virol.,67,第3835-3844頁(1993)；A.Grakoui等，"CharacterizationoftheHepatitisCVirus-EncodedSerineProteinase:DeterminationofProteinase-DependentPolyproteinCleavageSites,"J.Virol.,67,第2832-2843頁(1993)；A.Grakoui等，“ExpressionandldentificationofHepatitisCVirusPolyproteinCleavageProducts，，，J.Virol.，67，第1385-1395頁(1993)；LTomei等，“NS3isaserineproteaserequiredforprocessingofhepatitisCviruspolyprotein，，，J.Virol.，67，第4017-4026頁(1993)]οHCVNS蛋白3(NS3)含有絲氨酸蛋白酶活性，這有助于加工大多數病毒酶，因而其被視為病毒復制和感染性所必需的。已知在黃熱病病毒NS3蛋白酶中的突變會降低病毒的感染性[Chambers,Τ.J.等，“EvidencethattheN-terminalDomainofNonstructuralProteinNS3FromYellowFeverVirusisaSerineProteaseResponsibleforSite-SpecificCleavagesintheViralPolyprotein,"Proc.Natl.Acad.Sci.USA,87,第8898-8902頁(1990)]。已經顯示NS3的前181個氨基酸(病毒多蛋白的第1027-1207個殘基)含有加工HCV多蛋白全部四個下游位點的NS3絲氨酸蛋白酶結構域[C.Lin等，“HepatitisCVirusNS3SerineProteinase:Trans_CleavageRequirementsandProcessingKinetics”，J.Virol.，68，第8147-8157頁(1994)]。HCVNS3絲氨酸蛋白酶及其有關輔因子NS4A有助于加工全部病毒酶，因而被視為病毒復制所必需的。這種加工似乎類似于由人免疫缺陷病毒天冬氨酰蛋白酶所進行的加工，該蛋白酶也參與病毒酶加工。HIV蛋白酶抑制劑抑制病毒蛋白質加工，其為有效的人用抗病毒劑，這表明干擾病毒生命周期的這一階段可以獲得治療活性劑。所以，HCVNS3絲氨酸蛋白酶也是一個有吸引力的藥物發現靶標。直到最近，HCV疾病唯一建立的療法是干擾素治療。不過，干擾素具有顯著的苜1J作用[M.A.Wlaker等，"HepatitisCVirus:An0verviewofCurrentApproachesandProgress,"DDT,4,第518-29頁(1999)；D.Moradpour等，"CurrentandEvolvingTherapiesforHepatitisC,"Eur.J.Gastroenterol.Hepatol.,11,第1199-1202頁(1999)；H.L.A.Janssen^“SuicideAssociatedwithAlfa-InterferonTherapyforChronicViralHepatitis,"J.Hepatol.,21,第241-243頁(1994)；P.F.Renault等，"SideEffectsofAlphaInterferon,，，SeminarsinLiverDisease,9,第273-277頁(1989)]，且僅在一部分(約25%)病例中產生長期的緩解作用[O.Weiland，“InterferonTherapyinChronicHepatitisCVirusInfection，，，FEMSMicrobiol.Rev.,14,PP.279-288(1994)]。最近介紹了聚乙二醇化形式的干擾素(PEG-INTRON和PEGASYS)和利巴韋林與聚乙二醇化干擾素(REBETROL)的組合治療，這使得緩解率僅有適度提高，副作用僅有部分減少。而且，有效抗-HCV疫苗的前景仍然是不確定的。因而，需要更有效的抗-HCV療法。這類抑制劑將具有治療潛力作為蛋白酶抑制齊U，尤其作為絲氨酸蛋白酶抑制劑，更尤其作為HCVNS3蛋白酶抑制劑。具體而言，這類化合物可以用作抗病毒劑，特別是用作抗-HCV劑。發明概述本發明涉及包含VX-950和聚合酶抑制劑的治療組合。本發明還涉及治療患者內的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，包括給所述患者施用本發明的治療組合。本發明的再一個目的是提供用于患者內的HCV感染的藥物方案。發明詳述定義為了本發明的目的，化學元素根據CAS版本，HandbookofChemistryandPhysics，第75版的元素周期表進行鑒定。此外，有機化學的一般法則描述于“OrganicChemistry",ThomasSorrell,UniversityScienceBooks,Sausalito:1999,禾口“March'sAdvancedOrganicChemistry，，,第5版，Ed.Smith,Μ.B.禾口March,J.,JohnWiley&Sons,NewYork:2001，其全部內容在此引入作為參考。如本文所述，本發明化合物可任選被一個或多個取代基取代，或通過本發明的特定組、亞組、和種類作為舉例說明。如本文所用，“患者”是指哺乳動物，包括人類。本文所用的術語“聚合酶抑制劑，，，是指抑制HCVRNA依賴性RNA聚合酶(RdRp)活性的化合物。下述發明的聚合酶抑制劑包括但不限于式I、II和III的化合物。聚合酶抑制劑可為核苷或非核苷抑制劑。核苷聚合酶抑制劑結合酶的底物；而非核苷聚合酶結合不同的位點卻依然能抑制該酶，例如變構抑制劑。本文所用的術語“蛋白酶抑制劑，”是指為有效抑制哺乳動物HCVNS3蛋白酶功能的試劑(化合物或生物制品)。下述發明的蛋白酶抑制劑包括但不限于VX-950。如本文所用，“VX-950”是指以下所示的HCV抑制劑，且描述于PCT公布號WO02/18369，在此將其全部內容引入作為參考。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage8</formula>本文所用的術語“治療組合”意指一種或多種活性藥物即具有治療實用性的化合物的組合。一般地，本發明治療組合中的各種這樣的化合物將以包含該種化合物和藥學上可接受的載體的藥物組合物存在。本發明治療組合中的化合物可以同時或作為方案的一部分分開施用。除非另有說明，本文所述的結構還表示包括該結構的所有異構體(例如對映體、立體異構體、和幾何異構體(或構象異構體))形式；例如各個不對稱中心的R和S構型，(Z)和(E)雙鍵異構體，以及(Z)和(E)構象異構體。因此本發明化合物的單一立體化學的異構體以及對映體、立體異構體、和幾何異構體(或構象異構體)的混合物均在本發明的范圍內。除非另有說明，本發明化合物的所有互變異構形式均在本發明的范圍內。此外，除非另有說明，本文所述的結構還表示包括僅存在一種或多種同位素富集原子上不同的化合物。