專利名稱：降脂劑的組合物的制作方法
技術領域：
本發明有關新穎的降脂劑的醫藥組合物，其可用于患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物，其中可一天給一次單一此種劑型。此等新穎組合物包含新發明的粒子，其制法為將包含降脂劑與適當的水溶性聚合物的混合物進行熔融擠壓，隨后碾磨該熔融擠壓的混合物。
本發明提供先前曾揭示于WO-96/13499的如下式降脂劑的粒子；
其N-氧化物、一種或多種立體化學異構型、及醫藥上可接受的酸加成鹽，其中A與B共同形成如下式二價基-N＝CH-(a)，-CH＝CH-(d)，-CH＝N-(b)，-C(＝O)-CH2- (e)，-CH2-CH2-(c)，-CH2-C(＝O)- (f)，其中式(a)與(b)二價基中的氫原子可被C1-6烷基置換；且其中式(c)、(d)、(e)、(f)二價基中一個或二個氫原子可被C1-6烷基置換；R1為氫、C1-6烷基或鹵素；R2為氫或鹵素；R3為氫；C1-8烷基；C3-6環烷基；或經羥基、氧、C3-6環烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het為選自下列的雜環吡啶；經一或二個選自下列的取代基取代的吡啶C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；嘧啶；經一或二個選自下列的取代基取代的嘧啶C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；四唑；經C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；經一或二個選自下列的取代基取代的三唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；噻二唑；經一或二個選自下列的取代基取代的噻二唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；經一或二個選自下列的取代基取代的噁二唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；咪唑；經一或二個選自下列的取代基取代的咪唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、胺基、單-或二(C1-6烷基)氨基；噻唑；經一或二個選自下列的取代基取代的噻唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；噁唑；經一或二個選自下列的取代基取代的噁唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；且芳基為苯基或經C1-6烷基或鹵素取代的苯基。
式(I)化合物及其鹽的水溶解度非常有限，當呈結晶型時，很難溶于水。為了確使式(I)化合物具有充份生物可利用性，可在溶解劑(如環糊精衍生物，例如2-羥丙基-β-環糊精)的存在下溶于水中。本發明提供一種不需要使用溶解劑仍具有充份生物可利用性的另一種劑型。
在上述定義的(I)化合物中，雜環基“Het”利用碳原子與硫原子鍵結。
上述定義中采用的鹵素通指氟、氯、溴及碘；C1-6烷基指含有1至6個碳原子的直鍵與分支鏈飽和烴基，如例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、1-甲基乙基、2-甲基丙基，等等；C1-8烷基指C1-6烷基及其含7或8個碳原子的較高碳數同系物，如，例如庚基或辛基，及其分支異構物。C3-6環烷基指含有3至6個碳原子的飽和環狀烴基，如環丙基、環丁基、環戊基、或環己基。
Het特定言之可為下式自由基
其中R4為氫或C1-6烷基；R5與R6為氫、C1-6烷基或氨基；R7為氫或C1-6烷基；各R8分別為氫或C1-6烷基；各R9分別為氫、C1-6烷基、三氟甲基、氨基或羥基；R10與R11分別為氫或C1-6烷基；R13為氫或C1-6烷基；R14為氫、C1-6烷基或羥基；R15為氫或C1-6烷基。
上述醫藥上可接受的酸加成鹽包括式(I)化合物可形成的具醫療活性的無毒性酸加成鹽。后者的合宜制法為以此等適當酸處理堿型。適當酸包括例如無機酸如氫鹵酸，例如鹽酸或氫溴酸；硫酸；硝酸，磷酸及類似酸類；或有機酸如，例如乙酸、丙酸、羥乙酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二酸、琥珀酸、馬來酸、富馬酸、蘋果酸、酒石酸、檸檬酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、對甲苯磺酸、環己胺磺酸、水楊酸、對氨基水楊酸、雙羥萘酸及類似酸類。上文采用“加成鹽”一詞亦包括式(I)化合物及其鹽可形成的溶劑化物。此等溶劑化物為例如水合物、醇鹽，等等。反之，該鹽型可經堿處理，轉化成游離堿型。
上文采用的“立體化學異構型”一詞指式(I)化合物可能出現的所有可能立體異構物，因此亦包括所有對映異構物、對映異構物混合物及非對映異構物混合物。除非另有說明或指示，否則化合物的化學式代表所有可能立體化學異構型的混合物，該混合物包含該基本分子結構的所有非對映異構物及對映異構物。此點同樣適用于本文說明用于制備式(I)終產物的中間物。
式(I)化合物的純對映異構型的定義為實質上不含該化合物的相同基本分子結構的其他對映異構型或非對映異構物。
不對稱中心具有R-或S-構型。本文中“順式”及“反式”一詞的用法根據化學文摘(Chemical Abstracts)命名法，且指取代基于環部份上的位置，更特定言之指于式(I)化合物中二氧戊環上的位置。后項情形下，當建立順式或反式構型時，則考慮位于二氧戊環的環中2-位置碳原子的最高優先取代基及位于二氧戊環的環中4-位置碳原子的最高優先取代基(取代基的優先順序根據卡恩·英格-普利格順序規則(Caln-Ingald-Prelog sequence rules)決定)。當該二個最高優先的取代基位在環的同一側時，則該構型為“順式”，反之則為“反式”。
