專利名稱：環狀變更的促紅細胞生成素受體激動劑的制作方法
技術領域：
本發明涉及人類促紅細胞生成素(EPO)受體激動劑。這些EPO受體激動劑保留天然EPO的一種或多種活性，還有可能顯示出改善的刺激造血細胞的活性和/或改善的活性分布型(profile)，包括與天然EPO有關的不良生物活性的減少，和/或具有改善的物理特性，包括提高了的溶解度、穩定性和重折疊效率。
背景技術：
刺激骨髓細胞分化和/或增殖的集落刺激因子已經引起很大的興趣，因為它們具有用于恢復降低的造血干細胞衍生細胞水平的治療潛力。
促紅細胞生成素是一種天然存在的糖蛋白激素，其分子量最初報道是大約39,000道爾頓(T.Miyaki等人，J.Biol.Chem.252:5558-5564(1997))。成熟的激素長166個氨基酸，而具有前導肽的激素的“前原”形式長193個氨基酸(F.Lin的美國專利第4,703,008號)。按照氨基酸序列計算，成熟激素的分子量為18,399道爾頓(K.Jacobs等人，Nature313:806-810(1985)；J.K.Browne等人，Cold Spring Harbor Symp.Quant.Biol.5:1693-702(1986))。
通過氨基酸取代和缺失制備的第一批突變促紅細胞生成素(即促紅細胞生成素類似物)已顯示減低或未改善活性。如美國專利4,703,008所述，用苯丙氨酸取代15、40和145位上酪氨酸殘基、用組氨酸取代7位上半胱氨酸殘基、用天冬酰胺取代2位上脯氨酸、缺失殘基2-6、缺失殘基163-166和缺失殘基27-55，并不導致生物活性的明顯提高。Cys到His的突變去除了生物活性。一系列帶有對天冬酰胺殘基28、38或83的單氨基酸取代的突變促紅細胞生成素，顯示活性嚴重降低(24位的取代)，或顯示快速的細胞內降解和明顯缺乏分泌(對殘基38或183的取代)。絲氨酸126上的O-糖基化作用位點的去除，導致促紅細胞生成素類似物的快速降解或缺乏分泌(S.Dube等人，J.Biol.Chem.33:17516-17521(1988))。這些作者得到結論殘基38、83和126上的糖基化作用位點是正常分泌所必需的，而位于殘基24和38的糖基化作用位點與成熟促紅細胞生成素的生物活性有關。
去糖基化的促紅細胞生成素在體外生物測定中具有完全的活性(M.S.Dorsal等人，Endocrinology 116:2293-2299(1985)；美國專利第4,703,008號；E.Tsuda等人，Eur J.Biochem.266:20434-20439(1991))。然而，普遍認為促紅細胞生成素的糖基化在激素的體內活性中具有關鍵作用(P.H.Lowy等人，Nature 185:102-105(1960)；E.Goldwasser和C.K.H..Kung,Ann.N.Y.Acad.Science 149:49-53(1968)；W.A.Lukowsky和R.H..Paiter,Can.J.Biochem.:909-917(1972)；D.W.Briggs等人，Amer.J.Pys.201:1385-1388(1974)；J.C.Schooley,Exp.Hematol.13:994-998；N.Imai等人，Eur.J.Biochem.194:457-462(1990)；M.S.Dordal等人，Endocrinology 116:2293-2299(1985)；E.Tsuda等人，Eur.J.Biochem.188:405-411(1990)；美國專利第4,703,008號；J.K.Brown等人，Cold Spring Harbor Symposia on Quant.Biol.51:693-702(1986)；和K.Yamaguchi等人，J.Biol.Chem.266:20434-20439(1991))。促紅細胞生成素的去糖基化類似物體內生物活性的缺乏，被認為是去糖基化的激素從受處理動物的循環中快速清除所致。糖基化和去糖基化的促紅細胞生成素在原生質中半衰期的直接比較支持這一觀點(J.C.Spivak和B.B.Hoyans,Blood 73:90-99(1989)，和M.N.Fukuda等人，Blood73:84-89(1989))。
對促紅細胞生成素糖基化位點的寡核苷酸定向誘變，已有效地探索了糖基化作用的功能，但卻未能提供深入了解，以了解明顯改善激素特性以用于治療應用的有效策略。
已經構建了一系列單氨基酸取代或缺失的突變體，涉及到氨基酸殘基15、24、49、76、78、83、143、145、160、162、163、164、165和166。在這些突變體中，促紅細胞生成素的羧基末端、糖基化作用位點和酪氨酸殘基被改變。已經將所述突變體給予動物，同時監測血紅蛋白、血細胞比容和網織紅細胞的水平(EP No.0409113)。雖然其中的許多突變體保留了體內生物活性，但與天然促紅細胞生成素相比，沒有一個顯示其提高血紅蛋白、血細胞比容和網織紅細胞(紅細胞的直接前體)的水平的能力有顯著提高。
已經構建了另一組突變體以探索殘基99-119(域1)和殘基111-129(域2)的功能(Y.Chem等人，Eur.J.Biochem.202:225-230(1991))。域1突變體在一個體外生物測定中快速降解并且無活性，而域2突變體充其量保留了體外活性。與野生型人類促紅細胞生成素相比，這些突變體也不顯示增強的體內生物活性。這些作者得到結論殘基99-119在促紅細胞生成素的結構中具有關鍵作用。