例如，除了氘或氚代替氫、或13C-或14C-富集碳代替碳之外具有所述結構的化合物均在本發明的范圍內。這樣的化合物有用于例如作為生物測定的分析工具或探針。治療組合本發明涉及用于HCV治療的包含蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的治療組合。蛋白酶抑制劑在本發明的一個方面，蛋白酶抑制劑為VX-950。VX-950，具有其下示結構的HCV抑制劑，是這樣的所需化合物。VX-950描述于PCT公布號WO02/18369，在此將其全部內容引入作為參考。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage9</formula>VX-950，有效和特異的NS3-4A蛋白酶抑制劑，被證實在感染HCV基因型第1型(genotype1)的受試者Ib相試驗中具有實質的抗病毒活性(StudyVX04-950-101)。受試者對治療響應的程度和觀察到的病毒反彈速率部分是由于基因型對蛋白酶抑制劑的敏感性差異。HCV的快速復制速率隨同其聚合酶的弱保真度會引起其基因組突變禾只累[P.Simmonds,"GeneticdiversityandevolutionofhepatitisCvirus-15yearson，”J.Gen.Virol.,85,pp.3173-88(2004)]。蛋白酶區域的序列變異性對酶的催化性效率或抑制劑結合的影響程度是未知的。此外，在用抗病毒治療治療的受試者中多數具有顯著序列變異的病毒基因組的生殖存在潛在出現的耐藥性病毒問題。事實上，對抗病毒藥物例如HIV蛋白酶抑制劑的耐藥性是已被充分紀錄的[Johnson等，Top.HIVMed.，12，pp.119-24(2004)]。在HCV蛋白酶抑制劑存在下，已經顯示出在體外發展耐藥性突變[Lin等，‘‘Invitrostudiesofcross-resistancemutationsagainsttwohepatitisCvirusserineproteaseinhibitos,VX-950andBILN2061,"J.Biol.Chem.，280，pp.36784-36791(2005)，在此將其全部內容引入作為參考；Lin等，“InvitroresistancestudiesofhepatitisCvirusserineproteaseinhibitos,VX-950andBILN2061:Structuralanalysisindicatesdifferentresistancemechanisms,"J.Biol.Chem.，279，pp.17508-17514(2004)，在此將其全部內容引入作為參考；Lu等，AntimicrobAgentsChemother.,48,pp.2260-6(2004)；Trozzi等，“InvitroselectionandcharacterizationofhepatitisCvirusserineproteasevariantsresistanttoanactive-siteρ印tideinhibitor，”J.Virol.77，pp.3669-79(2003)]。已經在NS3基因的R155Q、A156T、和D168V/A/Y位置發現了對抗蛋白酶抑制劑BILN2061的突變，但在NS4區域或在蛋白酶切割位點還沒有觀察突變。還在體外A156S位置發現了對抗VX-950的突變。還在位點156(A156V/T)顯示體外發展抗VX-950和BILN2061的交叉抗性突變(Lin等，2005,supra)。在另外的實施方案中，其蛋白酶抑制劑描述于國際專利申請公布號W02007/025307，在此將其全部內容引入。在又另外的實施方案中，其蛋白酶抑制劑描述于一篇或多篇以下的出版物中W01997/43310、US20020016294、W02001/81325、W02002/08198、W02001/77113、W02002/08187、W02002/08256、W02002/08244、W02003/006490、W02001/74768、W01999/50230、W01998/17679、W02002/48157、US20020177725、W02002/060926、US20030008828、W02002/48116、W02001/64678、W02001/07407、W01998/46630、W02000/59929、W01999/07733、W02000/09588、US20020016442、W02000/09543、W01999/07734、US6，018，020、US6,265,380、US6，608,027、US20020032175,US20050080017,W01998/22496,US5，866，684、W02002/079234、W02000/31129、W01999/38888、W01999/64442、W02004/072243、和W02002/18369，在此將其所有全部的內容引入作為參考。聚合酶抑制劑聚合酶抑制劑可為核苷或非核苷抑制劑。在第一個方面的實施方案中，聚合酶抑制劑為式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>■或其藥學上可接受的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在第一個方面的另一實施方案中，聚合酶抑制劑為式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>或其藥學上可接受的鹽。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage10</formula>在第一個方面的又一實施方案中，聚合酶抑制劑為式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其藥學上可接受的鹽。在一個方面中，本發明提供VX-950和聚合酶抑制劑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其藥學上可接受鹽的治療組合。OH在一個方面中，本發明提供VX-950和聚合酶抑制劑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage11</formula>或其藥學±可接受鹽的治療組合。在一個方面中，本發明提供VX-950和聚合酶抑制劑化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage12</formula>在另外的實施方案中，聚合酶抑制劑選自本領域已知的抑制劑。