以式(I)中位于二氧戊環部份的2-位置的產生立體性的碳原子具有S-構型的化合物特別優選。
式(I)化合物亦可呈其互變異構物。例如雜環如，例如經羥基、氨基或C1-6烷氨基取代的吡啶、嘧啶、三唑、噻二唑、噁二唑、咪唑、噻唑及噁唑可呈其互變異構型。此等型式雖然無法在上述化學式中指明，但仍包括在本發明范圍內。
式(I)化合物的N-氧化物型包括那些式(I)中一個或數個氮原子氧化成所謂的“N-氧化物”的化合物，特定言之那些式中一個或多個六氫吡嗪-氮為N-氧化型的N-氧化物。
值得注意的化合物為那些式(I)中R1為氯或氟(尤指氯)的化合物。
亦值得注意的化合物為那些式(I)中R1為C1-6烷基(尤指甲基)的化合物。
其他值得注意的化合物為那些式(I)中R2為氫、氯、或氟(以氫較佳)的化合物。
另一組值得注意的式(I)化合物為那些式中二價基-A-B-為-CH＝CH-、-N＝CH-或-CH＝N-(尤指-CH＝N-或-N＝CH-)的化合物。該二價基中，氫原子可被C1-6烷基(尤指甲基)置換。
一組特別化合物包括那些式中R3為C1-8烷基或C3-6環烷基，以丁基、戊基或環戊基較佳的化合物。
一組較佳式(I)化合物包括那些式中Het為三唑、經取代的三唑、咪唑、取代的咪唑、噻唑或經取代的噻唑的化合物。
更佳的式(I)化合物為那些有益或特別的化合物，其中Het為2-噻唑基、4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基、4H-1，2，4-三唑-3-基、2-甲基-2H-1，2，4-三唑-3-基或2H-1，2，4-三唑-3-基的化合物。
最佳化合物為順-4-[4-〔4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡嗪基〕苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；更特定言之表3化合物40非對映異構物(-)-〔2S-[2α，4α(S*)]〕，下文稱為化合物A；順-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡嗪基〕苯基]-2，4-二氫-4-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡嗪基〕苯基]-4-環戊基-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡嗪基〕苯基]-2，4-二氫-4-戊基-3H-1，2，4-三唑-3-酮；順-4-(1-乙基丙基)-2-[4-〔4-[4-[[2-(4-氟苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡嗪基〕苯基]-2，4-二氫-3H-1，2，4-三唑-3-酮；其醫藥上可接受的酸加成鹽或立體化學異構型。
就其抑制去脂脂蛋白(apolipoprotein)B活性及伴隨的降脂活性而言，本化合物適用為藥物，尤其用于治療患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的患者的方法。特定言之，本化合物可用于制造藥物，供治療因極低密度脂蛋白(VLDL)或低密度脂蛋白(LDL)過量所引起的病癥，尤指與該VLDL或LDL有關的膽固醇所引起的病癥。
許多種先天及后天疾病均可造成高血脂癥。其可分成原發性及續發性高血脂癥狀態。續發性高血脂癥的最常見原因為糖尿病、酗酒、藥物、甲狀腺功能不足、慢性腎衰竭、腎病癥候群、膽汁謝滯與貪食癥。原發性高血脂癥為一般血膽固醇過高癥、家族性合并高血脂癥、家族性血膽固醇過高癥、殘留高血脂癥、血乳靡小滴癥候群、家族性血中三酸甘油酯過高癥。本化合物亦可用于預防或治療患下列疾病的患者肥胖癥或動脈硬化癥，尤指冠狀動脈硬化癥，周邊血管疾病、腦血管疾病。本化合物可使動脈硬化癥消退并抑制動脈硬化癥的臨床后果，尤指發病率及死亡率。
劑量依所采用的特定式(I)化合物與其調配物、待處理的特定病癥與其嚴重性、患者的年齡、體重與一般身體狀況，及患者是否空腹或進食，及患者可能攝取的其他藥物等相關技術專家們習知的因素而定。此外，該有效每日劑量依所處理患者的反應及/或依開列本發明化合物為處方的醫師的評估而可能降低或提高。因此下文述及的有效每日劑量范圍僅為原則依據。
治療高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的相關技術專家們可由下文出示的試驗結果決定化合物A的有效每日劑量。通常，醫療有效劑量范圍為0.01毫克/千克至5毫克/千克體重，更佳為0.1毫克/千克至3毫克/千克體重。每天口服一次單一劑量即足夠。該每日一次的劑量最好調配成單位劑型，例如每單位劑型含50毫克至250毫克，特定言之100至150毫克化合物A。
如上己述，式(I)化合物及其鹽的水溶解度非常有限，且當呈結晶型時，極難溶解。其可于溶解劑(如環糊精衍生物)的存在下溶于水中。然而，式(I)化合物除了液體調配物外，亦極需要固體醫藥劑型。含高藥物量的劑型為醫藥發展的另一個目標，亦即一個單位即含有每日所需活性成份劑量，而不需使用二個或多個此等單位。理想上，劑型的生物可利用率應不受患者進食或空腹影響。因此藥物可在一天中任何時間投與患者，或投與任何哺乳動物，尤其可投與空腹狀態中的患者(哺乳動物)。本發明提供每日投藥一次(o.d.)的式(I)化合物固體劑型，不論進食或空腹的自愿者均具有幾乎相等的生物可利用率。
在此階段，降脂劑或其活性代謝物于血漿中的醫療有效濃度很容易保持至少24小時。主要的條件為降脂劑必須到達血漿。胃部吸收溶解的降脂劑的過程本身不是問題。因此，不需要持續釋出式(I)化合物的劑型，立即釋出的劑型即可使用。換言之，投與醫療有效量的降脂劑的主要問題在于首先應確定溶液中留有足量降脂劑，其時間足使之進入循環中且不會轉化成無法生物利用的型式，特定言之不會轉化成結晶型降脂劑(此型式例如當降脂劑于水性介質中沉淀時所形成的型式)。
