專利名稱：微晶纖維素/藻酸鹽藥物混懸劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及藥物混懸劑。更具體地講，本發明涉及穩定的藥物混懸劑，其中活性組分與球磨微晶纖維素一起懸浮，且該球磨微晶纖維素與作為屏障分散劑的藻酸鈣/鈉鹽復合物共處理并至少部分被藻酸鈣/鈉鹽復合物包衣。本發明還提供了干燥的、可水合的、適于重新制成這種混懸劑的藥物制劑。
背景技術：
微晶纖維素(MCC)是制藥領域熟知的、多種固體劑型如藥物片劑的賦形劑。但是，其未應用于其中含有不溶于水或微溶于水的活性組分的藥物混懸劑中。膠體微晶纖維素，也稱為球磨微晶纖維素，已用作食物添加劑和/或多種食品的脂肪替代劑，它單獨或與其它添加劑如羧甲基纖維素共同處理。美國專利4427681也公開了與羧甲基纖維素共同處理的球磨微晶纖維素，與作為不透明劑的二氧化鈦一起，制備觸變藥物凝膠。這些觸變制劑的特征在于在搖動前粘度為6000至8000cps，而在搖動5秒后，粘度僅為300至800cps。
至少部分被屏障分散劑藻酸鈣/鈉鹽復合物包衣的球磨微晶纖維素公開于美國專利5366742，將其引入作為參考。此專利中描述的MCC∶藻酸鹽復合物作為食品添加劑以AvicelAC-815的商品名購自FMC Corporation，Philadelphia，Pennsylvania，USA。該專利描述了此MCC∶藻酸鹽復合物組合物的制備及其在多種食品系統中，例如，在乳凝膠系統如牛奶布丁/餡餅系統、可可干粉中的懸浮可可粉、冷凍的餐后甜點、色拉醬等中的應用。
現已發現這種MCC∶藻酸鹽復合物組合物為不溶于水或微溶于水的藥物活性組分提供了優異的懸浮劑，用其制備的混懸劑具有優異的穩定性，用最小的攪拌和/或剪切就能再分散，并即使在高剪切條件下也能保持其粘度。此外，這些MCC∶藻酸鹽復合物與這些藥物活性組分的干粉形式的配制制造了優異的干燥的、易水合的并重新變成這種藥物混懸劑的分散制劑。
發明概述因此，本發明包括了兩個實施方案。在第一個實施方案中，提供了改進的藥物混懸劑，其中含有水、藥物活性組分和含有MCC∶藻酸鹽復合物的懸浮劑。在第二個實施方案中，提供了干燥的、易于再水合和分散的散劑，其中含有與MCC∶藻酸鹽復合物混合的藥物活性組分，其易于重新變為本發明的藥物混懸劑。
發明詳述首先，本發明包括改進的藥物混懸劑，其中含有水、藥學有效量的基本不溶于水或微溶于水的活性組分，以及占混懸劑重量0.5％至10％的懸浮劑，該懸浮劑含有80％至90％重量的球磨微晶纖維素，其至少部分表面被10％至20％重量的藻酸鈣/鈉鹽復合物屏障分散劑包衣，所述混懸劑的pH值至少為3.5。
本發明所用懸浮劑含有上述MCC∶藻酸鹽復合物組合物，其中微晶纖維素與藻酸鹽復合物的重量比為8∶1至9∶1。優選的實施方案中，使用約85％的微晶纖維素和約15％的藻酸鹽復合物。此藻酸鹽復合物本身有利地含有藻酸鈣和鈉鹽的復合物，其中鈣與鈉的比例有利地為約0.43∶1至約2.33∶1，優選1.3∶1至1.7∶1，首選約1.5∶1。懸浮劑的制備詳細地描述于上述美國專利5366742中。
在此液體混懸劑中，MCC∶藻酸鹽復合物適宜的使用濃度為該混懸劑重量的0.5至5％，優選約0.7至約3％，但是可以根據使用的藥物活性組分變化。例如，對于抗酸混懸劑，優選的范圍為0.7至約1.5％重量，而對于布洛芬混懸劑，優選的范圍為約1至約3％重量。在干燥的重建散劑中，MCC∶硅酸鹽復合物適宜的使用比例為此干燥制劑重量的約0.5至約10％。
黃原膠是常用于很多藥物混懸劑中的添加劑，它可以有利地用于本發明的藥物混懸劑和重建干粉制劑中。黃原膠可以以適宜的用量足以提供約0.05至約0.5％重量的使用濃度，并根據要懸浮的特定藥物活性組分，其優選濃度為約0.08至約0.3％重量。對于抗酸混懸劑，此黃原膠的濃度優選為約0.08至約0.12％重量。對于布洛芬和撲熱息痛的混懸劑，黃原膠優選的濃度為約0.1至約0.3％重量。