例如，聚合酶抑制劑描述于一篇或多篇以下的國際專利申請公布號中W02008/011337；W02006/093801；W02005/019191；W02004/041818；W02007/150001；W02006/066079；W02006/137706；W02006/011719；W02004/108719；W02004/108068；W02004/033450；W02003/084953；W02008/019477；W02007/019674；W02006/007693；W02005/080388；W02004/065367；W02004/064925；W02003/010141；W02003/010140；W02003/007945；W02002/004425；W02008/021928；W02008/021927；W02007/143521；W02006/020082；W02004/014852；W02004/014313；W02003/026587；W02003/002518；W02002/079187；W02008/011521；W02008/008912；W02006/138744；W02007/039144；W02006/045613；W02006/045615；W02005/103045；W02005/092863；W02005/079799；W02004/076415；W02004/037818；W02004/009543；W02003/037894；W02003/037893；W02007/082554；W02007/028789；W02006/119975；W02006/046030；W02006/046039；W02006/029912；W02006/027628；W02006/008556；W02005/034941；W02004/087714；W02003/062211；W02002/006246；W02006/052013；W02005/080399；W02005/049622；W02005/014543；W02003/000254；W02007/023381；W02006/018725；W02004/074270；W02004/073599；W02003/082848；W02004/002977；W02004/002944；W02004/002940；W02006/117306；W02006/050035；W02002/100851；W02007/147794；W02007/088148；W02007/071434；W02006/100106；W02006/119646；W02005/112640；W02004/052885；W02004/052879；W02004/041201；W02007/092558；W02005/016932；W02004/091724；W02003/099824；W02003/099275；W02008/009078；W02007/034127；W02007/041632；W02007/005779；W02007/002639；W02006/065590；W02006/019831；W02004/080453；W02003/101993；W02003/082265；W02001/077091；和W01994/12192。在此以其全部引入各個上述公布的全部內容。在另外的實施例中，其聚合酶抑制劑描述于一篇或多篇以下的美國專利申請公布號中:US2004167123；US2004162285；US20040097492；US20040087577；US20070275947；US20070275930；US20070270406；US20070270405；US2005075376；US20070032488；US20030050320；US2005154056；US2006040927；US2006094706；US2006258682；US2006223834；US2006217390；US2006019976；US2005107364；US2006183751；US2006063821；和US2005176701。在此以其全部引入各個上述公布的全部內容。在還進一步的實施例中，聚合酶抑制劑描述于美國專利號7，112，600或歐洲專利號EP1321463中。在此引入各個上述公布的全部內容。在還進一步的實施方案中，聚合酶抑制劑選自A-837093，由AbbottLaboratories研發；GS-9190，由GileadSciences研發；PF-868和PF-554，由Pfizer研發；R1479、R1626(R1479的藥物前體)、R7128、和R1728,由RochePharmaceuticals研發；PST7081由PharmassetandRochePharmaceuticals研發；IDX102、IDX184、NM107、稱為瓦洛他濱(Valopicitabine)的NM283(NM107的藥物前體)，由Idenix研發；以及VCH-916和VCH-759,由ViroChem研發；和HCV-796，由Wyeth研發。其它聚合酶抑制劑由Genelabs；BoehringerIngelheim；Anadys；Celera；Schering；禾口Medavir石if發。根據另一個方面，本發明提供用于治療患者HCV感染的藥盒。本發明的藥盒包括任何一種本發明的治療組合。藥盒進一步包括用于利用治療組合的說明書。可制做藥盒以符合患者的種類和類型或其它臨床上相關因素的需要，所述因素例如年齡、體重、并發疾病/狀況、HCV感染的嚴重性和階段、對先前治療的響應性或非響應性、副作用的傾向等等。例如可制做藥盒的治療組合以適合體重為例如75kg的患者的劑量。或者，可制做藥盒的治療組合以適合體重例如小于或等于75kg的患者的劑量。或者，可制做藥盒的治療組合以兒科應用的，其中兒童劑量依賴于因素例如年齡、體重、疾病的嚴重性等而變化。根據另一個方面，本發明提供藥盒，其包括(i)多個VX-950組合物；(ii)多個聚合酶抑制劑組合物；和(iii)利用上述組合物的說明書。在一個方面中，本發明提供應用本發明治療組合治療患者內HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法。在一個實施方案中，HCV感染為基因型。在另一個實施方案中，所述患者為首次治療的患者。在另一個實施方案中，所述患者對干擾素單一療法是非響應性的。在另一個實施方案中，所述患者對應用利巴韋林(ribaviron)和干擾素的組合治療是非響應性的。在一個方面中，本發明提供在需要的患者中減少HCV-RNA水平的方法，包括給所述患者施用本發明治療組合的步驟。在本發明的實施方案中，患者的HCV-RNA水平被減少至小于可探測的水平。在一個方面中，本發明提供藥物方案，包括給需要的患者施用本發明的治療組合，直至患者的HCV-RNA水平低于可探測的水平。制劑、給藥、和用途如果在治療組合中采用本發明化合物的藥學上可接受的鹽，這些鹽優選是由無機或有機酸和堿衍生的。在這類酸鹽中包括如下乙酸鹽、己二酸鹽、藻酸鹽、天冬氨酸鹽、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽、硫酸氫鹽、丁酸鹽、檸檬酸鹽、樟腦酸鹽、樟腦磺酸鹽、環戊烷-丙酸鹽、二葡萄糖酸鹽、十二烷基硫酸鹽、乙磺酸鹽、富馬酸鹽、葡庚酸鹽(glucoh印tanoate)、甘油磷酸鹽、半硫酸鹽、庚酸鹽、己酸鹽、鹽酸鹽、氫溴酸鹽、氫碘酸鹽、2-羥基乙磺酸鹽、乳酸鹽、馬來酸鹽、甲磺酸鹽、2-萘磺酸鹽、煙酸鹽、草酸鹽、撲酸鹽、果膠酸鹽、過硫酸鹽、3-苯基丙酸鹽、苦味酸鹽、新戊酸鹽、丙酸鹽、琥珀酸鹽、酒石酸鹽、硫氰酸鹽、甲苯磺酸鹽和十一烷酸鹽。