人類促紅細胞生成素分子包含兩個二硫橋，一個連接7位和161位的半胱氨酸殘基，第二個連接29位和33位的半胱氨酸(P.H.Lai等人，J.Biol.Chem.261:3116-3121(1986))。已經使用寡核苷酸定向誘變來探索人類促紅細胞生成素中連接29位和33位半胱氨酸的二硫橋的功能。已將33位上的半胱氨酸轉換為一個脯氨酸殘基，這模擬鼠促紅細胞生成素在這個殘基上的結構。得到的突變體具有大大降低的體外活性。活性的降低是如此嚴重，以致作者得出結論殘基29和33之間的二硫橋對于促紅細胞生成素的功能來說是不可缺少的(F.K.Lin,Molecularand Cellular Aspects of Erythropoietin and Erythropoiesis，第23-26頁，I.N.Rich編輯，Springer-Verlag,Berlin(1987))。
Lin,F-K的美國專利第4,703,008號(下文稱為“008專利”)考慮了EPO的許多種修飾形式，包括EPO的添加、缺失和取代類似物。雖然008專利提到糖基化位點的缺失可能會提高在酵母中產生的EPO的活性(見008專利第37欄(column 37)，第25到28行)，但并未指出任一種建議的修飾形式會在本質上增加生物活性。同時，008專利推測，一個或多個酪氨酸殘基被苯丙氨酸取代的EPO類似物，可能顯示提高或降低的受體結合親和力。
Fibi,M等人的澳大利亞專利申請第AU-A-59145/90號也討論了一些修飾的EPO蛋白(EPO突變蛋白)。它一般性地考慮了EPO上10-55、70-85和130-136氨基酸的改變。具體地講，在羧基末端區添加帶正電荷的堿性氨基酸據稱提高了EPO的生物活性。
Shoemaker,C.B.的美國專利第4,835,260號討論了54位的甲硫氨酸和38位的天冬酰胺發生了氨基酸取代的修飾EPO蛋白。據認為這樣的EPO突變蛋白具有改善的穩定性，但與野生型EPO相比，并不顯示生物活性有任何提高。
WO91/05867公布了與人類促紅細胞生成素相比有更多糖類附著位點的人類促紅細胞生成素類似物，如EPO(Asn69)、EPO(Asn125,Ser127)、EPO(Thr125)和EPO(Pro124,Thr125)。
WO94/24160公開了生物活性增強的促紅細胞生成素突變蛋白，具體的氨基酸取代發生在20、49、73、140、143、146、147和154位。
WO94/25055公開了促紅細胞生成素類似物，包括EPO(X33,Cys139,des-Arg166)和EPO(Cys139,des-Arg166)。蛋白序列的重排在進化中，DNA序列的重排在產生蛋白結構和功能的多樣性上具有重要作用。特別是由于堿基突變率低，基因重復和外顯子移動就提供了一種重要的機制，以快速產生多樣性，并因此提供給生物體一種競爭優勢(Doolittle,Protein Science 1:191-200,1992)。
重組DNA方法的發展已經使得研究序列轉座對蛋白折疊、結構和功能的影響成為可能。用于產生新序列的方法類似于通過氨基酸序列線性重排天然產生成對相關蛋白的方法(Cunningham，等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.76:3218-3222,1979；Teather和Erfie,J.Bacteriol.172:3837-3841,1990；Schimming等人，Eur.J.Biochem.204:13-19,1992；Yamiuchi和Minamikawa,FEBS Lett.260:127-130,1991；MacGregor等人，FEBS Lett.378:263-266,1996)。Goldberg和Creighton描述了這種類型蛋白重排的第一個體外應用(J.Mol.Biol.165:407-413,1983)。在原始序列選擇一個內部位點(斷裂點)作為新的N端，新序列從斷裂點開始具有與原始序列相同的氨基酸順序，直到達到一個位于或接近原始C端的氨基酸。在這一點上，新序列或是直接地、或是通過一部分額外的序列(接頭)，連接到一個位于或接近原始N端的氨基酸，然后新序列以與原始序列相同的序列延伸下去，直到達到一個位于或接近原始序列斷裂點N端的氨基酸，這個殘基構成了鏈的新C端。
這種方法已經應用到大小范圍從58到462個氨基酸的蛋白上(Goldenberg和Creighton,J.Mol. Biol.165:407-413,1983；Li和Coffino,Mol.Cell.Biol.13:2377-2383,1993)。檢測過的蛋白代表了很大范圍的結構類別，包括主要包含α-螺旋(白細胞介素-4；Keitman等人，Cytokine7:311-318,1995)、β-折疊(白細胞介素-1；Horlick等人，Protein Eng.5:427-431,1992)或二者的混合物(酵母磷酸核糖鄰氨基苯甲酸異構酶；Luger等人，Science 243:206-210,1989)的蛋白。在這些序列重排研究中代表了廣泛種類的蛋白功能酶T4溶菌酶 Zhang等人，Biochemistry 32:12311-12318(1993)；Zhang等人，Nature Struct.Biol.1:434-438(1995)二氫葉酸還原酶Buchwalder等人，Biochemistry 31:1621-1630(1994)；Protasova等人，Prot Eng.7:
1373-1377(1995)核糖核酸酶T1Mullins等人，J.Am.Chem.Soc.116:5529-5533(1994)；Garrett等人，Protein Science5:204-211(1996)芽孢桿菌屬(Bacillus)Hahn等人，Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.β-葡聚糖酶 91:10417-10421(1994)天冬氨酸轉氨甲酰酶 Yang和Schachman,Proc.Natl.Acad.Sci.