本領域技術人員應當意識到多種其它常用添加劑可以用于本發明的混懸劑和重建干粉中。例如，可加入多種甜味劑、矯味劑和遮味劑以改善此混懸劑的口味，以及加入藥用制劑將此混懸劑的pH調節至至少為3.5，如下面實施例2所示。
可以將多種類型的藥物活性組分制成混懸劑，包括抗菌素、止痛劑和解熱劑、抗組胺劑、抗酸劑、止咳劑和抗感冒劑、抗炎劑和生物粘附劑和粘膜粘附劑。下面是可以用于本發明的不同類型的藥物的特別實例抗菌素如紅霉素，頭孢菌素，米諾環素，阿莫西林；止痛劑、解熱劑和抗炎劑如撲熱息痛，布洛芬，酮洛芬，消炎痛，萘普生，撲熱息痛和可待因以及撲熱息痛和丙氧芬2-苯磺酸鹽；抗組胺劑如撲爾敏馬來酸鹽，苯海拉明鹽酸鹽，曲普利啶鹽酸鹽；抗酸劑和胃腸道藥物如碳酸鈣，氫氧化鋁，氫氧化鎂，西咪替丁，洛派丁胺鹽酸鹽，雷尼替丁和法莫替丁；以及止咳劑和抗感冒劑如右甲嗎南氫溴酸鹽，硫酸麻黃素，愈創甘油醚，苯丙醇胺鹽酸鹽，異丙嗪鹽酸鹽，假麻黃鹼鹽酸鹽。
上述例舉的化合物以及其它未例舉的藥物活性組分，可以用于本發明的混懸劑中，它們可以單獨或彼此結合或與其它藥物活性組分結合使用。在這些混懸劑中至少一種活性組分必需是不溶于水的或微溶于水的。本發明還在下面的操作實施例就撲熱息痛、布洛芬或金屬氫氧化物的混懸劑進行了舉例說明。
使用MCC∶藻酸鹽復合物懸浮劑時，在混懸劑中任何藥物活性組分的濃度依賴于若干因素。其中之一是在標準量的混懸劑中活性組分的給藥量，例如，5ml(1茶勺)或15ml(1湯勺)。另一個因素是可以有效懸浮的量。后一因素比前一因素的限制性小，如實施例5-7所示。例如，1-20％的撲熱息痛和1-5％的布洛芬，均以干重計，可以滿意地用本發明的懸浮劑懸浮。在抗酸混懸劑中，基于此混懸劑的重量，20-30％重量的氫氧化鋁凝膠和10-20％重量的氫氧化鎂糊可以用本發明的懸浮劑成功地懸浮。
下面的實施例說明了本發明的實施。這些實施例不是用于限制本發明的范圍，而應與本發明的概述和詳述以及權利要求書一起閱讀，所有這些提供了對本發明的范圍和內容的進一步理解。
在下列實施例中，所列術語含義如下AC-815指與藻酸鈣/鈉鹽復合物(15％)共同處理的球磨微晶纖維素(85％)，它是本發明優選的懸浮劑。RC-591指與羧甲基纖維素(11％)共同處理的球磨微晶纖維素(89％)，是上述美國專利4427681中的懸浮劑。CL-611指與羧甲基纖維素(15％)共同處理的球磨微晶纖維素(85％)，與RC-591接近，但是與本發明優選的實施方案中的MCC與共同處理添加劑的重量比相同(85∶15)的產品。實施例1懸浮劑的分散性比較在236.6ml(8 oz.)瓶中，加入150ml去離子水。再向此瓶中加入3g的AC-815。蓋上瓶蓋后，用手將此瓶劇烈搖動1分鐘。然后，肉眼觀察此混懸劑存在或不存在“魚眼”狀物質，即未分散的凝膠包衣粉末小球，以及懸浮劑塊。此混懸劑具有絮狀/水的外觀，沒有任何“魚眼”或塊。在光學顯微鏡下檢查此混懸劑的樣品證實了此觀察。類似地評價其它懸浮劑的分散性。這些試驗的結果見表1。
表1懸浮劑外觀AC-815沒有塊狀物存在，混懸液為絮狀或水狀外觀RC-591整個混懸液中存在大的未分散塊狀物，具有渾濁的絮狀外觀CL-611未分散的塊狀物出現于混懸液的頂部，是極端渾濁的，并且沒有很好地分散黃原膠在清澈的凝膠中懸浮有大的未分散的塊狀物SeaSpenPF1混懸液的頂部飄浮塊狀物，為奶油色鈉CMC2瓶底含有未分散塊狀物的清澈凝膠1SeaSpenPF角叉菜膠、硫酸鈣和正磷酸三鈉(FMCCorporation，Philadelphia，PA 19103)。
2羧甲基纖維素鈉，Aqualon7MF(Aqualon Co.，Wilmington，DE 19899)。
