一種尺寸單分散性聚合物納米囊泡及其制備方法和應用
【技術領域】
[0001] 本發明涉及一種納米囊泡的制備方法，尤其涉及一種尺寸單分散性聚合物納米囊 泡及其制備方法和應用。 技術背景
[0002] 癌癥一直是人類孜孜追求克服的疾病之一，目前針對癌癥的臨床治療中，化療已 成為綜合治療的常用手段。但化療中使用的抗癌藥物對人體正常組織和細胞造成了極大損 害，且藥物效率低。而聚合物納米藥物載體在化療方面則呈現出越來越多的優勢。特別是 基于聚合物納米藥物載體顆粒在腫瘤組織處的增強滲透滯留效應（EPR效應)而形成的被動 靶向富集，進而可以有效實現抗癌藥物在腫瘤組織的靶向作用，提高藥物效率和減小毒副 作用（Science2012,337,303)。
[0003] 聚合物納米藥物載體一般由兩親嵌段聚合物在水性溶液中自組裝形成，具體的形 貌表現為實心結構的納米膠束。如商業化的Genexol-PM 8則是少數被批準臨床應用的聚 合物膠束載體。其具體成份是載了紫杉醇的聚乙二醇-聚乳酸膠束（Paclitaxel-Ioaded PEG-PLA micelle)，主要應用于乳腺癌和肺癌的治療中。親水的聚乙二醇（PEG)具有良好 的生物相容性，構成膠束的親水外殼；疏水的聚乳酸具有生物相容性和可降解性，組成膠束 的疏水內核，能夠與疏水藥物紫杉醇良好相容并進而包裹。盡管已被批準臨床應用，但其在 功能性方面仍存在一定的缺陷，限制和影響了該載藥膠束在腫瘤治療中的應用。例如該載 藥膠束在納米尺寸上并非均一，會造成其載藥和釋藥的非均一性，成為其在臨床應用的重 要缺陷；其次，在藥物傳遞中，藥物載體隨血液循環最大限度的減少藥物釋放和到達腫瘤組 織處快速釋放藥物是一對需要解決的矛盾。雖然Genexol-PM 8能夠在隨血液循環過程中降 緩藥物的釋放和減少毒副作用，但是仍不具備可控智能釋放藥物的功能。此外，盡管PEG是 FDA批準的可以在人體內應用的良好生物相容性材料，可以有效阻抗血液中抗蛋白質在膠 束表面的非特異性吸附和逃離免疫系統對膠束載體的清除，但也會阻礙癌細胞對載藥膠束 的內吞，從而影響殺滅癌細胞的效率。然而具有等離子結構的聚磷酸膽堿酯或甜菜堿酯不 僅表現出比PEG更優異的生物相容性，更因為與細胞膜相似的化學結構而容易被細胞膜內 吞，成為PEG的良好替代聚合物（Langmuir 2014，30，9625)。最后，納米聚合物膠束僅局 限于對疏水抗癌藥物的傳送，不能夠作為親水抗癌藥物的載體，這也限制了聚合物膠束作 為藥物載體的應用范圍。
[0004] 針對以上缺陷，有必要制備多功能性的兩親嵌段共聚物并用來構建尺寸單分散 性、可控智能釋放、可載親疏水抗癌藥物的納米聚合物藥物載體系統。

【發明內容】

[0005] 本發明的目的之一在于提供一種尺寸單分散性聚合物納米囊泡，其特征在于，該 納米囊泡由兩親性嵌段共聚物通過自組裝而成，平均粒徑小于1000 nm，PDI小于0. 1，所述 兩親性嵌段共聚物的結構式為
【主權項】
1. 一種尺寸單分散性聚合物納米囊泡，其特征在于，所述納米囊泡由兩親性嵌段共聚 物通過自組裝而成，平均粒徑小于1000 nm，PDI小于0. 1，所述兩親性嵌段共聚物的結構式 為

