專利名稱：普拉格雷中間體1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法
技術領域：
本發明涉及有機合成路線設計及其原料藥和中間體制備技術領域，特別涉及一種普拉格雷中間體1_環丙基_2_ (2-氟苯基)-2-輕基乙酮的制備方法。
背景技術：
普拉格雷(Prasugrel)是由日本第一三共制藥和美國禮來公司聯合開發的噻吩并吡啶類口服抗凝藥物。2009年2月25日，鹽酸普拉格雷片首先經EMEA批準在歐洲上市，同年7月獲得美國FDA批準，2010年SFDA批準普拉格雷鹽酸鹽片劑進口。鹽酸普拉格雷的藥用活性成分為普拉格雷，化學名為2-[2_(乙酰氧基)_6，7- 二氫噻吩并[3，2_c]卩比唳_5 (4H)-基]-I-環丙基-2-(2-氟苯基)乙酮,其結構式如下
權利要求
1.一種普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其包括如下步驟 (a)用工業原料雙環[2.2. I]庚烷-trans-2，3-二醇(I)與環丙基甲酰氯進行酰化反應，得到中間體trans-2-羥基-3-0-(1-環丙基)甲酰氧基雙環[2.2. I]庚烷(II)； (b)所述中間體trans-2-羥基-3-0-(1-環丙基)甲酰氧基雙環[2.2. I]庚烷(II)與鄰氟苯甲酰氯進行酰化反應，得到中間體trans-2-O- (I-環丙基)甲酰氧基-3-0- (2-氟苯基)甲酰氧基雙環[2. 2. I]庚烷(III);以及 (c)所述中間體tranS-2-0-(l-環丙基)甲酰氧基-3-0-(2-氟苯基)甲酰氧基雙環[2. 2. I]庚烷(III)在還原劑作用下發生酮醇偶聯反應得到所述普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(中間體A)。
2.根據權利要求I所述的普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于在所述步驟(a)中，雙環[2.2. I]庚烷-trans-2，3-二醇(I)與環丙基甲酰氯進行酰化反應的投料摩爾比為I : 1-1. 2;反應溫度在0-40° C ;縛酸劑為三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反應所用溶劑為二氯甲烷、乙腈、甲苯或者乙酸乙酯。
3.根據權利要求I所述的普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于在所述步驟(b)中，所述中間體trans-2-羥基-3-0-(1-環丙基)甲酰氧基雙環[2. 2. I]庚烷(II)與鄰氟苯甲酰氯進行酰化反應的投料摩爾比為I : 1-1. 5 ；反應溫度在0-50° C ;縛酸劑為三乙胺、吡啶或者乙二胺；以及反應所用溶劑為二氯甲烷、乙腈、甲苯或乙酸乙酯。
4.根據權利要求I所述的普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于在所述步驟(b)中可加入催化劑，所述催化劑可為4-二甲氨基吡啶(DMAP)或者N，N’ - 二環己基碳二亞胺(DCC)。
5.根據權利要求I所述的普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯反應的還原劑為4，4' -二 (特丁基)聯苯基鋰(LiDBB)、I- 二甲基萘胺基鋰(LDMAN)、2，2，6，6-四甲基哌啶基鋰(LiTMP)或者二異丙胺基鋰(LDA)。
6.根據權利要求I所述的普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯反應的溶劑為乙腈、甲苯、二甲苯、N-甲基吡咯烷酮、二氯甲烷、四氫呋喃或者前述物質的混合物。
7.根據權利要求6所述的普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯反應的溫度為-60至-90° C。
8.根據權利要求7所述的普拉格雷中間體I-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮的制備方法，其特征在于所述步驟(c)中的酮醇偶聯反應的反應時間30-120min。
全文摘要
本發明揭示了一種普拉格雷中間體1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(A)的制備方法，其用工業原雙環[2.2.1]庚烷-trans-2,3-二醇(I)依次與環丙基甲酰氯和鄰氟苯甲酰氯進行酰化反應得到中間體trans-2-羥基-3-O-(1-環丙基)甲酰氧基雙環[2.2.1]庚烷和中間體trans-2-O-(1-環丙基)甲酰氧基-3-O-(2-氟苯基)甲酰氧基雙環[2.2.1]庚烷(II和III)，中間體(III)在還原劑作用下發生酮醇偶聯反應(Acyloin Reaction)，得到普拉格雷中間體1-環丙基-2-(2-氟苯基)-2-羥基乙酮(A)。該制備方法簡單方便，且能提高原子經濟性、工藝簡潔性和環境友好性。
文檔編號C07C45/54GK102718642SQ201210234619
公開日2012年10月10日 申請日期2012年7月9日 優先權日2012年7月9日
發明者包志堅, 張青, 王喆, 舒亮, 蘇健, 許學農 申請人:蘇州立新制藥有限公司