本發明提供含降脂劑與水溶性聚合物的醫藥組合物，其通過每天投藥一次單一此劑型給患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物，特定言之人類。此等劑型的藥物在空腹及進食的哺乳動物體內的生物可利用率相當。該等劑型很容易制備，例如利用一般壓片或膠囊填充技術。該劑型包含下文詳細說明的醫療有效量粒子。
該新穎粒子由固體分散體組成，其包含(a)式(I)降脂劑、或立體異構物或其二種或多種立體異構物的混合物，及(b)一種或多種醫藥上可接受的水溶性聚合物。
“固體分散體”一詞的定義為包含至少二種成份的固態(相對于液態或氣態)系統，其中一種成份依不同程度均勻分散在其他成份中。當該成份的分散體使該系統呈化學性或物理性均一或均勻狀態，或由如熱動力學所定義的單相組成時，此等固體分散體則于下文中稱為“固體溶液”。固體溶液為物理體系較佳，因為其中的成份通常很容易被接受投藥的生物體利用。此優點的合理解釋為該固體溶液當與如胃酸的液體介質接觸時，很容易形成液體溶液。其容易溶解的原因至少部份可歸因于該成份由固體溶液溶解所需的能量低于由結晶或微結晶固相的成份溶解時所需的能量。
“固體分散體”一詞亦包括均勻度低于固體溶液的分散體。此等分散體無法化學性或物理性均勻分布或包含一相以上。例如“固體分散體”一詞亦有關有一定區域或小范圍的粒子，其中非晶形物、微晶或結晶(a)，或非晶形物、微晶或結晶(b)，或二者依不同程度分散在包括(b)，或(a)的另一相或包含(a)與(b)的固體溶液中。該區域指具有某些顯著物理特性標記的粒子內的范圍，其大小小于整體粒子的大小，且均勻地隨機分布在粒子中。(a)區域的典型大小至高約25微米，以至高20微米較佳。
根據本發明粒子的制法為首先制備該等成份的固體分散體，然后視需要研磨或碾磨該分散體。固體分散體的制法有許多種技術，包括熔融擠壓法、噴霧干燥法及溶液蒸發法，以熔融擠壓較佳。
熔融擠壓法包括下列步驟a)混合成份(a)與(b)，b)視需要在所得混合物中摻合添加物，c)于混合機中加熱及攪拌混合物形成均勻熔融物，d)加壓所得的熔融物通過一個或多個噴嘴；及e)冷卻熔融物至固化止。
“熔融物”及“熔化”一詞應有廣泛的定義。為了我們的目的，這些名詞不僅代表固態至液態的轉變，而且亦指轉變為玻璃態或橡膠態的過程，且其中混合物的一種成份可依不同程度均勻包埋在另一種成份中。在特定情況下，一種成份可以熔化，且其他成份(群)則溶于熔融物中，形成溶液，當冷卻時則可形成具有有利溶解性質的固體溶液。
熔融擠壓法的一項最重要的變數為熔融擠壓機的操作溫度。現已發現，操作溫度宜在約120℃至約300℃的范圍內，以約170℃至約230℃之間較佳，特定言之180℃至220℃。低于120℃的溫度時，降脂劑無法在大多數水溶性聚合物中溶解，且擠出物沒有所需的生物可利用率。此外，由于混合物粘度高，以致該方法執行困難。超過300℃的溫度時，水溶性聚合物可能分解至無法接受的程度。可發現不需要過度擔心降脂劑在至高300℃的溫度下分解，因為大多數此等活性成份均極具熱穩定性。
物料通過速率為一項重要因素，因為即使在相當低溫下，當水溶性聚合物與加熱組件接觸時間太長時，亦會開始分解。
應了解，相關技術專家們可在上述范圍內，使熔解擠壓法的變數調整到最恰當程度。操作溫度亦由擠壓機種類或擠壓機內所采用的結構配備類而定。擠壓機內用于熔化、混合及溶解成份所需的大部份能量可由加熱組件提供。然而，擠壓機內物質的磨擦力亦為混合物提供相當多能量，且在形成成份的均勻熔融物方面也是必需的。此結果可由雙螺旋混合機中得到，其桶身部份可以加熱且其螺旋可由一系列運輸及捏拌(或槳片)組件組成。
成份的溶液亦可以噴霧干燥產生該成份的固體分散體，且可用于替代熔融擠壓法，特定言之用于當水溶性聚合物或降脂劑不具充份穩定性來耐受擠壓條件及當可自固體分散體中有效排除殘留溶劑時。另一種可行的制法包括制備成份的溶液，將該溶劑倒至大表面上，因而形成一層薄膜，并蒸發其中的溶劑。
固體分散液產物經研磨或碾磨成粒子大小小于850微米，以小于500微米較佳，小于125微米最佳。已證明粒子大小為生產具有可接受性質的片劑的重要因素，此等性質如溶解速度、硬度、脆性、及外觀。粒子大小分布最好使70％以上(重量計)粒子的直徑范圍在約50微米至約500微米之間，特別是約50微米至約200微米，最優選約50微米至約125微米。本文所述大小的粒子可通過CRC手冊(第64版，p.F-114)所述的通稱標準試驗篩網過篩得到。通稱標準篩網的特征為篩目/孔寬度(微米)，DIN 4188(毫米)，ASTM E11-70(No.)，Tyler_(篩目)或BS 410(篩目)數值。本說明書及下文的權利要求中，粒子大小以篩目/孔寬度(毫米)表示，且相當于ASTM E11-70標準中的篩網編號(Sieve No.)。
較佳粒子為其中降脂劑呈非結晶相者，因為此等粒子本有的溶解速率比那些其中部份或所有降脂劑呈微晶型或結晶型的粒子的溶解速率快。
較佳者，固體分散體呈包含(a)與(b)的固體溶液形式。或者，可呈分散體形式，其中非晶形或微晶(a)或非晶形或微晶(b)依不同程度均勻分散在包含(a)與(b)的固體溶液中。
根據本發明粒子中的水溶性聚合物當溶于20℃2％水溶液中時，其表觀粘度為1至100mPas。例如水溶性聚合物可選自下列-烷基纖維素如甲基纖維素，-羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、及羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素如羥乙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素，-羧烷基纖維素羧甲基纖維素，-羧烷基纖維素的堿金屬鹽如羥甲基纖維素鈉，-羧烷基烷基纖維素如羧甲基乙基纖維素，-羧烷基纖維素酯類，-淀粉，-果膠如羧甲基支鏈淀粉鈉，-幾丁質衍生物如脫乙酰殼多醣，-多醣類如藻酸、其堿金屬鹽與銨鹽，鹿角菜醣、半乳糖甘露聚糖、黃蓍膠、洋菜、阿拉伯膠、關華豆膠與黃原膠，-聚丙烯酸及其鹽，-聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，-聚亞烷基氧化物如聚環氧乙烷及聚氧化丙烯，及環氧乙烷與氧化丙烯的共聚物。