U.S.A.90:11980-11984(1993)磷酸核糖鄰氨基苯甲酸Luger等人，Science 243:206-210(1989)；Luger異構酶 等人，Prot.Eng.3:249-258(1990)胃蛋白酶/胃蛋白酶原 Lin等人，Protein Science 4:159-166(1995)3-磷酸甘油醛脫氫酶 Vignais等人，Protein Science 4:994-1000(1995)鳥氨酸脫羧酶Li和Coffino,Mol.Cell Biol.13:2377-2383(1993)酵母磷酸甘油酸脫氫酶Ritco-Vonsovici等人，Biochemistry 34:
16543-16551(1995)酶抑制劑堿性胰蛋白酶抑制劑 Goldenberg和Creighton,J.Mol.Biol.165:
407-413(1983)細胞因子白細胞介素-1β Horlick等人，Protein Eng.5:427-431(1992)白細胞介素-4Kreitman等人，Cytokine 7:311-318(1995)酪氨酸激酶識別域α-血影蛋白SH3域Viguera等人，J.Mol.Biol.247:670-681(1995)跨膜蛋白omp A Koebnik和Krmer,J.Mol.Biol.250:617-626(1995)嵌合蛋白白細胞介素-4-假 Kreitman等人，Proc.Natl.Acad.Sci. U.S.A.單胞菌屬外毒素 91:6889-6893(1994)融合分子這些研究的結果具有高度的可變性。許多情況下觀察到了切實降低的活性、溶解度或熱力學穩定性(大腸桿菌(E.coli)二氫葉酸還原酶、天冬氨酸轉氨甲酰酶、磷酸核糖鄰氨基苯甲酸異構酶、3-磷酸甘油醛脫氫酶、鳥氨酸脫羧酶、omp A、酵母磷酸甘油酸脫氫酶)。在其它情況下，序列重排的蛋白表現出許多與其天然對應物近乎相同的特性(堿性胰蛋白酶抑制劑、T4溶菌酶、核糖核酸酶T1、芽孢桿菌屬β-葡聚糖酶、白細胞介素-1β、α-血影蛋白SH3域、胃蛋白酶原、白細胞介素-4)。在例外的情況下，觀察到了相對于天然序列的幾個特性的預料之外的改善，如重排的α-血影蛋白SH3域序列的溶解度和重折疊率、轉座的白細胞介素-4-假單胞菌屬外毒素融合分子的受體親和力和抗腫瘤活性(Kreitman等人，Proc.Natl.Acad Sci.U.S.A.91:6889-6893,1994；Kreitman等人，Cancer Res.55:3357-3363,1995)。
這些類型研究的最初動機是研究蛋白折疊和穩定性中的近程和遠程相互作用。這種類型的序列重排將原始序列中的一部分遠程相互作用轉換為新序列中的近程相互作用，反之亦然。許多這些序列重排能獲得至少有某些活性的構象，該事實是說明蛋白折疊以多種折疊途徑發生的有力證據(Viguera，等人，J.Mol.Biol.247:670-681,1995)。對于α-血影蛋白的SH3域來說，在對應于β-發夾轉角的位置選擇新末端，導致蛋白的穩定性稍稍降低，但蛋白仍然能夠折疊。
此處引用的研究中使用的內部斷裂點的位置僅僅在蛋白的表面發現，并且分布在整個線性序列上，而沒有任何明顯地集中于末端或中部的傾向(從原始N端到斷裂點的相對長度的變異度是整個序列長度的大約10到80％)。在這些研究中，連接原始N端和C端的接頭含有0到9個殘基。在一種情況下(Yang和Schachman,Proc.Natl.Acad.Sci.U.S.A.90:11980-11984,1993)，在原始C端區段刪除了部分序列，就在截短的C端和原始N端之間制造連接。如Gly和Ser的柔性親水性殘基常常用在這種接頭中。Viguera等人(J.Mol.Biol.247:670-681,1995)比較了用3殘基或4殘基接頭連接原始N和C端；3殘基接頭在熱力學上較不穩定。Drotasova等人(Protein Eng.7:1373-1377,1994)用3殘基或5殘基接頭連接大腸桿菌二氫葉酸還原酶的原始N端；只有3殘基接頭以好的產量產生蛋白。
發明摘要本發明的修飾人類EPO受體激動劑可由下面的結構式表示X1-(L)a-X2其中a是0或1；
X1是一個肽，包含對應于從殘基n+1到J的序列的氨基酸序列；X2是一個肽，包含對應于從殘基1到n的序列的氨基酸序列；n是一個整數，取值范圍為從1到J+1；而L是一個接頭。
在上面的結構式中，人類EPO的組成氨基酸殘基從氨基端到羧基端被順序編號為1到J。這個蛋白中一對相鄰的氨基酸被分別編號為n和n+1，其中n是一個整數，取值范圍為從1到J-1。殘基n+1成為新EPO受體激動劑的新N端，而殘基n成為新EPO受體激動劑的新C端。
本發明涉及新型EPO受體激動劑多肽，其包含修飾過的下面結構式所示EPO氨基酸序列AlaProProArgLeuIleCysAspSerArgValLeuGluArgTyrLeuLeuGluAlaLys1020GluAlaGluAsnIleThrThrGlyCysAlaGluHisCysSerLeuAsnGluAsnIleThr3040ValProAspThrLysValAsnPheTyrAlaTrpLysArgMetGluValGlyGlnGlnAla5060ValGluValTrpGlnGlyLeuAlaLeuLeuSerGluAlaValLeuArgGlyGlnAlaLeu7080LeuValAsnSerSerGlnProTrpGluProLeuGlnLeuHisValAspLysAlaValSer90100GlyLeuArgSerLeuThrThrLeuLeuArgAlaLeuGlyAlaGlnLysGluAlaIleSer110 120ProProAspAlaAlaSerAlaAlaProLeuArgThrIleThrAlaAspThrPheArgLys130 140LeuPheArgValTyrSerAsnPheLeuArgGlyLysLeuLysLeuTyrThrGlyGluAla140 160CysArgThrGlyAspArg166其中N端的1-6個氨基酸和C端的1-5個氨基酸可以可任選地從所述EPO受體激動劑多肽上缺失。
