專利名稱：2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1,2,4]三唑并[1,5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制備方法
本項發明涉及一種2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制備方法。更具體而言，本發明涉及這些化合物的制備，其中通過使2-氟代材料與合適的醇鹽相接觸，在最后一步中引入苯磺酰胺環的2-烷氧基取代基。
美國專利5,858,924描述了某種被取代的苯磺酰胺化合物以及其作為除草劑的應用。在被公開的除草劑中，2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺是尤其有用的。通常通過將被適當取代的2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶和被適當取代的苯磺酰氯縮合來制備這些材料。
具有生產這些材料的替代方法是有利的。可把2-烷氧基取代的苯磺酰胺環在方法的后期加入尤其有利；特別當該烷氧基被氟原子取代并且它的引進需要在整個生產過程中使用更加昂貴的原材料的一種。
本項發明涉及通式I的2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制備方法。 其中，W表示H或O(C1-C3烷基)；Z表示H或O(C1-C3烷基)，條件是W或Z至少一個表示O(C1-C3烷基)；并且R表示可選地被至少2個并且一直到最大可能數目的氟原子取代的C1-C4烷基。
該方法包括在無質子極性有機溶劑中將通式II的2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺和一種醇ROH，以及至少2摩爾當量的堿接觸。 其中，W和Z如前所述，R如前所述。
此處所用的術語烷基和衍生物，例如烷氧基和醇，包括直鏈，支鏈和環狀基團。因此，典型的烷基是甲基，乙基，1-甲基乙基，丙基，環丙基，丁基，1，1-二甲基乙基，環丁基和1-甲基丙基。常常優選甲基和乙基。烷基有時指正(n)，異(i)，仲(s)或叔(t)。典型的烷基可選地被至少2個并且一直到最大可能數目的氟原子取代，包括三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、2，2-二氟乙基以及2，2，3，3，3-五氟丙基。
2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺原材料在美國專利5,858,924中被描述并且能夠通過將被適當取代的2-氨基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶和2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯縮合被制備。該2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯可以被制備，例如，通過將2-氟-6-三氟甲基苯胺重氮化，之后用二氧化硫和氯化銅處理得到。
通過在無質子極性溶劑中將2-氟苯磺酰胺和合適的醇以及至少2摩爾當量的堿接觸，完成2-氟苯磺酰胺到相應的2-烷氧基苯磺酰胺的轉化。
雖然更高級的醇在目前的方法中可以被使用，但是除草效果更好的2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺含有C1-C4烷氧基，因此優選的醇為相應的C1-C4醇。最優選的醇是被至少2個并且一直到最大可能數目的氟原子取代的醇。雖然只需要化學計算量的醇以實現完全轉化，但是使用過量的醇通常是有益的。由于有可回收和循環醇的相關便利方法，例如通過蒸餾，因此可以使用過量兩至三倍或更多摩爾量的醇。使用過量的醇的更進一步的益處在于提高了產率、純度，并且減少了循環時間。