2. 根據權利要求1所述的納米囊泡，其特征在于，所述兩親性嵌段共聚物由親水嵌段 聚合物和疏水嵌段聚合物聚合而成，親水嵌段的分子量占整個嵌段共聚物分子量的比例為 40%-60% ;所述親水嵌段聚合物為聚甲基丙烯酸磷酸膽堿酯或聚甲基丙烯酸甜菜堿酯；所 述疏水嵌段聚合物由左旋L-丙交酯、右旋D-丙交酯、混旋D, L-丙交酯和環己內酯單體中 的一種開環聚合，并用膽固醇或膽固醇酰氯分子進行封端而得。
3. 如權利要求1所述的納米囊泡的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： 1) 利用膽固醇引發丙交酯或己內酯進行開環聚合，得到由式（14)所示的大分子引發劑
2) 將步驟1)所得大分子引發劑與可聚合單體甲基丙烯酸磷酸膽堿酯或甲基丙烯 酸甜菜堿酯溶解于二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑中，其中甲醇與二甲基亞砜的體積比為 〇. 1-10,除氧后，按摩爾比1:2,加入催化劑溴化亞銅和聯二吡啶，在室溫條件下催化反應 48h得到兩親性嵌段共聚物，其中，親水嵌段的分子量占整個嵌段共聚物分子量的比例為 40%-60°/〇 ； 3) 對步驟2)所得物進行純化后，溶解于二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑中并攪拌，其中 甲醇與二甲基亞砜的體積比為〇. 1-10,逐滴加水或中性磷酸鹽緩沖液進行預組裝〇. 5-8小 時，然后在水或中性磷酸鹽緩沖液中透析6-72小時除去溶劑，使聚合物進行自組裝，得到 納米囊泡。
4. 如權利要求1所述的納米囊泡的制備方法，其特征在于，所述方法包括如下步驟： 1) 制備如式（16)的小分子引發劑
2) 用步驟1)所得物引發丙交酯或己內酯開環聚合，并用膽固醇酰氯進行封端，所述膽 固醇酰氯的結構式為
，制備得到由式（17)所示的 大分子引發劑
3) 將步驟2)所得大分子引發劑與可聚合單體甲基丙烯酸磷酸膽堿酯或甲基丙烯酸甜 菜堿酯溶解于二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑，其中甲醇與二甲基亞砜的體積比為〇. 1-10， 除氧后，按摩爾比1:2,加入催化劑溴化亞銅和聯二吡啶，進行催化反應48h，得到兩親性嵌 段共聚物，其中，親水嵌段的分子量占整個嵌段共聚物分子量的比例為40%-60% ; 4) 對步驟3)所得物進行純化后，溶解于二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑中并攪拌，其中 甲醇與二甲基亞砜的體積比為〇. 1-10,逐滴加水或中性磷酸鹽緩沖液進行預組裝〇. 5-8小 時，然后在水或中性磷酸鹽緩沖液中透析6-72小時除去溶劑，使聚合物進行自組裝，得到 納米囊泡。
5. 如權利要求1所述的納米囊泡在藥物載體上的應用，其特征在于，所述納米囊泡作 為疏水藥物和/或親水藥物載體。
6. 根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述作為疏水藥物載體的方式為：在自組 裝過程中，將疏水藥物與兩親性嵌段共聚物一并溶解于二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑中并 攪拌分散，其中甲醇與二甲基亞砜的體積比為0. 1-10,逐滴加水或中性磷酸鹽緩沖液進行 預組裝0. 5-8小時，然后在水或中性磷酸鹽緩沖液中透析6-72小時，使聚合物進行自組裝 為載了疏水藥物的納米囊泡，疏水藥物被包裹在納米囊泡的疏水膜中。
7. 根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述作為親水藥物載體的方式為：將兩 親嵌段聚合物溶解于二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑中并攪拌分散，其中甲醇與二甲基亞砜 的體積比為0. 1-10,親水藥物溶解于水或中性磷酸鹽緩沖液中，逐滴加含有藥物的水或中 性磷酸鹽緩沖液進行預組裝0. 5-8小時，然后在水或中性磷酸鹽緩沖液中透析6-72小時， 使聚合物進行自組裝為載了親水藥物的納米囊泡，親水藥物被包裹在納米囊泡的親水空腔 中。
8. 根據權利要求5所述的應用，其特征在于，所述作為疏水和親水藥物載體的方式為： 將疏水藥物與兩親嵌段聚合物共同溶解于二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑中并攪拌分散，其 中甲醇與二甲基亞砜的體積比為〇. 1-10 ;親水藥物溶解于水或中性磷酸鹽緩沖液中，逐滴 加含有親水藥物的水或中性磷酸鹽緩沖液進行預組裝〇. 5-8小時，最后在水或中性磷酸鹽 緩沖液中透析6-72小時，使聚合物進行自組裝為載了藥物的納米囊泡，親水藥物被包裹在 納米囊泡的親水空腔中而疏水藥物被包裹在納米囊泡的疏水膜中。
【專利摘要】本發明公開了一種尺寸單分散性聚合物納米囊泡及其制備方法和應用。該聚合物納米囊泡由兩親嵌段聚合物自組裝形成；其中兩親性嵌段聚合物是指具有親水性和疏水性嵌段的嵌段聚合物；并且疏水嵌段末端由膽固醇或膽固醇酰氯進行封端，親疏水嵌段之間由不帶二硫鍵或帶二硫鍵的酯鍵進行橋連；其中親水嵌段的分子量占整個嵌段共聚物分子量的比例為40%-60%。通過將兩親嵌段聚合物溶解于一定比例的二甲基亞砜和甲醇的混合溶劑中，然后用水性溶液進行透析，可以制備得到尺寸單分散的納米聚合物囊泡。本發明的聚合物納米囊泡可應用于藥物載體。
【IPC分類】A61P35-00, C08F293-00, C08G63-08, A61K9-127, A61K47-34, C08F230-02, A61K31-704
【公開號】CN104667286
【申請號】CN201510046944
【發明人】劉公巖, 王云兵, 楊立, 莊偉華
【申請人】四川大學
【公開日】2015年6月3日
【申請日】2015年1月30日