上述結果表明了本發明的懸浮劑AC-815比其它一些已知懸浮劑的優越性。只有它制備了真正的混懸液，沒有塊狀物或“魚眼”。實施例2在不同pH和儲存下懸浮劑的穩定性比較在大燒杯中，加入900ml去離子水，向其中加入18g的AC-815。用Turbon混合器以4640rpm混合10分鐘得到此化合物的分散液。然后，將此分散液分為3個300ml，將其分別加入400ml的燒杯中。向一個燒杯中的分散液中加入0.75g的檸檬酸以降低pH。向第二個部分中加入三滴氫氧化鈉以使此溶液堿性更強。加畢，將這兩個分散液如上混合10分鐘。檢測每個分散液的pH并記錄。用裝有#2軸的Brookfield DV-III粘度計在12rpm下操作檢測每個分散液的粘度。這些分散液的pH分別為2.78，5.38和9.00，而粘度分別為92.5cps，832cps和880cps。此試驗和用RC-591和CL-611進行的相同試驗的結果報告于下表2。
表2AC-815RC-591 CL-611粘度粘度 粘度pH (cps) pH (cps) pH (cps)9.00 880 7.54 680 7.04 155.38 832 6.44 775 6.43 22.52.78 92.5 3.04 560 3.09 17.5為了試驗這些分散液的穩定性，將75ml每個分散液裝入4個118.3ml(4 oz.)瓶中。將每瓶分散液分別在4℃、室溫20℃、35℃和45℃保存一段時間。2周后，目測評價這些分散液的穩定性，并在一個月后對每個類似地再一次評價其穩定性。保存一個月后記錄的結果見下表3，其中+是穩定的分散液，-表示輕微的分離，--表示增加的分離，而---表示嚴重分離。
表3保存溫度4℃20℃35℃45℃AC-815pH＝9.00 + + - -pH＝5.38 + + + +pH＝2.78 - - - -RC-591pH＝7.54 +a+a+a+apH＝6.44 + + + +pH＝3.04 + + + +CL-611pH＝7.04 + + + +pH＝6.43 + + + +pH＝3.09 + + + +a雖然此分散液記錄為穩定的，但是其中存在空氣泡，表明了某種程度的不穩定。
此實施例表明本發明的懸浮劑AC-815，在pH約3.5至9的范圍內是很穩定的，而RC-591在堿性pH下為泡沫狀和絮膠狀的。第三個懸浮劑CL-611產生的粘度太低，不能使用。實施例3增加對懸浮劑的混合時間帶來的粘度變化比較在大燒杯中，加入600ml去離子水。向其中加入12g的AC-815并用Scott Turbon混合器在4000rpm下開始混合。5分鐘后、并此后以5分鐘的間隔，關閉該混合器并用裝有#2軸的Brookfield DV-III粘度計在12rpm下操作檢測分散液的粘度。混合30分鐘后，檢測最終粘度。用RC-591和CL-611進行相同的試驗。將這三個懸浮劑的粘度總結于下表4。
表4每個懸浮劑的2％重量的分散液粘度(cps)混合時間(分)51015202530AC-815 505 880 965 955 915 950RC-591 1380 872 680 525 432 420CL-611 854222.5 252617除了將18g的懸浮劑分散于600ml的去離子水中外，進行相同的試驗。此試驗的結果見下表5。
表5每個懸浮劑的3％重量的分散液粘度(cps)混合時間(分)5 10 15 20 25 30AC-815 92539 26092689RC-591 1172形成疑膠-未檢測粘度CL-611927 290 167 127 105 207實施例4懸浮劑的分散性比較用Scott Turbon混合器以4700 rpm，在燒杯中，將3g的AC-815分散于300ml去離子水中。然后，檢測AC-815完全分散需要的時間。用不同批次的此產品將此試驗重復四次。徹底分散需要的平均時間為26.25秒。用RC-591和LC-611各自重復與此相同的試驗。前者徹底分散需要160秒，而后者需要90秒。