堿鹽包括銨鹽；堿金屬鹽，例如鈉和鉀鹽；堿土金屬鹽，例如鈣和鎂鹽；有機堿的鹽，例如二環己胺鹽、N-甲基-D-葡糖胺；和氨基酸的鹽，例如精氨酸、賴氨酸的鹽等。而且，含堿性氮的基團可以被試劑季銨化，所述試劑例如低級烷基鹵化物，例如甲基、乙基、丙基和丁基的氯化物、溴化物和碘化物；硫酸二烷基酯，例如硫酸二甲基、二乙基、二丁基和二戊基酯；長鏈鹵化物，例如癸基、月桂基、肉豆蔻基和硬脂基的氯化物、溴化物和碘化物；芳烷基鹵化物，例如芐基和苯乙基的溴化物以及其他。由此得到水或油可溶性或可分散性的產物。用在本發明組合物和方法中的化合物還可以通過添加適當的官能度加以修飾，以增強選擇性生物學性質。這類修飾是本領域已知的，包括增加滲入指定生物系統(例如血液、淋巴系統、中樞神經系統)的生物滲透性、增加口服生物利用度、增加溶解度以便注射給藥、改變代謝和改變排泄速率的那些修飾。可用在這些組合物中的藥學上可接受的載體包括但不限于離子交換劑、氧化鋁、硬脂酸鋁、卵磷脂、血清蛋白(例如人血清白蛋白)、緩沖物質(例如磷酸鹽、甘氨酸、山梨酸、山梨酸鉀)、飽和植物脂肪酸的偏甘油酯混合物、水、鹽或電解質(例如硫酸魚精蛋白、磷酸氫二鈉、磷酸氫鉀、氯化鈉、鋅鹽、膠體二氧化硅、三硅酸鎂)、聚乙烯吡咯烷酮、以纖維素基礎的物質、聚乙二醇、羧甲基纖維素鈉、聚丙烯酸酯、蠟、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。將本發明的治療組合配制成用于哺乳動物施用的藥物。在一個實施方案中，所述哺乳動物為人類。本發明的這類藥物組合物可以通過口服、腸胃外、通過吸入噴霧、局部、直腸、鼻、頰、陰道或經由植入型貯庫給藥。本文所用的術語”腸胃外”包括皮下、靜脈內、肌內、關節內、滑膜內、胸骨內、鞘內、肝內、損傷內與顱內注射或輸注技術。優選地，組合物是口服或靜脈內給藥的。本發明組合物的無菌可注射形式可以是水性或油性混懸液。這些混懸液可以按照本領域已知的技術、利用適合的分散或潤濕劑和懸浮劑加以配制。無菌的可注射制劑還可以是在無毒的腸胃外可接受的稀釋劑或溶劑中的無菌可注射的溶液或混懸液，例如在1，3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介和溶劑有水、林格氏溶液和等滲的氯化鈉溶液。另外，無菌的不揮發油也經常被用作溶劑或懸浮介質。為此，可以采用任何溫和的不揮發油，包括合成的單_或二-甘油酯。脂肪酸如油酸及其甘油酯衍生物可用于制備注射劑，可為天然的藥學上可接受的油，例如橄欖油或蓖麻油，尤其是它們的聚氧乙烯化形式。這些油溶液或混懸液還可以含有長鏈醇稀釋劑或分散劑，例如羧甲基纖維素或類似的分散劑，它們普遍用于配制藥學上可接受的劑型中，包括乳劑和混懸劑。出于制劑的目的，還可以使用其他常用的表面活性劑，例如吐溫類、司盤類，和其他乳化劑或生物利用度增強劑，它們普遍用于制備藥學上可接受的固體、液體或其他的劑型中。在一個實施方案中，在組合治療中應用每日約0.01約100mg/kg體重的VX-950的劑量水平，用于預防和治療抗病毒尤其抗HCV介導的疾病。在另一個實施方案中，在組合治療中應用每日約0.5約75mg/kg體重的VX-950的劑量水平，用于預防和治療抗病毒尤其抗HCV介導的疾病。一般地，每日約1約5次施用或者替代選擇地連續輸注本發明的藥物組合物。這樣的給藥可用作慢性或急性治療。可與載體物質結合以制備單一劑型的活性成分的量將依賴于治療的宿主和給藥的特定方式而變化。一般制劑將含有約5%約95%活性化合物(《/)。在一個實施方案中，這樣的制劑含有約20%約80%活性化合物。在一個實施方案中，本文所述的聚合酶抑制劑化合物每日約0.01約100mg/kg體重的劑量水平用于組合中，以預防和治療抗病毒尤其抗HCV介導的疾病。在另一個實施方案中，本文所述的聚合酶抑制劑化合物每日約05約75mg/kg體重的劑量水平用于組合治療中，以預防和治療抗病毒尤其抗HCV介導的疾病。一般地，每日約1約5次施用或者替代選擇地連續輸注本發明的藥物組合物。這樣的給藥可用作慢性或急性治療。可與載體物質結合以制備單一劑型的活性成分的量將依賴于治療的宿主和給藥的特定方式而變化。一般制劑將含有約5%約95%活性化合物(w/w)。在一個實施方案中，這樣的制劑含有約20%約80%活性化合物。本發明藥物組合物可以按任意口服可接受的劑型口服給藥，包括但不限于膠囊齊U、片劑、水性混懸劑或溶液劑。在口服用片劑的情況下，常用的載體包括乳糖和玉米淀粉。通常還加入潤滑劑，例如硬脂酸鎂。就以膠囊劑型口服給藥而言，有用的稀釋劑包括乳糖和干燥的玉米淀粉。當口服用藥需要水性混懸劑時，活性成分是與乳化劑和懸浮劑聯用的。如果需要的話，還可以加入某些甜味劑、矯味劑或著色劑。替代選擇地，本發明藥物組合物可以按直腸給藥的栓劑形式給藥。它們可以這樣制得將藥物與適合的無刺激性賦形劑混合，所述賦形劑在室溫下是固體，但是在直腸溫度下是液體，因此其將在直腸內融化以釋放藥物。這類材料包括可可脂、蜂蠟和聚乙二醇。本發明的藥物組合物也可局部給藥，尤其當治療靶標包括容易被局部用藥接近的區域或器官時，包括眼、皮膚或下部腸道的疾病。適合的局部制劑容易根據每種這些區域或器官加以制備。下部腸道的局部用藥可以以直腸栓劑(見上)或適合的灌腸劑進行。還可以應用局部透皮貼劑。就局部用藥而言，藥物組合物可配制成適合的軟膏劑，其包含懸浮或溶解在一種或多種載體中的活性成分。用于本發明化合物局部給藥的載體包括但不限于礦物油、液體凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯、聚氧丙烯化合物、乳化蠟和水。替代選擇地，藥物組合物可配制成適合的洗劑或霜劑，其包含懸浮或溶解在一種或多種藥學上可接受的載體中的活性成分。適合的載體包括但不限于礦物油、脫水山梨醇單硬脂酸酯、聚山梨醇酯60、十六烷基酯蠟、鯨蠟醇(cetearylalcohol)、2_辛基十二烷醇、芐醇和水。就眼用而言，藥物組合物可配制成在等滲的經pH調節的無菌鹽水中的微粉化混懸劑，或者優選為在等滲的經PH調節的無菌鹽水中的溶液，其中含有或沒有防腐劑如苯扎氯銨。替代選擇地，就眼用而言，藥物組合物可配制成軟膏劑，例如凡士林。本發明的藥物組合物還可以借助鼻氣霧劑或吸入劑給藥。這樣的組合物是按照藥物制劑領域熟知的技術制備的，且可以制成在鹽水中的溶液劑，其應用芐醇或其他適合的防腐劑、增強生物利用度的吸收促進劑、碳氟化合物、和/或其他常規的增溶劑或分散劑。本發明的治療組合還可包含另一種抗病毒劑、優選抗-HCV劑。這類抗病毒劑包括但不限于免疫調節劑，例如α-、β-與Y-干擾素、聚乙二醇化衍生的干擾素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒劑，例如利巴韋林、金剛烷胺和替比夫定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生命周期中其他靶標抑制齊U，包括螺旋酶、聚合酶和金屬蛋白酶抑制劑；內部核糖體進入的抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如美國專利5，807，876、6，498，178、6，344，465、6，054，472、WO97/40028、WO98/40381、WO00/56331的化合物、和麥考酚酸及其衍生物，包括但不限于VX-497、VX-148和/或VX-944)；或者任意上述的組合。