其中N端與C端或是直接地，或是通過一個能連接N端和C端的接頭相連接，并分別在下列氨基酸上有新的C和N端23-2448-49111-11224-2550-51112-11325-2651-52113-11426-2752-53114-11527-2853-54115-11628-2954-55116-11729-3055-56117-11830-3156-57118-11931-3257-58119-12032-3377-78120-12133-3478-79121-12234-3579-80122-12335-3680-81123-12436-3781-82124-12537-3882-83125-12638-3984-85126-12740-4185-86127-12841-4286-87128-12943-4487-88129-13044-4588-89131-13245-46 108-10946-47 109-11047-48 110-111并且所述EPO受體激動劑多肽可以可選地緊跟著(甲硫氨酸-1)、(丙氨酸-1)或(甲硫氨酸-2，丙氨酸-1)。
可以制造新C端和N端的更優選的斷裂點是23-24、24-25、25-26、27-28、28-29、29-30、30-31、31-32、32-33、33-34、34-35、35-36、36-37、37-38、38-39、40-41、41-42、42-43、52-53、53-54、54-55、55-56、77-78、78-79、79-80、80-81、81-82、82-83、83-84、84-85、85-86、86-87、87-88、88-89、109-110、110-111、111-112、112-113、113-114、114-115、115-116、116-117、117-118、118-119、119-120、120-121、121-122、122-123、123-124、124-125、125-126、126-127、127-128、128-129、129-130、130-131和131-132。
可以制造新C端和N端的最優選的斷裂點是23-24、24-25、31-32、32-33、37-38、38-39、82-83、83-84、85-86、86-87、87-88、125-126、126-127和131-132。
最優選的斷裂點包括糖基化位點、非中和抗體、蛋白水解切割位點。
本發明的EPO受體激動劑可以包含氨基酸取代、缺失和/或插入，其中氨基酸取代的例子如WO94/24160所公開的、或者Asn24、Asn83和Asn126上的一個或多個糖基化位點被改變為其它氨基酸，例如但不限于Asp或Gly。本發明的EPO受體激動劑也可以還在原始蛋白的N和C端或其中一端具有氨基酸缺失，和/或在上文所示結構式中序列重排蛋白的新N和/或C端具有缺失。
在本發明的一個最佳實施方案中，連接N端和C端的接頭(L)是一段選自以下的多肽GlyGlyGlySerSEQ ID NO:123GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:124GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:125SerGlyGlySerGlyGlySerSEQ ID NO:126GluPheGlyAsnMetSEQ ID NO:127GluPheGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:128GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:129和GlyGlySerAspMetAlaGlySEQ ID NO:130。
本發明還包括將重組人類EPO受體激動劑與一種或多種其它集落刺激因子(CSF)共同或順序給予。這些集落刺激因子包括細胞因子、淋巴因子、白細胞介素、造血生長因子，其中包括但不限于GM-CSF、G-CSF、c-mpl配體(又名TPO或MGDF)、M-CSF、IL-1、IL-4、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、LIF、人類生長激素、B細胞生長因子、B細胞分化因子、嗜酸性粒細胞分化因子和又名青灰因子或c-kit配體的干細胞生長因子(SCF)(這里統稱為“因子”)。這些共同給予的混合物的特征在于同時具有兩種肽的一般活性，或者該混合物進一步的特征在于，具有比EPO受體激動劑或第二種集落刺激因子單獨存在時的加性效應更高的生物或生理活性。共同給予也可能提供一種增強活性的效應，或提供一種不同于根據EPO或第二種集落刺激因子的存在所預期的活性。共同給予也可能具有改善的活性分布型，可以包括與天然人類EPO相關的不良生物活性的降低。