按照下列方法對相同的物質進行第二次分散性試驗。在354.9ml(12 oz.)瓶中，加入300ml去離子水。向此瓶中加入3g的AC-815。將此瓶蓋住并劇烈搖動1分鐘。用不同批次的此產品將此試驗重復四次。在使用情況下，AC-815容易分散并且沒有任何塊狀物或隨后分離的現象。當試圖用RC-591進行相同的試驗時，有很多未分散產品的塊狀物，它們飄浮在水的上部。CL-611的表現與AC-815相似。
這些試驗清楚表明了AC-815在重建藥物制劑中的優異的分散性。實施例5使用AC-815作為懸浮劑的撲熱息痛重建制劑使用前，將此制劑的所有組分通過16號美國標準篩。在雙連殼體混合器(Patterson-Kelly)中，加入396g蔗糖。向此混合器中加入2.3g山梨酸鉀、20.5g的檸檬酸鈉二水合物、2.0g的無水檸檬酸和130.4g的撲熱息痛。將此混合器啟動3分鐘以便將此混合物徹底混合。在此階段的末尾，向此混合器中加入396g蔗糖，2.0g的黃原膠和50.8g的AC-815，并將此混合器啟動8分鐘以完成此混合。將一部分此制劑(88.66g)置于473.2ml(16 oz.)的廣口Qorpac瓶中。然后，向此瓶中加入75ml去離子水，蓋上后，再搖動30秒。將此混懸液的一部分(100ml)倒入100ml裝有塞子的量筒中。放置30分鐘后，目測此量筒中混懸液的分離，但是沒有觀察到此現象。24小時、一周和兩周后再進行觀察。24小時后沒有分離，而1周后只有1％的分離發生。2周后分離增加至5％。將此分散液的剩余部分倒入燒杯中，用裝有3號軸的BrookfieldRVT粘度計在50rpm下檢測粘度。用四個不同批次的AC-815制備此制劑。這些制劑的平均粘度為619 cps。為了比較，用CL-611代替AC-815的相同制劑的粘度為128 cps。此制劑在30分鐘后分離0.5％，24小時后分離5％，1周后分離15％，而2周后分離30％。實施例6使用AC-815作為懸浮劑的布洛芬口服混懸劑在大燒杯中，裝入450ml去離子水，用Lightin旋槳式攪拌器攪拌。向此水中加入100g的山梨醇溶液(70％山梨醇)，USP，并將此混合物攪拌至均勻。接著，向此含水山梨醇溶液中加入20g的AC-815，將其混合約5分鐘至AC-815較好地分散并水合。向此燒杯中加入蔗糖(350g)并混合至溶解，向此混合物中加入苯甲酸鈉NF(2.50g)和0.05g的FD&C 40號紅色顏料，攪拌至徹底溶解。在另一個燒杯中在50g甘油中分散2g的黃原膠。然后，將此分散液加入到第一個大燒杯中。接著，將2g的土溫80和20g的布洛芬USP加入到此懸浮液中，攪拌至均勻。最后，加入2.5g的橙味矯味劑和2g的檸檬酸，攪拌此混合物至它們溶解。將此懸浮液用去離子水稀釋至2000ml，并混合至均勻。此混懸劑每5ml含有100mg的布洛芬，比重為1.18g/ml。通過將100ml此懸浮液倒入100ml裝有塞子的量筒中檢測此懸浮液的沉淀。室溫保存24小時、1周、1個月和2個月后，目測此懸浮液的沉淀。在這些時間內沒有見到沉淀或分離。將約100ml此懸浮液置于較小的燒杯中檢測其粘度。用裝有#3軸的Brookfield DV-III粘度計在20rpm下操作檢測粘度。檢測開始時的粘度和放置24小時后此懸浮液的粘度。其粘度都是2400cps。然后將部分此懸浮液置于473.2ml(16 oz.)的廣口Qorpac瓶中，室溫和35℃保存，以檢測保存1個月和2個月后的粘度變化。按照上述方法檢測粘度。室溫保存1個月和2個月后，粘度為2300cps。在35℃，保存1個月后粘度降至1800cps，而在2個月后粘度仍為1400cps。雖然此懸浮液在升高溫度下保存時粘度降低，但是它似乎是物理穩定的且藥性很好的混懸液。實施例7用AC-815作為懸浮劑的抗酸制劑在大燒杯中，加入600ml去離子水。向此水中加入1.6g的對羥基苯甲酸甲酯和0.166g的對羥基苯甲酸丙酯。將此混合物用Scott Turbon混合器以1980rpm攪拌至徹底溶解。