還參見W.Markland等，AntimicrobialMntiviralChemotherapy，44，第859頁(2000)和美國專利號6，541，496。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>根據另一個方面，本發明提供治療患者內的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑的組合物。在一個實施方案中，患者感染HCV變體。在另一個實施方案中，組合物進一步包含VX-950。根據另一個方面，本發明提供治療患者內的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑和VX-950的組合物。在一個實施方案中，患者感染HCV變體。根據另一個方面，本發明提供消除或減少細胞HCV感染的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑的組合物。在一個實施方案中，細胞包含HCV變體。在另一個實施方案中，組合物進一步包含VX-950。根據另一個方面，本發明提供消除或減少細胞HCV感染的方法，包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑和VX-950的組合物。在一個實施方案中，細胞包含HCV變體。在本文中使用下述定義(涉及本申請提交日時可獲得產品的商標)"Peg-Intron“意指PEG-INTR0N,聚乙二醇化干擾素α~2h(peginteferonα-2b)，獲自ScheringCorporation,Kenilworth，NJ；“Intron”意指INTRON-Α,干擾素α_2b，獲自ScheringCorporation，Kenilworth，NJ；“利巴韋林”意指利巴韋林(Ι-β-D-呋喃核糖基-1H_1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，獲自ICNPharmaceuticals,Inc.,CostaMesa，CA;描述于第十二版的MerckIndex,第8365條中；還獲自ScheringCorporation,Kenilworth,NJ的REBETROL,或獲自Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ的COPEGASUS;“Pegasys”意指PEGASYS,聚乙二醇化干擾素α_2a，獲自Hoffmarm-LaRoche,Nutley,NJ；“Roferon”意指ROFERON,重組干擾素α_2a，獲自Hoffmann-LaRoche，Nutley，NJ；"Berefor”意指BEREFOR,干擾素α_2，獲自BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.，Ridgefield,CT；SUMIFERON,天然α干擾素的純化摻合物，例如Sumiferon，例如獲自Sumitomo，日本；WELLFERON,干擾素αη，獲自GlaxoWellcomeLTd.，GreatBritain；和ALFERON，天然干擾素的混合物，由InterferonSciences制備，并獲自PurdueFrederickCo.，CT0本文所用的術語“干擾素”意指高度同源的物種特異性蛋白質的家族成員，其抑制病毒復制和細胞增殖，并調節免疫應答，例如干擾素α、干擾素β、或干擾素Y。MerckIndex，第5015條，第12版。本發明的治療組合可利用天然α干擾素2a。或者，本發明的治療組合可利用天然α干擾素2b。本發明的治療組合可利用重組α干擾素2a或2b。另外，本發明可利用聚乙二醇化的α干擾素2a或2b。適合本發明的干擾素包括(a)INTRON-A(干擾素α-2Β,ScheringPlough),(b)PEG-INTRON,(c)PEGASYS,⑷ROFERON,(e)BEREFOR,(f)SUMIFERON,(g)WELLFERON,(h)復合α干擾素(consensusalphainterferon)，獲自Amgen,Inc.,NewburyPark,CA,(i)ALFERON；(j)VIRAFERON;(k)INFERGEN;和(l)ALBUFERON。正如熟練技術人員所認可的，蛋白酶和聚合酶抑制劑應優選口服給藥。干擾素通常不是口服給藥。盡管如此，本文沒有任何事物將本發明的方法或組合受限于任何具體的劑型或方案。因而，根據本發明組合的每種組分可以是分開、一起或者以其任意組合地施用。在一個實施方案中，蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑在分開的劑型中施用。在一個實施方案中，任何另外的試劑與蛋白酶抑制劑一起作為單一劑型的部分施用或作為分開的劑型施用。因為本發明涉及化合物的組合，所以每種化合物的具體量可以依賴于組合中的每種其他化合物的具體量。正如熟練技術人員所認可的，干擾素的劑量通常是以IU定量(例如約4百萬IU至約12百萬IU)。因此，可以與本發明化合物組合使用的試劑(無論充當免疫調節劑或其他方面)包括但不限于Albuferon(白蛋白-干擾素α)，獲自HumanGenomeSciences；PEG-INTRON(II^zFiftSα-2b,^tgScheringCorporation,Kenilworth,NJ)；INTRON-A,(干擾素α_2b，獲自ScheringCorporation,Kenilworth,NJ)；利巴韋林(1_β-D-呋喃核糖基-1H-1，2，4-三唑-3-甲酰胺)，獲自ICNPharmaceuticals,Inc,CostaMesa，CA；描述于第十二版的MerckIndex，第8365條中)；REBETR〇L(ScheringCorporation,Kenilworth,NJ)，COPEGUS(Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；PEGASYS(聚乙二醇化干擾素α-2a獲自Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；ROFERON(重組干擾素α_2a，獲自Hoffmann-LaRoche,Nutley,NJ)；BEREFOR(干擾素α_2,獲自BoehringerIngelheimPharmaceutical,Inc.,Ridgefield，CT)；SUMIFERON(天然α干擾素的純化摻合物，例如Sumiferon，例如獲自Sumitomo，日本)；WELLFERON(干擾素αη，獲自GlaxoWellcomeLtd.