含有抗pcsk9抗體的穩定制劑的制作方法
【專利說明】含有抗PCSK9抗體的穩定制劑
[0001] 相關申請
[0002] 本申請要求于2012年5月3日提交的美國臨時申請號61/642, 363的權益，其內 容以引用方式而全部并入本文。
[0003] 參考序列表
[0004] 本申請以引用方式將所附序列表中包含的所有主題全部并入，該序列表為txt格 式，通過該文件的名稱"A-1635-US_NP2_Seq_List. txt"識別，創建于2013年5月1日，該 文件大小為306KB。 發明領域
[0005] 本發明涉及使用針對前蛋白轉化酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9(PCSK9)的抗原結 合蛋白（包括抗體）來治療或預防膽固醇相關疾病（如高膽固醇血癥、高脂血癥或血脂異 常）的方法。還描述了藥物制劑及產生所述制劑的方法。
[0006] 背景
[0007] "膽固醇相關疾病"（其包括"血清膽固醇相關疾病"）包括以下任何一種或多種： 高膽固醇血癥、高脂血癥、心臟病、代謝綜合征、糖尿病、冠心病、中風、心血管疾病、阿茲海 默癥（Alzheimer's disease)以及（一般來說）血脂異常，其可表現為例如總血清膽固醇 升高、LDL升高、甘油三酯升高、VLDL升高和/或低HDL。實際上，高膽固醇血癥為人類冠心 病（CHD)的一個已確定的風險因素。降低低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C)會使心血管風險降 低并且是針對CHD的藥物療法的主要目標。他汀類（Statin)(羥甲基戊二酰基輔酶A[HMG CoA]還原酶抑制劑）為當前用于高膽固醇血癥治療的首選。然而，新出現的數據指示更積 極的高膽固醇血癥治療伴有更低的CHD事件風險。此外，一部分患者不耐受他汀類療法或 不對他汀類療法充分起反應。因此，可單獨或與現有藥劑組合使用來更有效地降低LDL-C 的新型療法可能有用。
[0008] 充分確定的是肝細胞表面低密度脂蛋白受體（LDLR)的再循環通過調控血漿 LDL-C水平而在維持細胞和全身膽固醇平衡方面起關鍵作用。更近來，已經顯示前蛋白轉化 酶枯草桿菌蛋白酶/kexin型9 (PCSK9)在LDLR的再循環及調控方面起重要作用。PCSK9為 絲氨酸蛋白酶的枯草桿菌蛋白酶家族的成員并且主要在肝臟中表達。在分泌之后，它通過 涉及直接結合LDLR的機制使肝細胞表面LDLR發生轉譯后下調。肝LDLR的下調又致使循 環的LDL-C的水平增加。因此，PCSK9可以代表高膽固醇血癥背景下新型治療劑所抑制的 目標。所述方法的強有力的理論依據可以從臨床前模型的研究并且從以下研究結果獲得： 具有PCSK9功能喪失型突變的人的膽固醇水平低于正常且CHD的發病率降低。
[0009] 各種實施方案的概述
[0010] 在一些方面，本發明包括一種降低患者的血清LDL膽固醇水平的方法。所述方法 包括以約IOmg至約HOOmg的劑量向有需要的患者施用至少一種如本文描述的抗PCSK9抗 體。在一些實施方案中，劑量為約IOmg至約70mg的至少一種抗PCSK9抗體，每周施用一次 (QW)。在一些實施方案中，劑量為約14mg至約45mg的至少一種抗PCSK9抗體，每周施用一 次。在一些實施方案中，劑量為約14mg至約35mg的至少一種抗PCSK9抗體，每周施用一 次。在一些實施方案中，劑量為約70mg至約420mg的至少一種抗PCSK9抗體，每2周施用 一次（Q2W)。在一些實施方案中，劑量為約70mg至約350mg的至少一種抗PCSK9抗體，每 2周施用一次（Q2W)。在一些實施方案中，劑量為約105mg至約350mg的至少一種抗PCSK9 抗體，每2周施用一次（Q2W)。在一些實施方案中，劑量為約HOmg至約280mg的至少一種 抗PCSK9抗體，每2周施用一次（Q2W)。在一些實施方案中，劑量為約250mg至約480mg的 至少一種抗PCSK9抗體，每4周施用一次（Q4W)。在一些實施方案中，劑量為約280mg至 約420mg的至少一種抗PCSK9抗體，每2周施用一次（Q2W)。在一些實施方案中，劑量為約 350mg至約420mg的至少一種抗PCSK9抗體，每2周施用一次（Q4W)。在一些實施方案中， 血清LDL膽固醇水平降低了至少約30%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了 至少約35 %。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約40 %。在一些實施方 案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約45 %。