由于需要把至少一個當量的醇轉化為相應的醇鹽，并且由于另外一個當量的堿在中和相關酸性氨磺酰質子中被消耗，所以氨磺酰的量計，至少需要兩個當量的堿。過量的堿常常是優選的。任何強度足以使醇轉化為醇鹽的堿或堿的混合物是合適的，只要它不使原材料或產品降解。氫氧化鈉，氫氧化鉀，氫化鈉，氫化鉀和叔丁醇鉀是可以接受的堿的例子，并且(叔)丁醇鉀和氫化鈉是優選的。
無質子極性有機溶劑在本方法中用作反應介質。合適的無質子極性有機溶劑包括烷基腈，例如乙腈、醚，例如四氫呋喃、1，4-二氧雜環乙烷和1，2-二甲氧基乙烷，羧酸酯，例如乙酸乙酯，羧酸酰胺，例如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲替吡咯烷二酮，脲類，例如1，3-二甲基-2-咪唑啉酮或其混合物。
該反應在-10℃至40℃的溫度下進行。該最佳溫度根據路線的最優化條件能夠容易地被確定。優選溫度為從10℃至30℃。
本方法在怎樣的壓力下操作不是至關重要的并且該方法通常在大氣壓下或稍微高于大氣壓的條件下操作。該方法優選在干燥的惰性氣氛下進行，例如由氮氣層提供的惰性氣氛。
最終的產品可以用本領域技術人員已知的傳統程序來離析和回收。典型地，該反應混合物用水稀釋并且該沉淀的產品通過過濾被收集并且被干燥。
在一個典型的反應中，2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺原材料被至少部分地溶于無質子極性有機溶劑中并且用大約2-3個當量的堿和2-3個當量的醇在10-30℃處理15-30個小時。在反應完成后，反應混合物用水稀釋并且該沉淀的產品通過過濾被收集并且被干燥。
給出以下實施例以闡明本項發明。
1H NMR(CDCl3)δ7.57(m，1H)，7.75(d，1H，J＝8.0Hz.)，7.84(m，1H)2. 2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制備在裝有磁性攪拌的圓底燒瓶中，2-氨基-5，8-二甲氧基(1，2，4)三唑并[1，5-c]嘧啶(1.0g，5.1mmol)被懸浮在15ml無水乙腈中。向該懸浮液中加入粗制的2-氟-6-三氟甲基苯磺酰氯(3.16g，10.2mmol)，干燥的吡啶(0.8g，10.2mmol)，干燥的二甲亞砜(DMSO，0.1g，1.3mmol)，并且該燒瓶被裝上一個CaSO4干燥管。該反應通過HPLC分析被監控9天以上，在此期間，另外加入4當量的吡啶和0.1當量的DMSO。該暗色溶液用二氯甲烷(300mL)稀釋，用2N的鹽酸(2×200mL)洗滌，用水洗滌(2×200mL)，干燥(MgSO4)，過濾，并且在真空下蒸除溶劑得到棕色殘余物。用乙醚研制該棕色殘余物得到色的產品(1.0g，46％的產率)；熔點(mp)201-203℃；C14H11F4N5O4S的元素分析計算值C 39.91，H 2.63，N 16.62，S 7.61；測量值C39.77，H 2.46，N 16.34，S 7.64。1H NMR(DMSO-d6)δ3.85(s，3H)，4.05(s，3H)，7.58(s，1H)，7.73(m，1H)，7.88(s，2H)，12.85(bs，1H)。3. 2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制備將氫化鈉(1.21g，30mmol，在礦物油中的60％懸浮液)加入一個裝有磁性攪拌和氮氣層的圓底燒瓶，用10mL的己烷洗滌兩次，在氮氣流下干燥殘余的己烷，并懸浮于1，2-二甲氧基乙烷(20mL)中。其在冰浴中被冷至10℃后，將2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(4.21g，98.5％純度，10mmol)加入，加入時間超過5分鐘，用1mL 1，2-二甲氧基乙烷沖洗。發生輕微的放熱，使溫度升至13℃。繼續用冰浴冷卻使溫度降至6℃，時間過10分鐘。將2，2-二氟乙醇(0.815mL，13mmol)加入該灰白色懸浮液，加入時間超過5分鐘。發生輕微的放熱，使溫度升至13℃。該淺褐色懸浮液在5-10℃被攪拌1小時，然后移去冰浴。