，GreatBritain)；ALFERON(天然a干擾素的混合物，由InterferonSciences制備，并獲自PurdueFrederickCo.，CT)；α-干擾素；天然α干擾素2a；天然α干擾素2b；聚乙二醇化α干擾素2a或2b；同義α干擾素(Amgen，Inc.，NewburyPark,CA)；VIRAFERON;INFERGEN;REBETRON(ScheringPlough,干擾素α-2Β+利巴韋林)；聚乙二醇化干擾素α(Reddy,K.R.等“EfficacyandSafetyofPegylated(40-kd)Interferonalpha~2aComparedwithInterferonalpha-2ainNoncirrhoticPatientswithChronicHepatitisC(Hepatology,33,pp.433-438(2001)；同義干擾素(KaoJ.H.,等，"EfficacyofConsensusInterferonintheTreatmentofChronicHepatitis,"J.Gastroenterol.Hepatol.,15,pp.1418-1423(2000)；巴細胞性或“天然”干擾素；干擾素τ(Clayette，P.等，“IFN_tau，ANewInterferonTypeIwithAntiretroviralactivity,"Pathol.Biol.,(Paris)47,pp.553-559(1999)；白介素~2(Davis,G.L.等，“FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,"SeminarsinLiverDisease,19，pp.103—112(1999)；白介素-6(Davis等“FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,，，SeminarsinLivetDisease,19,pp.103-112(1999)；S^^-12(Davis,G.L.^,"FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,"SeminarsinLiverDisease,19,pp.103-112(1999)；和增強1型輔助T細胞應答形成的化合物(Davis等，“FutureOptionsfortheManagementofHepatitisC,"SeminarsinLiverDisease,19,pp.103-112(1999))也包括刺激細胞中干；素合成白勺化合物(Tazulakhova,Ε.B."RussianExperienceinScreening,analysis,andClinicalApplicationofNovelInterferonInducers,"J.InterferonCytokineRes.,21pp.65-73)，包括但不限于雙鏈RNA，單獨或者與妥布霉素的組合，和咪喹莫特(3MPharmaceuticals；Sauder,D.N.“ImmunomodulatoryandPharmacologicPropertiesofImiquimod,，，J.Am.Acad.Dermatol.,43pp.S6-11(2000))。刺激細胞中干擾素合成的化合物(Tazulakhova，E.B.等，‘RussianExperienceinScreening,analysis,andClinicalApplicationofNovelInterferonInducers,”J.InterferonCytokineRes.，21，pp.65-73)包括但不限于雙鏈RNA，單獨或者與妥布霄素的組合，禾口味喧莫特(3MPharmaceuticals；Sauder,D.N."ImmunomodulatoryandPharmacologicPropertiesofImiquimod,"J.Am.Acad.Dermatol.,43pp.S6—11(2000))。其他非免疫調節或免疫調節的化合物可以與本發明化合物組合使用，包括但不限于，WO02/18369中詳細說明的那些，在此將其引入作為參考(參見例如，第273頁第9_22行，和第274頁第4行至第276頁第11行)。本發明也可涉及施用細胞色素P450單加氧酶抑制劑。CYP抑制劑可通過CYP抑制而用于增加化合物的肝濃度和/或增加化合物的血濃度。如果本發明的實施方案涉及CYP抑制劑，在本發明的方法中可以使用改善相關NS3/4A蛋白酶藥動學的任何CYP抑制劑。這些CYP抑制劑包括但不限于利托那韋(W094/14436)、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環孢菌素、氯美噻唑、西咪替丁、伊曲康唑、氟康唑、咪康唑、氟伏沙明、氟西汀、奈法唑酮、舍曲林、茚地那韋、奈非那韋、安潑那韋(amprenavir)、福沙那韋(fosamprenavir)、沙奎那韋、洛匹那韋、地拉夫定、紅霉素、VX-944和VX-497。優選的CYP抑制劑包括利托那韋、酮康唑、醋竹桃霉素、4-甲基吡唑、環孢菌素和氯美噻唑。至于利托那韋優選的劑型參見美國專利號6，037，157，在此引入這些文獻美國專利號5，484，801、美國專利申請08/402，690、和國際申請WO95/07696和WO95/09614)。測定化合物抑制細胞色素P450單加氧酶活性能力的方法是已知的(參見美國專利號6，037，157和Yun等，DrugMetabolism&Disposition，21，pp.403-407(1993)。如果必要的話，隨著患者狀況的改善，可以給予本發明化合物、組合物或組合的維持劑量。隨后，可以根據癥狀的變化減少給藥的劑量或者頻率或者劑量和頻率，至已改善的狀況得以保持的水平，當癥狀已經減輕至所需水平時，應當停止治療。不過，一旦疾病癥狀有任何復發，患者可能需要在長期基礎上接受間歇性治療。也應當理解，任何特定患者的具體劑量和治療方案將依賴于多種因素，包括所采用的具體化合物的活性、年齡、體重、一般健康狀況、性別、飲食、給藥時間、排泄速率、藥物組合、主治醫師的判斷和所治療的特定疾病的嚴重性。活性成分的量也將依賴于特定的所述化合物和組合物中其它抗病毒劑的存在與否及其屬性。本發明提供通過給所述患者施用藥學上可接受的本發明組合物治療病毒感染患者的方法，所述病毒是以病毒性編碼病毒生活周期所必需的絲氨酸蛋白酶為特征的。在一個實施方案中，本發明的方法用于治療患有HCV感染的患者。這樣的治療可以完全根除病毒感染或者減少其嚴重性。在另一個實施方案中，所述患者為人類。本發明的方法可還包括給所述患者施用抗病毒劑、優選抗-HCV劑步驟。這類抗病毒劑包括但不限于免疫調節劑，例如α-、β-與Y-干擾素、聚乙二醇化衍生的干擾素-α化合物，和胸腺素；其他抗病毒劑，例如利巴韋林、金剛烷胺和替比失定；其他丙型肝炎蛋白酶抑制劑(NS2-NS3抑制劑和NS3-NS4A抑制劑)；HCV生命周期中其他靶標抑制劑，包括但不限于螺旋酶和其它聚合酶抑制劑；內部核糖體進入的抑制劑；廣譜病毒抑制劑，例如IMPDH抑制劑(例如美國專利5，807,876和6，498，178中公開的VX-497和其它IMPDH抑制齊IJ，麥考酚酸及其衍生物)；細胞色素Ρ-450抑制劑，例如利托那韋；或者任意上述的組合。