除上面的名單外，可以與本發明的多肽共同給予的還有WO94/12639和WO94/12638所述的IL-3變異體、WO95/21197和WO95/21254所述的融合蛋白、WO97/12977公開的G-CSF受體激動劑、WO97/12978公開的c-mpl受體激動劑、WO97/12979公開的IL-3受體激動劑和WO97/12985所述的多功能受體激動劑。這里所使用的“IL-3變異體”指的是WO94/12639和WO94/12638所述的IL-3變異體，這里所使用的“融合蛋白”指的是WO95/21197和WO95/21254所述的融合蛋白，這里所使用的“G-CSF受體激動劑”指的是WO97/12978公開的G-CSF受體激動劑，這里所使用的“c-mpl受體激動劑”指的是WO97/12978公開的c-mpl受體激動劑，這里所使用的“IL-3受體激動劑”指的是WO97/12979公開的IL-3受體激動劑，這里所使用的“多功能受體激動劑”指的是WO97/12985所述的多功能受體激動劑。
此外，設想體外應用將包括在將擴大培養的骨髓和血細胞輸入患者體內以前、刺激骨髓和血細胞活化和生長的能力。
還設想，本發明的EPO受體激動劑的應用將包括血庫應用，這里，在某個醫療程序前，將所述EPO受體激動劑給予患者，以增加從該患者體內取出的紅細胞和血液產品的數量，然后將所述血液產品儲藏起來并在醫療程序后輸回給患者。此外，設想EPO受體激動劑的應用將包括將EPO受體激動劑在獻血之前給予獻血者，以增加血紅細胞的數量，因此使得獻血者能安全地提供更多血液。
附圖簡述

圖1用示意圖說明了一個蛋白的序列重排。天然蛋白的N端(N)和C端(C)通過一個接頭連接或直接地相連接。蛋白在一個斷裂點被打開，形成一個新的N端(新N)和一個新的C端(新C)，形成具有新的線性氨基酸序列的蛋白。一個重排分子可以從頭作為線性分子來合成，而不必經過連接原始N端和C端并在斷裂點打開蛋白的步驟。
圖2是用于產生新蛋白的方法I的簡圖，其中天然蛋白的N端和C端通過一個接頭連接起來，并產生了不同的蛋白N端和C端。在所展示的實施例中，序列重排產生了一個新的基因，這個基因編碼一種蛋白，所述蛋白在原始蛋白的氨基酸97形成新的N端，原始C端(氨基酸174)通過一個接頭區與氨基酸11(氨基酸1-10被刪除)連接起來，并在原始序列的氨基酸96形成新的C端。
圖3是用于產生新蛋白的方法Ⅱ的簡圖，其中天然蛋白的N端和C端不通過接頭而連接起來，并產生了不同的蛋白N端和C端。在所展示的實施例中，序列重排產生了一個新的基因，這個基因編碼一種蛋白，所述蛋白在原始蛋白的氨基酸97形成新的N端，原始C端(氨基酸174)連接到原始N端，并在原始序列的氨基酸96形成新的C端。
圖4是用于產生新蛋白的方法Ⅲ的簡圖，其中天然蛋白的N端和C端通過一個接頭連接起來，并產生了不同的蛋白N端和C端。在所展示的實施例中，序列重排產生了一個新的基因，這個基因編碼一種蛋白，所述蛋白在原始蛋白的氨基酸97形成新的N端，原始C端(氨基酸174)通過一個接頭區與氨基酸1連接起來，并在原始序列的氨基酸96形成新的C端。
圖5顯示了一個基于Lin等人所述序列(PNAS 82:7580-7584,1985)的編碼人類成熟EPO的DNA序列。
發明詳述本發明的受體激動劑可用于治療特征為造血系統中紅細胞水平降低的疾病。
EPO受體激動劑可用于貧血的治療或預防。許多藥物會導致骨髓抑制或造血缺陷。這些藥物的例子有AZT、DDI、化療中使用的烷化劑和抗代謝藥、抗生素如氯霉素、青霉素、丙氧烏苷、道諾霉素和磺胺類藥物、吩噻嗪酮(phenothiazone)、安定藥如氨甲丙二酯、鎮痛藥如氨基比林和安乃近、抗驚厥藥如苯妥英或痛驚寧、抗甲狀腺藥物如丙硫氧嘧啶和甲巰咪唑和利尿劑。EPO受體激動劑可用于治療或預防使用這些藥物治療的患者身上常出現的骨髓抑制或造血缺陷。
造血缺陷的出現也可能是病毒、微生物或寄生蟲感染的結果，也可能是腎病或腎衰竭治療、如透析的結果。本發明的多肽可用于治療這樣的造血缺陷。
本發明的另一方面提供了用于表達這些新型EPO受體激動劑的方法中的質粒DNA載體。這些載體包含上述編碼本發明新型多肽的新型DNA序列。能轉化可以表達EPO受體激動劑的宿主細胞的合適載體，包括這樣的表達載體，所述載體包含連接了按使用的宿主細胞選擇的轉錄和翻譯調控序列、編碼EPO受體激動劑的核苷酸序列。插入了如上所述的修飾序列的載體包括在本發明中，并可用于產生修飾的EPO受體激動劑多肽。本方法中所使用的多肽還包含選定的調控序列，這些調控序列與本發明的DNA編碼序列操縱性地連接，并因此能在選擇的宿主細胞中指導其復制和表達。
本發明的另一方面提供了一種用于產生人類EPO受體激動劑新家族的方法。本發明的方法涉及培養合適的已被一種載體轉化的細胞或細胞系，其中所述載體包含用于編碼新型EPO受體激動劑多肽表達的DNA序列。合適的細胞或細胞系可以包括細菌如大腸桿菌、酵母、哺乳細胞或昆蟲細胞的各種菌株或細胞株，它們可以在本發明的方法中用作宿主細胞。
本發明的其它方面是用于治療上面提到的病癥的方法和治療組合物。這樣的組合物包括混合了一種藥學上可接受的載體的、治療有效量的一種或多種本發明的EPO受體激動劑。這種組合物可以胃腸外、靜脈內或皮下給予。在給予時，本發明中使用的治療組合物優選采用無熱原、胃腸外可接受的水溶液形式。制備具有合適的pH、等滲性、穩定性等等的這樣的胃腸外可接受的蛋白溶液屬于本領域的技術。