尚有無數種醫藥上可接受且具有如上述定義適當物化性質的聚合物同樣適合制備根據本發明的粒子。
較佳水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素或HPMC，及聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，特定言之PVP-VA64。該HPMC含有足量羥丙基與甲氧基，使之具水溶性。甲氧基取代度約0.8至約2.5且羥丙基摩爾取代度約0.05至約3.0的HPMC通常為水溶性。甲氧基取代度指纖維素分子中每個無水葡萄糖單位的甲基醚基團平均數。羥丙基摩爾取代度指已與纖維素分子中每個無水葡萄糖單位反應的氧化丙烯平均摩爾數。羥丙基甲基纖維素為Hydromellose的美國采用名稱(United StatesAdopted Name)(參見馬丁達爾(Martindale)的“百科大全”(TheExtra Pharmacopoeia，第29版，p.1435))。在四字碼“2910”中，前二個字碼代表甲氧基的約略百分比，第三及第四碼則代表羥丙氧基的約略百分比組成；5mPa.s為20℃的2％水溶液的表觀粘度數值。
HPMC的分子量通常會影響碾磨后的擠出物的釋出圖形及其物理性質。因此可通過選擇適當分子量的HPMC來設計所需的釋出圖形；使粒子立即釋出活性成份時，最好使用低分子量聚合物。高分子量HPMC更容易產生持續釋出的醫藥劑型。水溶性纖維素醚的分子量通常以含2重量％該聚合物的20℃水溶液的表觀粘度表示。合適的HPMC包括那些粘度約1至約100mPa.s、特定言之約3至約15mPa.s，優選約5mPa.s的。粘度為5mPa.s的最佳HPMC種類為市售HPMC 2910 5mPa.s商品，因為此物質產生的粒子可制成降脂劑的優越口服劑型，此點將于下文及實驗部份中討論。
PVP-VA64為乙烯基吡咯烷酮-乙酸乙烯酯共聚物，其可溶于水及醇中，且可自BASF取得Kollidon_VA64商品。該共聚物衍生自質量比6∶4的1-乙烯基-2-吡咯烷酮及乙酸乙烯酯，以代號CAS nr25086-89-9表示。該共聚物特別適用為迅速釋放調配物的基質，且很容易與生物利用率相當差的藥物熔化及擠壓，形成迅速溶解的分散體。
(a)∶(b)的重量-重量比為1∶1至1∶35的范圍內，以1∶1至1∶5較佳。若為(化合物A)∶(HPMC 2910 5mPa.s)時，該比例范圍可為約1∶1至約1∶4，且以約1∶3最適當。降脂劑對其他水溶性聚合物的重量-重量比可由相關技術專家藉由直接實驗決定。其下限由實際考慮決定。事實上，若指定降脂劑的醫療有效量(每天約25毫克至約200毫克，以約150毫克較佳)，該比例的下限則由實際大小的一個劑型中可加工處理的混合物最大量決定。當水溶性聚合物的相對量太高時，要達到醫療程度所需的混合物絕對量將會太高，難以加工形成一粒膠囊或片劑。例如片劑最高重量約1克，且擠出物最高可占其約90％(w/w)。結果降脂劑對水溶性聚合物用量的下限將為約1∶35(25毫克降脂劑+875毫克水溶性聚合物)。
另一方面，若該比例太高時，此表示降脂劑的用量遠比水溶性聚合物的用量高，因此降脂劑會出現無法充分溶于水溶性聚合物中的危險，且因而無法得到所需的生物可利用率。化合物溶于水溶性聚合物中的程度通常可目視檢查若擠出物澄清，則表示化合物極可能已完全溶于水溶性聚合物中。決定以1∶1為上限的原因為高于此比例時，會觀察到由降脂劑與HPMC 2910 5mPa.s擠出形成的擠出物形成固體溶液，但于碾磨期間卻會部分結晶。應了解1∶1的上限對特定的水溶性聚合物而言可能會低估。由于此點很容易建立，但排除實驗時間，因此(a)∶(b)比例大于1∶1的固體分散體亦包括在本發明范圍內。
較佳粒子為那些由成份進行熔融擠壓及研磨得到者，其可視需要過篩。更特定言之，本發明有關由固體溶液組成的粒子，該固體溶液包含一份重量比降脂劑，特定言之化合物A，及1至3份重量比羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mPa.s，其制法為摻合該成份，于120℃至300℃的溫度范圍內熔融-擠壓該摻合物，研磨該擠出物，所得的粒子可視需要過篩。該制法容易執行，產生不含有機溶劑的降脂劑粒子。
上述粒子可另包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑，如，例如崩解劑、增塑劑、香料、色素、防腐劑，等等。該賦形劑應不對熱敏感，換言之，在熔融擠壓機的操作溫度下應不會出現顯著降解或分解。
目前降脂劑HPMC 2910 5mPa.s調配物中，增塑劑的用量最好減少，達0％至15％(w/w)，以低于5％(w/w)較佳，特定言之0％(w/w)。但若使用其他水溶性聚合物時，增塑劑的用量可大不相同，通常較高用量，因為下文將提到的增塑劑會使(a)、(b)與增塑劑形成熔融物的溫度降低，如果聚合物的熱穩定性有限，這種熔點降低的現象有利。合適的增塑劑為醫藥上可接受者，且包括低分子量多元醇，如乙二醇、丙二醇、1，2-丁二醇、2，3-丁二醇、苯乙烯二醇；聚乙二醇如二乙二醇、三乙二醇、四乙二醇；分子量低于1000克/摩爾的其他聚乙二醇；分子量低于200克/摩爾的聚丙二醇；二醇醚如單丙二醇單異丙基醚；丙二醇單乙基醚；二乙二醇單乙基醚；酯類增塑劑如山梨糖醇乳酸酯、乳酸乙酯、乳酸丁酯、羥乙酸乙酯、羥乙酸烯丙酯；及胺類，如單乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、單異丙醇胺；三亞乙基四胺、2-氨基-2-甲基-1，3-丙二醇，等等。其中以低分子量聚乙二醇、乙二醇、低分子量聚丙二醇且尤指丙二醇較佳。