將攪拌器的速度緩慢地升至4000rpm，并向此攪拌混合物的渦流中緩慢加入14.4g的AC-815。當AC-815徹底分散時，緩慢加入1.6g黃原膠，繼續混合至黃原膠徹底分散。接著，向此分散液中加入80g的山梨醇溶液(70％)，用25ml去離子水洗滌稱量山梨醇的容器，并將其加入到此分散液中。以4000rpm將所得混合物混合5分鐘。向此分散液中加入氫氧化鎂糊(207.04g)，并混合5分鐘。接著，向此分散液中加入391.36g氫氧化鋁凝膠，并以4000rpm再混合5分鐘。用50ml去離子水清洗稱量氫氧化鋁的容器，并將其加入到分散液中。加入去離子水(228.8ml)并混合5分鐘。然后，將此分散液通過兩步Gaulin均漿器，第一步在17236.9kPa(2500psi)、而第二步在3447.4kPa(500psi)下操作。將此懸浮液的一部分倒入到236.6ml(8 oz.)的廣口Qorpac瓶中，并用裝有#3軸的Brookfield RVT粘度計在50rpm下操作檢測開始的粘度。起始粘度為480cps。將此懸浮液的另外兩部分置于236.6ml(8 oz.)的廣口Qorpac瓶中。將這三個樣品在室溫、35℃和45℃下保存。4、8和12周后，再如上所述檢測每個樣品的粘度。這些粘度列于下表6。還通過檢測上清液層的密度和在瓶中此懸浮液的總高度來檢測此懸浮液的分離。檢測在室溫和升高的溫度下保存相同時間的三個樣品的粘度。這些結果也見表6。
表6保存 4周 8周12周溫度粘度分離粘度 分離粘度分離℃ cps ％ cps ％ cps ％20 41013.0 38020.9 360 26.835 4608.2 34018.6 360 23.845 5649.1 39018.1 450 20.7在延長的時間內雖然有可見的分離，但是當通過用手簡單地搖動此懸浮液時，其能重新容易地徹底分散。
權利要求
1.一種改進的藥物混懸劑，其基本由水、藥學有效量的基本不溶于水或微溶于水的活性組分、占此混懸劑重量的0.5％至10％的懸浮劑組成，所述懸浮劑含有80％至90％重量的球磨微晶纖維素，其至少部分表面被10％至20％重量的藻酸鈣/鈉鹽復合物屏障分散劑包衣，所述混懸劑的pH值至少為3.5，其中選擇性地含有甜味劑、矯味劑和遮味劑。
2.權利要求1所述的藥物混懸劑，其中活性組分選自抗菌素、止痛劑和解熱劑、抗組胺劑、抗酸劑、止咳劑和抗感冒劑、抗炎劑及生物粘附劑和粘膜粘附劑。
3.權利要求2的藥物混懸劑，其中活性組分包括撲熱息痛、布洛芬或金屬氫氧化物。
4.一種可水合的、可重建的、干粉藥物制劑，其中含有藥學有效量的基本不溶于水或微溶于水的活性組分，其在pH至少為3.5的水性介質中是穩定的，以及混懸劑穩定有效量的懸浮劑，該懸浮劑含有80％至90％重量的球磨微晶纖維素，其至少部分表面被10％至20％重量的藻酸鈣/鈉鹽復合物屏障分散劑包衣。
5.權利要求4所述的藥物混懸劑，其中活性組分選自抗菌素、止痛劑和解熱劑、抗組胺劑、抗酸劑、止咳劑和抗感冒劑、抗炎劑及生物粘附劑和粘膜粘附劑。
6.權利要求5的制劑，其中活性組分是撲熱息痛、布洛芬或金屬氫氧化物。
7.權利要求1的藥物混懸劑，其中所述懸浮劑還包括0.05至0.5％重量的黃原膠。
8.權利要求4的藥物制劑，其中所述懸浮劑還包括0.05至0.5％重量的黃原膠。
全文摘要
描述和例舉了新的藥物混懸劑,其中含有與懸浮劑一起懸浮于含水介質中的藥物活性組分,該懸浮劑含有球磨微晶纖維素,其至少部分表面被藻酸鈣/鈉鹽復合物屏障分散劑包衣,還描述了所述藥物混懸劑的易于分散和水合的干燥制劑。
文檔編號A61K9/00GK1278163SQ9881083
公開日2000年12月27日 申請日期1998年5月29日 優先權日1997年6月4日
發明者愛德華·澤林格, 希拉·M·德爾, 約翰·A·科利奧普洛斯, 威廉·J·小賴利 申請人:食品機械和化工公司