給予將按照一個劑量給予制度進行，進行根據類似物與人類EPO相比的體內比活，并根據本領域的現有知識，包括給予人類EPO以誘導促紅細胞生成作用和治療人類各種病癥，如貧血，包括腎衰竭患者的貧血，可以很容易地由熟練技術人員確定該給予制度。本發明類似物的劑量在某種程度上會因人而異，這取決于具體的類似物及其體內比活、給藥途徑、患者的醫療狀況、年齡、體重及性別、患者對該類似物或載體成份的敏感性以及主治醫師能容易地加以考慮的其它因素。關于本發明類似物的治療用途，可參閱美國專利第4,703,008號和第4,835,260號；還可參見Physicians’Desk第591-595頁關于重組[des-Arg166]人類EPO一章。市售的重組[des-Arg166]人類EPO的制劑是在每毫升不含防腐劑的水溶液中含2,000、3,000、4,000或10,000單位糖激素(glycohormone)，并含2.5mg/ml人血清蛋白、5.8mg/ml檸檬酸鈉、5.8mg/ml NaCl和0.06mg/ml檸檬酸，pH6.9(+/-0.3)。
已經證明重組產生的EPO在對患有血紅細胞產生削弱的患者的治療中特別有用(Physicians Desk Reference(PDR).1993年版，第602-605頁)。已經證明重組EPO有效地治療與慢性腎衰竭有關的貧血和遭受與疊氮胸苷、(AZT)治療有關的內源性EPO降低所困擾的HIV感染者(見PDR,1993年版，第6002頁)。
對EPO蛋白進行修飾以改善其作為診斷或治療血液疾病的工具的應用性肯定是需要的。具體地說，當需要給予患者EPO時，由于顯示增強生物活性的EPO的修飾形式在治療環境中比天然EPO更有療效并更有效率，使得給予的頻率更低和/或劑量更低。給予減少劑量的EPO，推測有可能降低與EPO治療有關的不利效應出現的危險，如高血壓、發病(seizure)、頭痛等等(見PDR,1993年版，第603-604頁)。本發明的EPO受體激動劑也可以具有改善的穩定性，并因此延長了半衰期，這就使得能在細菌表達系統中以更低的費用合成非糖基化形式的EPO。由于半衰期延長，這種非糖基化形式的EPO與去糖基化的EPO相比，將在體內活性上有所提高。
治療方法和組合物也可以包括與其它造血因子共同給予。能與本發明多肽同時或順序給予的其它合適的造血因子、集落刺激因子(CSF)和白細胞介素的非排他性名單，包括GM-CSF、G-CSF、c-mpl配體(又名TPO或MGDF)、M-CSF、IL-1、IL-4、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、LIF、人類生長激素、B細胞生長因子、B細胞分化因子、嗜酸性粒細胞分化因子和又名青灰因子或c-kit配體的干細胞生長因子(SCF)(這里統稱為“因子”)或它們的組合物。除上面的名單外，能與本發明的多肽共同給予的還有WO94/12639和WO94/12638所述的IL-3變異體、WO95/21197和WO95/21254所述的融合蛋白、WO97/12977公開的G-CSF受體激動劑、WO97/12978公開的c-mpl受體激動劑、WO97/12979公開的IL-3受體激動劑和WO97/12985所述的多功能受體激動劑。
本發明的EPO受體激動劑能用于使外周血中的造血祖細胞(progenitor)和干細胞活動化(mobilization)。已經表明外周血衍生祖細胞在自體骨髓移植的環境中能有效地使患者重建。
本發明的EPO受體激動劑也能用于造血祖細胞的體外擴大培養。如G-CSF之類的集落刺激因子(CSF)已經或是單獨給予、或是與其它CSF共同給予、或是與骨髓移植物聯合給予，以治療在高劑量化療后常常出現的貧血、中性粒細胞減少和血小板減少。
本發明的另一方面提供了維持和擴大培養造血前體細胞的方法，包括將細胞接種到盛有一種培養基的培養皿，這種培養基補充了本發明的EPO受體激動劑，并通過暴露于基質細胞系如HS-5(WO96/02662,Roecklein和Torok-Strob,Blood 85:997-1105,1995)加以調整。接頭的確定接頭氨基酸序列的長度的選擇可以根據經驗或根據結構信息的指導，或綜合使用兩種方法。
當得不到任何結構信息時，采用一種設計可以制備一個小系列的接頭進行測試，所述接頭的長度有所變化以涵蓋0-50的范圍，其序列經過選擇與表面暴露(親水性，Hopp和Woods,Mol.Immunol.20:483-489,1983；Kyte和Doolittle,J.Mol.Biol.157:105-132,1982；暴露于溶劑的表面區域，Lee和Richards,，Mol.Biol.55:379-400,1971)和采用必需構象的能力相一致，而不擾亂EPO受體激動劑的構型(構象可變的；Karplus和Schulz,Naturwissenschaften 72:212-213,(1985))。假定每個殘基的平均平移是2.0到3.8，這就意味著測試的長度為0到30個殘基之間，其中0-15個殘基是優選的范圍。這樣一個經驗系列的例子是使用一個盒式序列，如Gly-Gly-Gly-Ser重復n次以構建接頭，其中n是1、2、3或4。那些熟悉本行的人會認識到有許多這樣的不同長度和組成的序列能用作接頭，主要的考慮是它們既不過長，也不過短(參閱Sandhu,Critical Rev.Biotech.12:437-462,1992)；如果它們過長，熵效應將有可能使三維折疊不穩定，也可能使折疊在動力學上不可能，而如果它們過短，由于扭應變和立體應變，它們有可能使該分子不穩定。