一旦得到擠出物時，即碾磨及過篩，并用為制造醫藥劑型的“正常”成份。
本發明粒子可調配成包含醫療有效量粒子的醫藥劑型。雖然最初設計口服用醫藥劑型如片劑和膠囊，但本發明粒子亦可用于制備例如直腸投藥用的醫藥劑型。較佳劑型為那些適于口服型式如片劑或膠囊。
片劑可采用已知制片技術，使用已知成份或賦形劑并使用已知制片機制造。此外，其制造成本低。如上已述，降脂劑(如化合物A)的有效每日劑量范圍為約25毫克至約200毫克o.d，以約100至約150毫克o.d.較佳。當考慮到(a)∶(b)的重量-重量比最高約1∶1時，則一個劑型的重量至少90毫克。片劑的形狀可為圓形、橢圓或表長圓形。為了協助患者吞服大劑型，宜使片劑呈適當形狀。因此方便吞服的片劑以長形優于圓形。尤其佳者為兩面凸的扁圓形片劑。如下文更詳細的說明，片劑上的膜衣可進一步幫助吞服。
口服時可立即釋出降脂劑且具有良好生物可利用率的片劑的設計方式使得片劑在胃中迅速崩解(立即釋出)且所釋出的粒子保持分離，因此不會結合，不會局部出現高濃度降脂劑且藥物沒有沉淀的機會(生物可利用率)。由該等粒子均勻分布在崩解劑與稀釋劑的混合物中時，可得到所需效果。或者，部份崩解劑與稀釋劑可與式(I)降脂劑及水溶性聚合物的物理性混合物混合，并加工，使所得粒子由包含內崩解劑與稀釋劑的固體溶液組成。
合適崩解劑為那些膨脹系數大者。其實例為親水性、水不溶性或水難溶性交鏈聚合物如交鏈聚乙烯吡咯烷酮及交鏈羧甲基纖維素鈉。根據本發明立即釋出的片劑中的崩解劑含量范圍宜約3至約15％(w/w)，以約7至9％較佳，特定言之約8.5％(w/w)。此含量似乎比一般片劑中的含量高，以確使粒子于食入時分布在大體積的胃內容物中。由于崩解劑本身的性質當大量使用時，會產生持續釋出的調配物，因此宜使用所謂稀釋劑或載體的情性物質稀釋。
許多種材料均可用為稀釋劑或填料。其實例為噴霧干燥或無水的乳糖、蔗糖、右旋糖、甘露糖醇、山梨糖醇、淀粉、纖維素(例如微晶纖維素AvicelTM)、二水合或無水的二堿價磷酸鈣，及相關技術已知的其他物質，及其混合物。較佳者為乳糖單水合物(75％)與微晶纖維素(25％)的噴霧干燥混合物商品，其可取得MicrocelacTM商品。片劑中稀釋劑或填料量的范圍宜約20％至約40％(w/w)，以約25％至約32％(w/w)為較佳范圍。
片劑可包含一種或多種其他不同已知賦形劑如結合劑、緩中劑、潤滑劑、滑動劑、稠化劑、甜味劑、香料，及色素。有些賦形劑可提供多重目的。
潤滑劑及滑動劑可用于制造某些劑型，且通常用于制造片劑。潤滑劑與滑動劑實例為氫化植物油，例如氫化棉籽油、硬脂酸鎂、硬脂酸、月桂基硫酸酯鈉、月桂基硫酸酯鎂、膠體硅石、滑石、其混合物及相關技術已知的其他物質。值得注意的潤滑劑及滑動劑為硬脂酸鎂、及硬脂酸鎂與膠體硅石的混合物。較佳潤滑劑為氫化植物油I型(微粉化)，以氫化脫臭棉籽油最佳(可購自卡斯曼(Karlshamns)公司的AkofineNFTM商品(過去名稱為SterotexTM))。潤滑劑及滑動劑通常占片劑總重量的0.2至7.0％。
亦可添加其他賦形劑如著色劑及色素至本發明片劑中。著色劑及色素包括二氧化鈦及食品用染料。著色劑為本發明片劑視需要選用的成份，但若使用時，著色劑的含量至高可占片劑總重量的3.5％。
香料為組合物視需要選用的物質，且可選自合成香精油及芳香劑或天然油類，植物葉、花、果實等等的萃出物，及其組合。此等物質可包括肉桂油、冬青油、薄荷油、月桂油、茴香油、桉樹油、百里香油。亦適用的香料為香草、柑桔油，包括檸檬、柳橙、葡萄、萊姆及葡萄柚，及水果香精，包括蘋果、香蕉、梨、桃、草莓、覆盆子、櫻桃、李子、鳳梨、杏子，等等。香料的用量可依許多因素而定，包括所需的感官效果。通常香料的含量約0％至3％(w/w)。
如相關技術已知者，片劑混合物可于制片前先進行干式制粒或濕式制粒法。壓片過程本身即使不為標準過程，也很容易由所需的成份摻合物或混合物采用習知的壓片機，形成適當形狀的片劑。
本發明的片劑可進一步包覆膜衣，以改善口味，以方便吞服及提供優雅的外觀。相關技術上已知許多種合適的聚合性膜衣物質。較佳的膜衣物質為羥丙基甲基纖維素HPMC，尤指HPMC 2910 5mPa.s。其他合適的膜形成聚合物亦可用于本文中，包括羥丙基纖維素，及丙烯酸酯-甲基丙烯酸酯聚合物。除了膜形成聚合物外，膜衣尚可包含增塑劑(例如丙二醇)及視需要選用的色素(例如二氧化鈦)。膜衣懸浮液亦可包含滑石作為抗粘著劑。在根據本發明的立即釋出片劑中，膜衣小，且占片劑總重量約3.5％(w/w)以下。
較佳劑型為那些其中粒子重量占總劑型重量40％至60％者，稀釋劑占20至40％，崩解劑占3至10％，其余則為上述一種或多種賦形劑。較佳口服劑型實例包括100毫克化合物A，其配方如下13.44％化合物A(100毫克)40.32％HPMC 2910 5mPa.s(300毫克)30.38％噴霧干燥乳糖單水合物∶微晶纖維素(75∶25)混合物(226毫克)8.44％交鏈聚乙烯吡咯烷酮(62.8毫克)2.77％滑石(20.6毫克)0.91％氫化植物油I型(6.8毫克)0.27％膠體無水硅石(2毫克)0.23％硬脂酸鎂(1.8毫克)，產生96.77％ 片劑核心(720毫克)，及1.84％HPMC 2910 5mPa.s(13.7毫克)0.46％丙二醇(3.282微升)(3.4毫克)0.37％滑石(2.76毫克)0.56％二氧化鈦(4.14毫克)，產生3.23％膜衣(24毫克)，共同形成100％ 膜衣片(744毫克)另一項較佳口服劑型實例包括25毫克化合物A，其配方如下27.8％化合物A(25毫克)27.8％HPMC 2910 5mPa.s(25毫克)30.38％ 噴霧干燥乳糖單水合物∶微晶纖維素(75∶25)混合物(28.25毫克)8.44％交鏈聚乙烯吡咯烷酮(7.85毫克)2.77％滑石(2.575毫克)0.91％氫化植物油I型(0.85毫克)0.27％膠體無水硅石(0.25毫克)0.23％硬脂酸鎂(0.225毫克)，產生96.77％ 片劑核心(90毫克)，及1.84％HPMC 2910 5mPa.s(1.7125毫克)0.46％丙二醇(0.41025微升)(0.425毫克)0.37％滑石(0.345毫克)