0.5小時后該溫度升至最高點28℃(高于室溫2℃)。該褐色懸浮液被攪拌過夜(總反應時間20小時)，然后在用冰浴冷卻在5-10℃的條件下將該反應混合物逐漸加入5％鹽酸(80mL，112mmol)中，加入時間超過7分鐘。該懸浮液在9℃被攪拌18分鐘，然后過濾，用水洗滌兩次并且每次用15mL，用甲醇洗滌兩次并且每次用15mL，風干大約2小時，并且最后在0.02mmHg(3帕斯卡)下在五氧化磷上被真空干燥2小時直至得到白色粉狀產品(4.34g，92.8％的純度，8.3mmol，83％的產率)。4. 2-(2，2-二氟乙氧基)-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制備將2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺(33.71g，大約94.1％純度，75mmol)和1，4-二氧雜環己烷(345.21g)加入一個裝有機械攪拌、氮氣覆蓋層、維格羅分餾柱、塔頂冷凝器和帶有刻度塔頂接收器的圓底燒瓶。該反應混合物通過蒸餾被干燥，在一直到101℃的塔頂溫度下移去94.02g的塔頂流出物。該反應混合物在超過2小時被允許冷至室溫(24℃)，然后通過注射加入2，2-二氟乙醇(21.38g，260mmol，在3埃的分子篩上干燥)。用冰水浴將該反應混合物冷至16℃。
在一個分離瓶中，氫化鈉(8.02g，200mmol，在礦物油中的60％懸浮液)用30mL己烷洗滌兩次，在氮氣流下干燥剩余的己烷，并且懸浮在1，4-二氧雜環己烷中(58mL)。懸浮在1，4-二氧雜環己烷中的氫化鈉通過套管被加入到干燥的2-氟-6-三氟甲基-N-(5，8-二甲氧基[1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺，2，2-二氟乙醇和1，4-二氧雜環己烷反應混合物，加入時間超過9分鐘，并用冷水/冰浴使溫度保持在16-26℃。移去冷卻冰浴，該反應混合物被在室溫下攪拌24小時，然后在冰浴冷卻下在4-7℃的條件下將該反應混合物逐漸加入5％鹽酸(1403mL，1970mmol)中，加入時間超過0.5小時。該懸浮液在5℃被攪拌14分鐘，然后被過濾，用水洗滌兩次并且每次用134mL，用134mL甲醇洗滌一次，風干過夜(大約15小時)直到得到灰白色粉狀產品(38.31g，87.7％的純度，包括4.1％在干燥時損失，69mmol，92％的產率)。
權利要求
1.一種通式I的2-烷氧基-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺的制備方法。 其中，W表示H或O(C1-C3烷基)；Z表示H或O(C1-C3烷基)，條件是W或Z至少一個表示O(C1-C3烷基)；并且R表示可選地被至少2個并且一直到最大可能數目的氟原子取代的C1-C4烷基；該方法包括在無質子極性有機溶劑中將通式II的2-氟-6-三氟甲基-N-([1，2，4]三唑并[1，5-c]嘧啶-2-基)苯磺酰胺和一種醇ROH、以及至少2摩爾當量的堿接觸， 其中W和Z如前所述，R如前所述。
2.根據權利要求1所述的方法，其中無質子極性有機溶劑為烷基腈，醚，羧酸酯，羧酸胺，脲類及其混合物。
3.根據權利要求1或權利要求2所述的方法，其中該方法在-10至40℃的溫度下進行。
4.根據前述任何一項權利要求所述的方法，其中W和Z都為OCH3。
5.根據前述任何一項權利要求所述的方法，其中R為-CF2CH3。
6.根據前述任何一項權利要求所述的方法，其中堿為氫化鈉或叔丁醇鉀。
全文摘要
通過使相應的2－氟代材料與合適的醇鹽相接觸，在最后一步中引入苯磺酰胺環的烷氧基取代基，以此制備2－烷氧基－6－三氟甲基－N－([1，2，4]三唑并[1，5－c]嘧啶－2－基)苯磺酰胺。
文檔編號C07D487/04GK1471532SQ01816360
公開日2004年1月28日 申請日期2001年9月24日 優先權日2000年9月26日
發明者M·A·岡薩雷斯, E·W·奧特巴徹, M A 岡薩雷斯, 奧特巴徹 申請人:美國陶氏益農公司