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降 低了至少約50 %。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約55 %。在一些實 施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約60 %。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水 平降低了至少約75%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約70%。在一 些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約75%在一些實施方案中，血清LDL膽固醇 水平降低了至少約80%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約85%。在 一些實施方案中,血清LDL膽固醇水平降低了至少約90 %。
[0011] 在一些方面，本發明包括降低患者的血清LDL膽固醇水平的方法，所述方法包括 向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗PCSK9抗體，并且其中所述劑量的抗PCSK9抗 體是按照選自由以下組成的組的日程安排施用：（1)每周（QW)至少約14mg ; (2)每周（QW) 至少約35mg的量；（3)每隔一周（Q2W)至少約70mg的量；（4)每兩周（Q2W)至少約105mg 的量；（5)每隔一周（Q2W)至少約140mg的量；(6)每兩周（Q2W)至少約280mg的量；和（7) 每四周（Q4W)至少約280mg的量；（8)每四周（Q4W)至少約350的量；（9)每四周（Q4W)至 少約420mg的量。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約30%。在一些實 施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約35 %。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水 平降低了至少約40%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約45%。在一 些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約50 %。在一些實施方案中，血清LDL膽固 醇水平降低了至少約55%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約60%。 在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約65 %。在一些實施方案中，血清LDL 膽固醇水平降低了至少約70%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約 75%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至少約80%。在一些實施方案中，血 清LDL膽固醇水平降低了至少約85%。在一些實施方案中，血清LDL膽固醇水平降低了至 少約90%。
[0012] 在一些方面，本發明包括一種降低患者的PCSK9值的方法，所述方法包括向有需 要的患者施用一定劑量的至少一種抗PCSK9抗體，并且其中所述劑量的抗PCSK9抗體是根 據選自由以下組成的組的日程安排施用：（1)每周（QW)至少約14mg ; (2)每周（QW)至少約 35mg的量；（3)每隔一周（Q2W)至少約70mg的量；（4)每兩周（Q2W)至少約105mg的量； (5)每隔一周（Q2W)至少約HOmg的量；（6)每隔一周（Q2W)至少約280mg的量；和（7)每 四周（Q4W)至少約280mg的量；（8)每四周（Q4W)至少約350的量；（9)每四周（Q4W)至少 約420mg的量。在一些實施方案中，所述血清PCSK9值降低了至少約60%。在一些實施 方案中，血清PCSK9值降低了至少約65 %。在一些實施方案中，血清PCSK9值降低了至少 約70%。在一些實施方案中，血清PCSK9值降低了至少約75%。在一些實施方案中，血清 PCSK9值降低了至少約80%。在一些實施方案中，血清PCSK9值降低了至少約85%。在一 些實施方案中，血清PCSK9值降低了至少約90%。