0.56％二氧化鈦(0.5175毫克)，產生3.23％膜衣(3毫克)，共同形成100％ 膜衣片(93毫克)膠囊的制法為采用標準自動化膠囊填充機，將適量熔融擠出物粒子填入適當大小的膠囊中。為了防止粒子互相粘附，宜使用密合包覆的聚合物層包覆。粒子小于1000微米(特定言之小于850微米)及大于500微米(特定言之大于600微米)的粒子較佳，因為其容易密合包覆及填入膠囊中。本文述及大小尺寸的粒子可通過CRC手冊(第64版，P.F.-114)說明的通稱標準試驗篩網過篩得到。通稱標準篩網的特征為篩目/孔寬度(微米)，DIN 4188(毫米)，ASTM E11-70(No)，Tyler_(篩目)或BS 410(篩目)數值。本說明書及下文的權利要求中，粒子大小以篩目/孔寬度(毫米)表示，且參照相應ASTM E11-70標準中的篩網編號。
密合包覆的聚合物層于嵌插伍斯特(Wurster)底部噴灑器的流化床制粒機中包覆在粒子上。密合包覆溶液的制法為溶解適量密合包覆聚合物至合適的溶劑系統中。此系統為例如二氯甲烷，其可視需要與醇(例如乙醇，其可經例如丁酮變性)混合。密合包覆噴灑溶液中的密合包覆聚合物用量范圍為7至12％(w/w)，約10％較佳。密合包覆噴灑溶液宜于密合包覆過程中攪拌。適當條件已更詳細說明于下文實例中。
密合包覆法最好于惰性氣氛下，例如氮氣下進行。包覆設備最好置于地上，并提供含有有效冷凝系統的適當溶劑回收系統。
膠囊填充速度可能影響重量分布，應加以鑒測，當該設備于最大速度的約75％至85％操作時，且許多情況下可全速操作時，可得到良好結果。
根據本發明的較佳劑型為那些其中至少40％可利用的降脂劑在60分鐘內溶解，其測定法依USP試驗<711>的指示，由相當于100毫克降脂劑的劑型于USP-2溶解設備中，于至少如下列的嚴格條件下測試900毫升0.1N HCL，37℃，攪拌棒轉速75rpm。符合此定義的片劑則稱為具有Q＞40％(60′)。較佳者，根據本發明片劑溶解較快且其Q＞75％(60′)，更佳者，Q＞75％(45′)。
本發明尚有關一種制備如上述粒子的方法，其特征在于摻合該等成份，于120℃至300℃的溫度范圍內擠壓該摻合物，以170℃至230℃的范圍內較佳，特定言之180℃至220℃的范圍內，研磨該擠出物，且視需要過篩該等粒子。
本發明亦有關由下列物質熔融擠壓得到的固體分散體(a)式(I)降脂劑、立體異構物或二種或多種立體異構物的混合物，及(b)一種或多種醫藥上可接受的水溶性聚合物。
本發明另一項目的為提供一種制備如上述定義的醫藥劑型的方法，其特征在于摻合醫療有效量的如上述定義的粒子，及醫藥上可接受的賦形劑，并壓制該摻合物形成片劑。
此外，本發明涉及如上述的粒子，用于制備醫藥劑型，供經口服給予患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物，其中每天一次使該哺乳動物服用單一此等劑型。
本發明亦有關如上述的粒子，用于制備醫藥劑型，供經口服給予患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物，其中該劑型可于一天中任何時間給藥，不受該哺乳動物進食情形影響。
本發明亦有關根據上述粒子于制備醫藥劑型上的用途，其供經口服給予患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物，其中可每天一次使該哺乳動物服用單一此等劑型。
本發明亦有關上述粒子，于制備醫藥劑型上的用途，其供經口服給予患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物，其中該劑型可于一天中任何時間給藥，不受該哺乳動物進食情形影響。
本發明亦有關治療哺乳動物的高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的方法，其包括使該哺乳動物服用有效量的單一口服劑型的降脂劑，該劑型可每天投藥一次。
本發明亦有關治療哺乳動物的高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的方法，其包括使該哺乳動物服用有效量的單一口服劑型的降脂劑，其可于一天中任何時間投藥，不受該哺乳動物進食情形影響。
本發明亦有關適合商品出售的醫藥包，其包含容器，如上述降脂劑的口服劑型，與該包裝組合的說明書，沒有限制該劑型是否可與食物一起服用。實驗部份下表出示式(I)化合物的化學式，其物性、及可根據WO-96/13499制備該化合物的參考實例。在醫藥實例中，說明式(I)化合物的降脂效果。下列實例說明化合物A(化合物40)如何轉化成固體溶液，及如何調配成具有良好生物可利用率的固體劑型。
表1
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表2
表3
表4
>表5
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表6
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>表7
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表8
表9
表10
表11
表12列出一些式(I)化合物實例的IC50值。未例舉于表12中但可取得數據的式(I)化合物的IC50值為1×10-6M或以上。表12