那些對蛋白結構信息分析有經驗的人員會認識到，鏈兩端的距離，即定義為在兩個c-α碳原子之間的距離，能用于確定所要使用的序列的長度，或至少限定在對接頭的經驗選擇中所必須測定的可能的數目。他們也會認識到，有時侯會出現這樣的情況從x-射線衍射或核磁共振波譜數據得到的結構模型中，肽鏈末端的位置被錯誤地確定，如果這是真的，那么為了正確地估計所需接頭的長度，要將這種情況考慮在內。從那些位置被很好地確定的殘基中選擇兩個在序列上靠近鏈末端的殘基，它們的c-α碳原子之間的距離就用于計算它們之間的接頭的近似長度。以計算得到的長度作為指導，選擇具有一定范圍數目殘基(用每殘基2到3.8進行計算)的接頭。這些接頭根據需要，可以由截短或延長了的原始序列組成，而當序列延長時，可以選擇出如上所述柔性親水性的額外殘基；或者可以可任選地使用一系列接頭取代原始序列，一個例子是上面提到的“Gly-Gly-Gly-Ser”盒式方法；或者可以可任選地使用具有合適總長度的原始序列和新序列的組合。EPO受體激動劑氨基端和羧基端的確定可以通過從原始多肽鏈內適當選擇起始位置(氨基端)和終止位置(羧基端)，并如上所述使用接頭序列，制備能折疊成生物活性狀態的EPO受體激動劑序列。使用下面所述的指導，從稱為斷裂點區的一段共同序列中選擇氨基端和羧基端。在同一斷裂點區內選擇氨基端和羧基端，就產生了一種新型蛋白序列。在許多情況下，新末端的選擇會使得羧基端的原始位置緊挨在氨基端的原始位置之前。然而，那些熟悉本行的人會認識到，在該區任一處選擇末端都可能會起作用，并且這會有效地導致新序列氨基或羧基部分的缺失或添加。
分子生物學的一個中心原則是，蛋白的一級氨基酸序列指導折疊為表達其生物功能所必需的三維結構。那些熟悉本行的人都知道方法，以采用蛋白單晶體的x-射線衍射或蛋白溶液的核磁共振波譜，獲得并解釋三維結構信息。與斷裂點區的鑒定有關的結構信息的例子，包括蛋白二級結構的位置和類型(α和3-10螺旋、平行和反平行β折疊、鏈回折(chain reversal)和轉角、以及環；Kabsch和Sander,Biopolymers 22:2577-2637,1983)；氨基酸殘基溶劑暴露的程度，殘基間相互作用的程度和類型(Chothia,Ann.Rev.Biochem.53:537-572；1984)和沿著多肽鏈的構象靜態和動態分布(Alber和Mathews,MethodsEnzymol.154:511-533,1987)。在一些情況下知道殘基溶劑暴露的額外信息；一個例子是在蛋白表面上有一個必需的轉錄后糖附著位點。當實驗性的結構信息得不到、或不可能得到時，還可采用的方法是，分析一級氨基酸序列以預測蛋白的三級和二級結構、溶劑可及性和轉角以及環的出現。當直接的結構性方法不可行的時候，有時也可應用生物化學的方法來經驗性地確定表面暴露；例如，采用限制性蛋白水解后鑒定鏈斷裂的位點，來推斷表面暴露(Gentile和Salvatore,Eur.J.Biochem.218:603-621,1993)。
這樣或是使用實驗得到的結構信息，或是使用預測性的方法(例如，Srinivisan和Rose Proteins:Struct.,Funct.& Genetics,22:81-99,1995)，檢查親代氨基酸序列，根據是否對維持二級和三級結構不可缺少來分類各個區。內部出現已知涉及到周期性二級結構(α和3-10螺旋、平行和反平行β折疊)的序列的區域是要避免的區域。相似的，經觀察或預測具有低水平溶劑暴露的氨基酸序列區很可能是蛋白的所謂疏水核的一部分，這也是選擇氨基和羧基端時應避免的區域。相比之下，那些已知或預測位于表面的回折或環的區域，特別是那些已知是生物活性非必需的區域，是定位多肽鏈末端的優選位點。根據上面標準所優選的連續氨基酸序列被認為是一個斷裂點區。
材料與方法重組DNA方法除另外注明外，所有具體的化學藥品都得自Sigma公司(St.Louis,MO)。限制性內切核酸酶和T4 DNA連接酶得自New England Biolabs(Beverly,MA)或Boehringer Mannheim(Indianapolis,IN)。大腸桿菌(E.coli)菌株的轉化大腸桿菌菌株，如DH5αTM(Life Technologies,Gaithersburg,MD)和TGl(Amersham Corp.,Arlington Heights,IL)用于連接反應產物的轉化，并且為用于轉染哺乳類細胞的質粒DNA的來源。大腸桿菌菌株，如MON105和JM101，可以用于在胞質或周質空間中表達本發明的EPO受體激動劑。
MON105 ATCC#55204:F-,λ-,IN(rrnD,rrE)1,rpoD+,rpoH358DH5αTM:F-,phi80dlacZdeltaM15,δ(lacZYA-argF)U169,deoR,recA1,endA1,hsdR17(rk-,mk+),phoA,supE44λ-,thi-1,gyrA96,relA1TG1:δ(lac-pro),supE,thi-1,hsdD5/F’(traD36,proA+B+,lacIq,lacZδM15)DH5αTM亞克隆效率細胞(Subcloing efficiency cell)做為感受態細胞被購買來，并用廠家的方法準備用于轉化，用CaCl2法使大腸桿菌菌株TG1和MON105處于感受態，以攝入DNA。通常，將20到50ml細胞在LB培養基(1％ Bacto-蛋白胨，0.5％ Bacto-酵母提取物，150mM NaCl)中培養，直到其密度用Baush & Lomb Spectronic分光光度計(Rochester,NY)在600納米(OD600)處測定光密度時達到約1.0。離心收集細胞，重懸浮于1/5培養體積的CaCl2溶液(50mM CaCl2,10mMTris-Cl,pH7.4)，并于4℃保持30分鐘。