[0013] 在一些方面，本發明包括一種降低患者的總膽固醇水平的方法，所述方法包括向 有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗PCSK9抗體，并且其中所述劑量的抗PCSK9抗體 是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：（1)每周（QW)至少約14mg ; (2)每周（QW)至 少約35mg的量；（3)每隔一周（QW)至少約70mg的量；（4)每隔一周（QW)至少約105mg的 量；（5)每隔一周（Q2W)至少約HOmg的量；（6)每隔一周（Q2W)至少約280mg的量；和（7) 每四周（Q4W)至少約280mg的量；（8)每四周（Q4W)至少約350的量；（9)每四周（Q4W)至 少約420mg的量。在一些實施方案中，所述總膽固醇水平降低了至少約20%。在一些實施 方案中，總膽固醇水平降低了至少約25%。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少 約30%。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約35%。在一些實施方案中，總膽 固醇水平降低了至少約40%。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約45%。在一 些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約50%。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了 至少約55%。在一些實施方案中，總膽固醇水平降低了至少約60%。
[0014] 在一些方面，本發明包括一種降低患者的非HDL膽固醇水平的方法，所述方法包 括向有需要的患者施用一定劑量的至少一種抗PCSK9抗體，并且其中所述劑量的抗PCSK9 抗體是根據選自由以下組成的組的日程安排施用：（1)每周（QW)至少約14mg; (2)每周 (QW)至少約35mg的量；（3)每隔一周（QW)至少約70mg的量；（4)每隔一周（QW)至少約 105mg的量；（5)每隔一周（Q2W)至少約HOmg的量；（6)每隔一周（Q2W)至少約280mg的 量；和⑵每四周（Q4W)至少約280mg的量；（8)每四周（Q4W)至少約350的量；(9)每四周 (Q4W)至少約420mg的量。在一些實施方案中，所述非HDL膽固醇水平降低了至少約30%。 在一些實施方案中，非HDL膽固醇水平降低了至少約35%。在一些實施方案中，非HDL膽固 醇水平降低了至少約40%。在一些實施方案中，非HDL膽固醇水平降低了至少約45%。在 一些實施方案中，非HDL膽固醇水平降低了至少約50%。在一些實施方案中，非HDL膽固醇 水平降低了至少約55 %。在一些實施方案中，非HDL膽固醇水平降低了至少約60 %。在一 些實施方案中，非HDL膽固醇水平降低了至少約65%。在一些實施方案中，非HDL膽固醇水 平降低了至少約70%。在一些實施方案中，非HDL膽固醇水平降低了至少約75%。在一些 實施方案中，非HDL膽固醇水平降低了至少約80%。在一些實施方案中，非HDL膽固醇水平 降低了至少約85%。
[0015] 在一些方面，本發明包括一種降低患者的ApoB水平的方法，所述方法包括向有需 要的患者施用一定劑量的至少一種抗PCSK9抗體，并且其中所述劑量的抗PCSK9抗體是根 據選自由以下組成的組的日程安排施用：（1)每周（QW)至少約14mg ; (2)每周（QW)至少約 35mg的量；（3)每隔一周（QW)至少約70mg的量；（4)每隔一周（QW)至少約105mg的量； (5)每隔一周（Q2W)至少約HOmg的量；（6)每隔一周（Q2W)至少約280mg的量；和（7)每 四周（Q4W)至少約280mg的量；（8)每四周（Q4W)至少約350的量；（9)每四周（Q4W)至少 約420mg的量。在一些實施方案中，所述ApoB水平降低了至少約20%。在一些實施方案 中，ApoB水平降低了至少約25%。在一些實施方案中，ApoB水平降低了至少約30%。在 一些實施方案中，ApoB水平降低了至少約35%。在一些實施方案中，ApoB水平降低了至少 約40%。在一些實施方案中，ApoB水平降低了至少約45%。在一些實施方案中，ApoB水平 降低了至少約50%。在一些實施方案中，ApoB水平降低了至少約55%。在一些實施方案 中，ApoB水平降低了至少約60%。在一些實施方案中，ApoB水平降低了至少約65%。在一 些實施方案中，ApoB水平降低了至少約70%。在一些實施方