實例2a)物理性混合物的制法取100/300(w/w)化合物A(1千克)與羥丙基甲基纖維素、29105mPa.s或HPMC 2910 5mPa.s(3千克)的混合物過篩，并于環繞式混合機中混合，直到混合物均勻為止。b)制備熔融擠出物將物理性混合物送入APV-Baker MP19 PH25∶1型的雙螺旋熔融擠壓機中，其操作變數如下第一段溫度T1為50至80℃，T2＝180至200℃，T3＝200至220℃，T4＝200至220℃，T5＝200至220℃，雙螺旋的速度為50至500轉/分鐘，且于120分鐘內擠出。擠出物送至菲茲磨型(Fitzmill)錘磨機中，篩網的篩目為850微米，旋轉速度為每分鐘4760轉。磨好的擠出物再送入錘磨機中，此時篩網的篩目為500微米，旋轉速度為每分鐘4760轉。c)片混合物的制法取噴霧干燥的乳糖單水合物∶微晶纖維素(75∶25)(226克，30.38％(w/w))、交鏈聚乙烯吡咯烷酮(62.8克，8.44％(w/w))、Aerosil(膠體二氧化硅)(2克，0.27％(w/w))過篩，使用環繞式混合機與碾磨的擠出物(400克，53.77％(w/w))共同混合，直到形成均勻混合物為止(10分鐘)。然后與Sterotex(6.8克，0.91％(w/w))、滑石(20.6克，2.77％)及硬脂酸鎂(1.8克，0.23％)于環繞式混合機中混合，直到得到均勻混合物為止(3分鐘)。d)制片采用c)所得到的混合物，于Excenterpress Courtoy 27上制備1000粒橢圓形兩面凸的中間劃線的片劑，重720毫克。e)包覆膜衣取d)項所得的片劑，使用包含(重量比)HPMC 2910 5mPa.s(8.6％)、丙二醇(2.1％)、滑石(1.7％)及二氧化鈦(2.6％)于脫礦物質水(85％)形成的懸浮液包覆膜衣。添加HPMC 2910 5mPa.s至三分之二純水中，混合至完全勻散為止。溶液靜置至澄清止。添加丙二醇，溶液混合均勻。添加滑石及二氧化鈦至剩余的三分之一純水中，均質化至均勻為止。隨后混合溶液及懸浮液。將d)項所得片劑置入進行包覆過程的容器中，將有色的包衣懸浮液噴在核心上。平均片劑重744毫克。f)包裝包衣片劑包裝在聚乙烯/鋁箔泡包中，再裝入硬紙箱中。g)溶解性質以100毫克片劑調配物進行試管內溶解試驗。介質為900毫升0.1NHCl，37℃，于設備2(USP 23，<711>溶解作用，pp1791-1793)(攪拌棒，50rpm)中進行。依指定時間，取出3毫升樣本，測定254nm吸光度，并由此計算溶于試驗介質中的活性成份化合物A的濃度。結果如下<
實例3比較熔融擠壓片劑與口服溶液的生物可利用率，及受食物的影響。
權利要求
1.一種粒子，其由包含下列物質的固體分散體組成(a)如下式的降脂劑
其N-氧化物、其立體化學異構型、二種或多種此等型式的混合物、或其醫藥上可接受的酸加成鹽，其中A與B共同形成如下式二價基-N＝CH- (a)，-CH＝N- (b)，-CH2-CH2- (c)，-CH＝CH-(d)，-CH2- (e)，-CH2-C(＝O)- (f)，其中式(a)與(b)二價基中的氫原子可被C1-6烷基置換，且其中式(c)、(d)、(e)、(f)二價基中一個或二個氫原子可被C1-6烷基置換；R1為氫、C1-6烷基或鹵素；R2為氫或鹵素；R3為氫；C1-8烷基；C3-6環烷基；或經羥基、氧、C3-6環烷基或芳基取代的C1-8烷基；Het為選自下列的雜環吡啶；經一或二個選自下列的取代基取代的吡啶C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；嘧啶；經一或二個選自下列的取代基取代的嘧啶C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基或芳基；四唑；經C1-6烷基或芳基取代的四唑；三唑；經一或二個選自下列的取代基取代的三唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；噻二唑；經一或二個選自下列的取代基取代的噻二唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；經一或二個選自下列的取代基取代的噁二唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；咪唑；經一或二個選自下列的取代基取代的咪唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；噻唑；經一或二個選自下列的取代基取代的噻唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；噁唑；經一或二個選自下列的取代基取代的噁唑C1-6烷基、羥基、C1-6烷氧基、三鹵甲基、氨基、單-或二(C1-6烷基)氨基；芳基為苯基或經C1-6烷基或鹵素取代的苯基；及一種或多種醫藥上可接受的水溶性聚合物。
2.根據權利要求1的粒子，其粒子大小小于850微米。
3.根據權利要求1或2的粒子，其中降脂劑為非結晶相。
4.根據權利要求3的粒子，其中固體分散體呈包含(a)與(b)的固體溶液，或呈分散體形式，其中非晶形或微晶形(a)或非晶形或微晶形(b)依不同程度勻散在包含(a)與(b)的固體溶液中。
5.根據前述權利要求中任一項的粒子，其中水溶性聚合物為當溶于20℃2％水溶液中時的表觀粘度為1至100mPa.s的聚合物。
6.根據權利要求5的粒子，其中水溶性聚合物選自-烷基纖維素如甲基纖維素，-羥烷基纖維素如羥甲基纖維素、羥乙基纖維素、羥丙基纖維素、及羥丁基纖維素，-羥烷基烷基纖維素如羥乙基甲基纖維素及羥丙基甲基纖維素，-羧烷基纖維素如羧甲基纖維素，-羧烷基纖維素的堿金屬鹽如羥甲基纖維素鈉，-羧烷基烷基纖維素如羧甲基乙基纖維素，-羧烷基纖維素酯類，-淀粉，-果膠如羧甲基支鏈淀粉鈉，-幾丁質衍生物如脫乙酰殼多醣，-多醣類如藻酸、其堿金屬鹽與銨鹽，鹿角菜醣、半乳糖甘露聚糖、黃蓍膠、洋菜、阿拉伯膠、關華豆膠與黃原膠，-聚丙烯酸及其鹽，-聚甲基丙烯酸及其鹽，甲基丙烯酸酯共聚物，-聚乙烯醇，-聚乙烯吡咯烷酮，聚乙烯吡咯烷酮與乙酸乙烯酯的共聚物，-聚亞烷基氧化物如聚環氧乙烷及聚氧化丙烯，及環氧乙烷與氧化丙烯的共聚物。