此類另外的試劑可作為包含本發明化合物和其他抗病毒劑單一劑型的部分給所述患者施用。替代選擇地，另外的試劑可作為多元劑型的部分與本發明化合物分開施用，其中所述另外的試劑在包含本發明化合物的組合物之前、一起或之后施用。本發明也可用作旨在給患者施用的預處理生物物質的方法，包括使所述生物物質與藥學上可接受的包含本發明化合物的組合物相接觸的步驟。這樣的生物物質包括但不限于血液及其組分，例如血漿、血小板、血細胞亞群等；器官，例如腎、肝、心、肺等；精子和卵子；骨髓及其組分；和其他所要給患者輸注的流體，例如鹽水、葡萄糖等。本發明也可利作處理物質的方法，所述物質可潛在地接觸特征在于生活周期必需病毒性編碼絲氨酸蛋白酶的病毒。該方法包括用根據本發明的化合物接觸所述物質的步驟。這樣的物質包括但不限于外科器械和衣物(例如衣服、手套、圍裙、長外衣、口罩、眼鏡、鞋襪等)；實驗室器械和衣物(例如衣服、手套、圍裙、長外衣、口罩、眼鏡、鞋襪等)；采血儀器和物質；和侵入性裝置，例如分流器和支架。在此引入本文件所引用的所有文獻作為參考。IV.制備和實施例為了可以更加充分地理解本文所述的本發明，提供了下列實施例。應當理解這些實施例僅僅是為了說明的目的，而不應以任何方式解釋為限制本發明。VI.檢測和測量化合物抑制性質的測定A.HCV復制子細胞將Huh-7細胞繁殖于添加10%熱滅活的FBS(胎牛血清)、2mML-谷氨酰胺、和非必需氨基酸(JRH)的達爾伯克改良伊格爾培養基(DMEM，JRHBiosciences,Lenexa,Kansas)中。如Lohmann等(1999)所述，用與復制子I377neo/NS3_3‘wt相同的體外轉錄HCV復制子RNA將這些細胞轉染。挑選穩定的細胞克隆，且在250μg/mLG418(Invitrogen,Carlsbad,California)存在下維持。為了組合研究，在以后的HCV復制子測定中將克隆之一，24-2，用作野生型。如先前所述[ChaoLin等，“InVitroResistanceStudiesofHepatitisCVirusSerineproteaseinhibitos,VX_950andBILN2061-StructuralAnalysisIndicatesDifferentResistanceMechanisms,，，JournalofBiologicalChemistry,279(17)；pp.17508-17514(2004)]，在mADE野生型復制子的背景中構建HCVNS3蛋白酶變體復制子。將復制子細胞繁殖于添加10%FBS、2mML-谷氨酰胺、非必需氨基酸、和250μg/mLG418的DMEM中。根據達融合度在新鮮的培養基中將這些細胞每周分開兩次。每個24-2復制子細胞大約有200-300復制份數的HCVRNA。按照廠商的說明書，應用QuantigeneDiscoverXL試劑盒(PanomicsInc,FremontCalifornia)測量細胞的HCV復制子的RNA。簡而言之，應用HCV特異的寡核苷酸(基于基因庫數據庫中的HCVIb基因組序列AJ238799的5'UTR區域設計)，將經化合物處理的復制子細胞溶化并固定在俘獲板上過夜，按照廠商的說明書應用寡核苷酸探針裝置，測量俘獲的RNA的相對量。B.2-天HCV復制子IC=測定在測定的前一天，在96-孔板上以每孔上板接種10，000個復制子細胞，在添加10%熱滅活的FBS(JRHBiosciences,Lenexa,Kansas),2mML-谷氨酰胺(Invitrogen)、非必需氛基酸(Invitrogen)禾口250μg/mlG418(Invitrogen)的DMEM(Invitrogen,Carlsbad,California)中讓其附著并生長過夜。第二天，除去培養基，加入用含有2%FBS和0.5%DMSO(SigmaChemicalCo.，St.Louis,MO)且沒有G418的DMEM連續稀釋的抗病毒劑。將復制子細胞與抗病毒劑一起孵育48小時。按照廠商的說明書應用QuantigeneDiscoverXL試劑盒(PanomicsInc.，FremontCalifornia)，測量細胞的HCV復制子的RNA0簡而言之，應用HCV特異的寡核苷酸，將經化合物處理的復制子細胞溶化并固定在俘獲板上過夜，按照廠商的說明書應用寡核苷酸探針裝置，測量俘獲的RNA的相對量。除非另有說明，每個數據點表示三次平行測定的平均值。IC5tl為與未處理的復制子細胞對照組相比，細胞HCV復制子的RNA水平減少50%時的化合物的濃度。為了監測化合物對細胞增殖或細胞生存力的影響，將復制子細胞用連續稀釋的化合物處理48小時，其后應用CellTiterGloassay(Promega,Madison,Wisconsin)確定細胞生存力。基于至少兩次平行測定得到各個CC5tl，且其為與未處理的細胞對照組相比活細胞數目減少50%時的化合物的濃度。應用4_參數曲線擬合在SoftMaxPro程序(MolecularDevices,Sunnyvale,California)中確定IC5q和CC5Q。C.協同作用和拮抗作用測定應用Bliss獨立模型[W.R.Greco等，"Thesearchforsynergyacriticalreviewfromaresponsesurfaceperspective,"Pharmacol.Rev.,47，pp.331-385(1995)]，評價藥物-藥物組合的效果。應用MacSynergy(—種由Prichard和Shipman開發的三維分析方法)[M.N.PrichardandC.Shipman,Jr.，"Athree-dimensionalmodeltoanalyzedrug-druginteractions,"Antivir.Res.,14,pp181-205(1990)]，對實驗數據進行了分析。在此模型中，根據個體化合物的劑量響應曲線由方程Z=X+Y(I-X)計算理論的疊加效應，其中X和Y分別代表第1個單獨藥物和第2個單獨藥物所產生的抑制，和Z代表第1個藥物和第2個藥物的組合所產生的效應。如果該組合僅僅是疊加作用，理論的疊加表面減去實際的實驗表面，得到的表面會以0%抑制的水平面出現。在這個平面上的任何高峰將表明存在協同作用，而低于它的任何凹陷將表明存在拮抗作用。將實驗劑量響應表面的95%置信區間用于評估統計學數據。計算高峰或凹陷的體積，以定量所產生的總的協同或拮抗作用。應用上述測定，本發明的治療組合被確定為有用的HCV復制抑制劑。實施例1在用bDNA(分枝DNA)定量的2_天的復制子測定中，以棋盤格式進行了VX-950和聚合酶抑制劑的組合測試。結果顯示在表6中。VX-950和式I聚合酶抑制劑的組合產生了疊加至適度的協同效應。VX-950和式II聚合酶抑制劑的組合產生了疊加至適度的協同效應。VX-950和式III聚合酶抑制劑的組合產生了疊加效應。表6:用bDNA定量的2-天的復制子測定<table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table>實施例2在2-天的HCV復制子ICm測定中評估NS3蛋白酶變體對利巴韋林和干擾素的敏感性。