治療阿爾茨海默病的方法及其藥物組合物的制作方法
【專利說明】治療阿爾茨海默病的方法及其藥物組合物 發明領域
[0001] 本發明描述了治療阿爾茨海默病的方法，包括給予有效劑量的化合物I，以改善或 增加乙酰膽堿酯酶抑制劑（例如多奈哌齊或利凡斯的明）的作用。本發明進一步提供了包 含化合物I的藥物組合物。
【背景技術】
[0002] 癡呆是臨床綜合征，其特征在于由不能通過正常衰老解釋的多個認知區缺陷、功 能顯著下降和不存在譫妄。另外，經常存在神經精神癥狀和局灶性神經發現。基于病因學， 將癡呆進一步分類。阿爾茨海默病（AD)是癡呆的最常見原因，其次是混合型AD和血管性 癡呆、血管性癡呆、路易體癡呆（DLB)以及額顳葉癡呆。
[0003] 預期至2050年，阿爾茨海默病的發生率以1100至1600萬病例的估算患病率增 加。目前，FDA批準了兩類用于管理AD的癥狀的藥劑-乙酰膽堿酯酶抑制劑（AChEI)和 N-甲基-D-天門冬氨酸酶（NMDA)受體拮抗劑。AChEI在診斷上常用于初始治療。AChEI-多 奈哌齊、利凡斯的明、加蘭他敏以及他克林-被指示用于輕度至中度AD;僅多奈哌齊被批準 用于重度階段。
[0004] 盡管有這些可用的療法，仍未有用于治愈AD或用于阻止或終止疾病發展的治療 方法。乙酰膽堿酯酶抑制劑并不能幫助每一個患有阿爾茨海默病的人，并且事實上，在許多 患者體內并非有效。考慮到AChEI和美金剛僅具有適度的對癥效果并且不能阻止AD衰退 和減緩疾病發展，對于更有效的對癥治療和對于疾病修飾/減緩療法仍存在較高的未滿足 的需求。
[0005] 已有建議使用選擇性5-HT6受體拮抗劑治療認知功能障礙并且是基于若干論證。 例如，已經表明，選擇性5-HT 6受體拮抗劑能調節膽堿能和谷氨酸能神經元功能。已經在認 知功能動物模型中證實了選擇性5-HT6受體拮抗劑的活性。自從第一個選擇性5-HT 6受體 拮抗劑被披露以來，已經有若干報道是關于這些選擇性化合物在認知功能體內模型中的活 性。N-(2-(6-氟-IH-卩引噪-3-基）乙基）_3_ (2, 2, 3, 3-四氟丙氧基）節胺（在此稱為"化 合物I"）是一種有效的選擇性5-HT6受體拮抗劑，該受體拮抗劑已經在用于治療與精神分 裂癥相關的認知缺損并且作為用于AD的治療的臨床研發之中。
[0006]
【主權項】
1. 用于治療阿爾茨海默病的N- (2- (6-氣-IH-嘲噪-3-基）己基）-3-化2, 3, 3-四 氣丙氧基）節胺或藥學上可接受的鹽，該治療是通過改善或增加己酷膽堿醋酶抑制劑的作 用，包括向對該種治療有需要的患者給予有效每日劑量的所述化合物，其中向該患者給予 的該有效每日劑量在約30mg與約60mg之間。
2. 作為己酷膽堿醋酶治療的輔助療法用于治療阿爾茨海默病的N-(2-(6-氣-1H-嘲 噪-3-基）己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺或藥學上可接受的鹽，該阿爾茨海默病的 治療包括向對該種治療有需要的患者給予有效每日劑量的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基） 己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺或藥學上可接受的鹽，其中向該患者給予的該有效 每日劑量在約30mg與約60mg之間。
3. 根據權利要求1或2所述的N- (2- (6-氣-1H-嘲噪-3-基）己基）-3-化2, 3, 3-四 氣丙氧基）節胺，其中該藥學上可接受的鹽是鹽酸鹽。
4. 根據權利要求1-3中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中將該劑量W立即釋放配制品而給予。
5. 根據權利要求1-4中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其用于治療輕度至中度阿爾茨海默病。
6. 根據權利要求1-5中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該己酷膽堿醋酶抑制劑是多奈嗽齊。
7. 根據權利要求1-5中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該己酷膽堿醋酶抑制劑是利凡斯的明。
8. 根據權利要求1-5中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該己酷膽堿醋酶抑制劑是加蘭他敏。
9. 根據權利要求1-8中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該有效每日劑量是30mg。
10. 根據權利要求1-8中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3- (2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該有效每日劑量是40mg或更少。
11. 根據權利要求1-8中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3- (2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該有效每日劑量是50mg或更少。
12. 根據權利要求1-8中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3- (2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該有效每日劑量是60mg或更少。
13. 根據權利要求1-8中任一項所述的N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己 基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺，其中該有效每日劑量是60mg。
14. 一種包含化合物I的藥物組合物，其中當將該組合物給予人時，當給予該組 合物W提供約60mg或更少的化合物I的有效每日劑量時，在穩態血漿水平，該組合物 提供在約56ng/mL至約310ng/mL的范圍內的化合物I的血漿濃度；其中化合物I是 N-(2-(6-氣-1H-嘲噪-3-基）己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺。
15. -種包含化合物I的藥物組合物，其中當將該組合物給予人時，當給予該組合物W 提供約60mg或更少的化合物I的有效每日劑量時，在穩態血漿水平，該組合物在5HT-6受 體處提供大于或等于約90 %的化合物I的受體占用；其中化合物I是N-(2-(6-氣-1H-嘲 噪-3-基）己基）-3-(2, 2, 3, 3-四氣丙氧基）節胺。
【專利摘要】本發明描述了治療癡呆的方法，包括給予有效每日劑量的N-(2-(6-氟-lH-吲哚-3-基)乙基-(2,2,3,3-四氟丙氧基)芐胺，以改善或增加乙酰膽堿酯酶抑制劑的作用。
【IPC分類】A61K45-06, A61K31-27, A61K31-4045, A61K31-55, A61P25-28, A61K31-445
【公開號】CN104619344
【申請號】CN201380046768
【發明人】E·施密特, J·阿伯格
【申請人】H.隆德貝克有限公司
【公開日】2015年5月13日
【申請日】2013年9月6日
【公告號】CA2883751A1, EP2892563A1, US20140073681, WO2014037532A1