7.根據權利要求6的粒子，其中水溶性聚合物為羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mPa.s。
8.根據權利要求7的粒子，其中(a)∶(b)的重量比為1∶1至1∶35的范圍內。
9.根據前述權利要求中任一項的粒子，其由該等成份經熔融擠壓及研磨，且可視需要過篩后制得。
10.根據前述權利要求中任一項的粒子，其由包含1份重量比降脂劑與1至3份重量比羥丙基甲基纖維素HPMC 2910 5mPa.s的固體溶液組成，其制法為摻合該等成份，于120℃至300℃的溫度范圍內擠壓該摻合物，研磨該擠出物，并視需要使所得粒子過篩。
11.根據前述權利要求中任一項的粒子，其另包含一種或多種醫藥上可接受的賦形劑。
12.根據前述權利要求中任一項的粒子，其中降脂劑為順-4-[4-[4-[4-[[2-(4-氯苯基)-2-[[(4-甲基-4H-1，2，4-三唑-3-基)硫]甲基]-1，3-二氧戊環-4-基]甲氧基]苯基]-1-六氫吡嗪基]苯基]-2，4-二氫-2-(1-甲基丙基)-3H-1，2，4-三唑-3-酮；特別是非對映異構物(-)-[2S-[2α，4α(S*)]]。
13.一種醫藥劑型，其包含醫療有效量的根據前述權利要求中任一項的粒子。
14.根據權利要求13的劑型，其呈適于經口服給藥的片劑形狀。
15.根據權利要求13的劑型，其用于口服吸收時立即釋出降脂劑，其中該等粒子均勻分布在稀釋劑與崩解劑的混合物中。
16.根據權利要求14或15的劑型，其包覆膜衣，該膜衣包含膜形成聚合物、增塑劑及視需要選用的色素。
17.根據權利要求15的劑型，其中稀釋劑為乳糖單水合物與微晶纖維素(75∶25)的噴霧干燥混合物，且崩解劑為交鏈聚乙烯吡咯烷酮或交鏈羧甲基纖維素。
18.根據權利要求13至17中任一項的劑型，其中該粒子重量占劑型總重量的至少40％。
19.根據權利要求13的劑型，其包含下列成份(以占劑型總重量的重量比計)13.44％化合物A(100毫克)40.32％HPMC 2910 5mPa.s(300毫克)30.38％噴霧干燥乳糖單水合物∶微晶纖維素(75∶25)混合物(226毫克)8.44％ 交鏈聚乙烯吡咯烷酮(62.8毫克)2.77％ 滑石(20.6毫克)0.91％ 氫化植物油I型(6.8毫克)0.27％ 膠體無水硅石(2毫克)0.23％ 硬脂酸鎂(1.8毫克)，產生96.77％片劑核心(720毫克)，及1.84％ HPMC 2910 5mPa.s(13.7毫克)0.46％ 丙二醇(3.282微升)(3.4毫克)0.37％ 滑石(2.76毫克)0.56％ 二氧化鈦(4.14毫克)，產生3.23％ 膜衣(24毫克)，共同形成100％ 膜衣片(744毫克)
20.根據權利要求13的劑型，其呈適合經口服給藥的膠囊形狀。
21.根據權利要求20的劑型，其中粒子上包覆一層密合包衣聚合物。
22.根據權利要求21的劑型，其中該密合包衣聚合物為聚乙二醇20000。
23.根據權利要求13至22中任一項的劑型，當依USP試驗<711>所說明的試驗，由相當于100毫克降脂劑的劑型于USP-2溶解設備中，于至少如下列的嚴格條件下試驗時900毫升0.1N HCl，pH6.0，37℃，攪拌棒轉速50rpm；至少40％可利用的降脂劑在60分鐘內溶解。
24.一種制備根據權利要求1至12中任一項的粒子的方法，其特征在于摻合該等成份，于120至300℃的溫度范圍內擠壓該摻合物，研磨該擠壓物，并視需要將該等粒子過篩。
25.一種固體分散體，其制法為熔融擠壓下列物質(a)根據權利要求1的式(I)降脂劑、其立體異構物或二種或多種立體異構物的混合物，及(b)一種或多種醫藥上可接受的水溶性聚合物。
26.一種制備根據權利要求13至23中任一項的醫藥劑型的方法，其特征在于摻合醫療有效量的根據權利要求1至11中任一項的粒子及醫藥上可接受的賦形劑，并壓制該摻合物形成片劑。
27.根據權利要求1至12中任一項的粒子，其用于制備經口服給藥的醫藥劑型，供患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物服用，其中可每天一次對該哺乳動物給予單一此等劑型。
28.根據權利要求1至12中任一項的粒子，其用于制備經口服給藥的醫藥劑型，供患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物服用，其中該劑型可于一天中任何時間給藥，不受該哺乳動物進食情形影響。
29.一種以根據權利要求1至12中任一項的粒子于制備經口服給藥的醫藥劑型中的用途，供患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物服用，其中可每天一次對該哺乳動物給予單一此等劑型。
30.一種以根據權利要求1至12中任一項的粒子于制備經口服給藥的醫藥劑型中的用途，供患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物服用，其中該劑型可于一天中任何時間給藥，不受該哺乳動物進食情形影響。
31.一種適合商品出售的醫藥包，其包含容器、根據權利要求13至23中任一項的降脂劑的口服劑型，與該包裝組合的說明書，不限制該劑型是否可與食物一起服用。
全文摘要
本發明有關新穎的降脂劑的組合物,其可用于患高血脂癥、肥胖癥或動脈硬化癥的哺乳動物,其中可一天給予一次單一此等劑型,并可由該哺乳動物在一天中任何時間服藥,不受進食情形影響。此等新穎組合物包含由降脂劑及適當的水溶性聚合物的混合物熔融擠壓,隨后碾磨該熔融擠壓的混合物而形成的顆粒。
文檔編號A61P9/10GK1278175SQ98810808
公開日2000年12月27日 申請日期1998年10月27日 優先權日1997年11月3日
發明者L·貝爾特, G·維爾雷克 申請人:詹森藥業有限公司