該變體如下在第36位野生型纈氨酸突變為丙氨酸(V36A)或蛋氨酸(V36M)，在第54位野生型蘇氨酸突變為丙氨酸(Τ54Α)，在第155位野生型精氨酸突變為賴氨酸(R155K)，在第155位野生型精氨酸突變為蘇氨酸(R155T)和在第155位野生型精氨酸突變為蛋氨酸(R155M)。如表7所示，這些結果表明這些變體對利巴韋林和干擾素的敏感性。倍數變化(foldchange)為同一抑制劑的NS3蛋白酶突變體IC50對其野生型IC50的比例。將在第156位野生型丙氨酸突變為蘇氨酸(A156T)和在第156位野生型丙氨酸突變為纈氨酸(A156V)的復制子的敏感性與野生型進行對比(Lin，等，2005，supra)。表7:NS3變體和利巴韋林或干擾素的2-天的HCV復制子的IC5tl測定<table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>實施例3在2-天的HCV復制子ICm測定中評估NS3蛋白酶變體對VX-950[Sarrazin,等，"DynamicHepatitisCVirusGenotypicandPhenotypicChangesinPatientsTreatedWiththeProteaseInhibitorTelaprevir,"Gastroenterology132,pp.1767-1777(2007)，在此將其全文引入作為參考]和式I、II和III的聚合酶抑制劑的敏感性。該變體如下在第36位野生型纈氨酸突變為丙氨酸(V36A)或蛋氨酸(V36M)，在第54位野生型蘇氨酸突變為丙氨酸(T54A)，在第155位野生型精氨酸突變為賴氨酸(R155K)，在第156位野生型丙氨酸突變為蘇氨酸(A156T)和在第156位野生型丙氨酸突變為纈氨酸(A156V)。也測試了有兩個突變的變體V36M+R155K。如表8所示，這些結果表明這些變體對VX-950和式I、II和III的敏感性。倍數變化為同一抑制劑的NS3蛋白酶突變體IC50對其野生型IC50的比率。表8:NS3變體和VX-950，式I、II和III的2-天的HCV復制子IC5tl測定<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table>其它實施方案應該理解，雖然本發明結合其詳細的說明進行了描述，但上述說明旨在舉例說明而不限制由所附權利要求書的范圍確定的本發明范圍。其它方面、優點和修改均在所附權利要求書的范圍內。權利要求包含蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的治療組合。2.包含VX-950和聚合酶抑制劑的治療組合。3.權利要求2的治療組合，其中聚合酶抑制劑為式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(I)或其藥學上可接受的鹽。4.權利要求2的治療組合，其中聚合酶抑制劑為式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage2</formula>(II)或其藥學上可接受的鹽。5.權利要求2的治療組合，其中聚合酶抑制劑為式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其藥學上可接受的鹽。6.治療組合，其包含VX-950和式(I)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage3</formula>或其藥學上可接受的鹽。7.治療組合，其包含VX-950和式(II)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學上可接受的鹽。8.治療組合，其包含VX-950和式(III)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>或其藥學上可接受的鹽。9.藥盒，其包括(i)根據權利要求1-8任何一項的治療組合；和利用所述組合的說明書。10.藥盒，其包括⑴多個VX-950制劑；(ii)多個聚合酶抑制劑制劑；和(iii)利用所述制劑的說明書。11.治療患者內HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，其包括給患者施用根據權利要求1-8任何一項治療組合的步驟。12.根據權利要求11的方法，其中HCV感染為基因型。13.根據權利要求11或12的方法，其中所述患者為首次治療的患者。14.根據權利要求11或12的方法，其中所述患者對干擾素單一療法是非響應性的。15.根據權利要求11或12的方法，其中所述患者對應用利巴韋林和干擾素的組合治療是非響應性的。16.在需要的患者中減少HCV-RNA水平的方法，其包括給所述患者施用根據權利要求1-8任何一項治療組合的步驟。17.根據權利要求16的方法，其中所述患者的HCV-RNA水平被減少至小于可探測的水平。18.藥物方案，其包括給需要的患者施用根據權利要求1-8任何一項的治療組合，直至患者的HCV-RNA水平低于可探測的水平。19.治療患者內的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，其包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑的組合物。20.權利要求19的方法，其中患者感染HCV變體。21.權利要求20的方法，其中組合物進一步包含VX-950。22.治療患者內的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，其包括施用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑和VX-950的組合物。23.權利要求22的方法，其中患者感染HCV變體。24.消除或減少細胞HCV感染的方法，其包括用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑的組合物接觸細胞。25.權利要求24的方法，其中細胞包含HCV變體。26.權利要求25的方法，其中組合物進一步包含VX-950。27.消除或減少細胞HCV感染的方法，其包括用包含式I、II或III的聚合酶抑制劑和VX-950的組合物接觸細胞。28.權利要求27的方法，其中細胞包含HCV變體。全文摘要本發明涉及用于HCV治療的包含蛋白酶抑制劑和聚合酶抑制劑的治療組合。本發明也涉及包含VX-950和聚合酶抑制劑的治療組合。應用本發明治療組合治療患者內的HCV感染或減輕其一種或多種癥狀的方法，也在本發明的范圍內。本發明還提供包含本發明組合物的藥盒。文檔編號A61P31/12GK101815533SQ200880022055公開日2010年8月25日申請日期2008年5月5日優先權日2007年5月4日發明者A·鄺,N·馬尼,周毅,林超申請人:弗特克斯藥品有限公司