離心重新收集細胞，并重懸浮于1/10培養體積的CaCl2溶液中，將連接好的DNA加入0.2ml這些細胞中，并將樣品在4℃保持1小時。將樣品轉移到42℃2分鐘，加入1ml LB，然后將樣品于37℃振蕩1小時。將這些樣品的細胞鋪展在平板上(加了1.5％ Bacto-瓊脂的LB培養基)，平板在用于選擇氨芐青霉素抗性轉化體時包含氨芐青霉素(100毫克/ml,μg/ml)，或在用于選擇壯觀霉素抗性轉化體時包含壯觀霉素(75μg/ml)。將平板置于37℃培養過夜。挑取單個菌落，在添加了合適抗生素的LB上37℃振蕩培養6-16小時。挑取菌落，并接種在添加了合適抗生素(100μg/ml氨芐青霉素或75μg/ml壯觀霉素)的LB上37℃振蕩培養。在收獲培養物以前，用PCR分析1μl細胞以檢測EPO受體激動劑基因的存在。使用退火時結合EPO受體激動劑基因和/或載體的引物的組合進行PCR。在PCR完成后，將上樣染料加入樣品，然后如前面所述進行電泳。當觀察到預期長度的PCR產物時，基因就已經連接到載體上。產生具有新N端/C端的基因的方法方法Ⅰ．產生包含一個接頭區的具有新N端/C端的基因包含一個將原始C端和N端分開的接頭區、具有新N端和C端的基因，可以基本根據如L.S.Mullins等人J.Am.Chem.Soc.116,5529-5533(1994)介紹的方法制備。使用多步驟的聚合酶鏈式反應擴增，來重排編碼該蛋白一級氨基酸序列的DNA序列。步驟顯示于圖2。
在第一步，用引物組(“新起始”和“接頭起始”)從原始基因序列產生和擴增一個DNA片段(“片段起始”)，這個DNA片段包含編碼新蛋白的新N端部分的序列，這個序列之后是連接原始蛋白的C端和N端的接頭。在第二步，用引物組(“新終止”和“接頭終止”)從原始基因序列產生和擴增一個DNA片段(“片段終止”)，這個DNA片段編碼上面所使用的同一個接頭，接頭之后是新蛋白的新C端部分。“新起始”和“新終止”引物經設計包含合適的限制性酶識別位點，使得能將新基因克隆進表達質粒。一般的PCR條件是一個循環的95℃解鏈2分鐘；25個循環的94℃變性1分鐘、50℃退火1分鐘并72℃延伸1分鐘；加上一個循環的72℃延伸7分鐘。使用了Perkin Elmer GeneAmp PCRCore Reagent試劑盒。一個100μl的反應包括每種引物各100皮摩爾和1μg模板DNA；1×PCR緩沖液，200μM dGTP,200μM dATP,200μM dTTP,200μM dCTP,2.5單位AmpliTaq DNA聚合酶和2mMMgCl2。在480型的DNA熱循環器(Perkin Elmer Corporation,Norwalk,CT)內進行PCR反應。
“片段起始”和“片段終止”在接頭區內有互補序列，并有接頭兩端的二個氨基酸的編碼序列，它們在第三個PCR步驟中被連接起來，形成全長的編碼新蛋白的基因。將DNA片段“片段起始”和“片段終止”用1％ TAE凝膠分離，用溴化乙錠染色并用Qiaex凝膠提取試劑盒(Qiagen)分離。將這些片段以等摩爾量混合，于70℃加熱10分鐘，緩慢冷卻以使它們通過“接頭起始”和“接頭終止”之間的共有序列退火。在第三個PCR步驟，將引物“新起始”和“新終止”加入退火的片段，以產生和擴增全長的有新N端/C端的基因。一般的PCR條件是一個循環的95℃解鏈2分鐘；25個循環的94℃變性1分鐘、60℃退火1分鐘并72℃延伸1分鐘；加上一個循環的72℃延伸7分鐘。使用了PerkinElmer GeneAmp PCR Core Reagent試劑盒。一個100μl的反應包括每種引物各100皮摩爾和約0.5μg DNA；1×PCR緩沖液，200μM dGTP,200μM dATP,200μM dTTP,200μM dCTP,2.5單位AmpliTaq DNA聚合酶和2mM MgCl2。使用Wizard PCR Preps試劑盒(Promega)純化PCR反應產物。方法Ⅱ．產生不含接頭區的具有新N端/C端的基因不含連接原始C端和N端的接頭、具有新N端和C端的基因可以通過兩步PCR擴增和一次平端連接制備。所述步驟示于圖3中。在第一步中，用引物組(“新起始”和“P-b1起始”)從原始基因序列產生和擴增一個DNA片段(“片段起始”)，這個DNA片段包含編碼新蛋白的新N端部分的序列。在第二步中，用引物組(“新終止”和“P-b1終止”)從原始序列產生和擴增一個DNA片段(“片段終止”)，這個DNA片段編碼新蛋白的新C端部分的序列。“新起始”和“新終止”引物經設計包含合適的限制性位點，使得能將新基因克隆進表達質粒。一般的PCR條件是一個循環的95℃解鏈2分鐘；25個循環的94℃變性1分鐘、50℃退火45秒并72℃延伸45秒。使用Deep Vent聚合酶(New EnglandBiolabs)來減少廠家所介紹的條件中突出端的出現。“P-b1起始”和“P-b1終止”引物在5＇末端磷酸化，以協助隨后“片段起始”和“片段終止”之間的平端連接。一個100μl的反應包括每種引物150皮摩爾和1μg模板DNA；1×Vent緩沖液(New England Biolabs),300μM dGTP,300μM dATP,300μM dTTP,300μM dCTP和1單位Deep Vent聚合酶。在480型的DNA熱循環器(Perkin Elmer Corporation,Norwalk,CT)內進行PCR反應。使用Wizard PCR Preps試劑盒(Promega)純化PCR反應產物。
所述引物經設計包含合適的限制性酶識別位點，以使得能將新基因克隆進表達載體。一般地，“片段起始”經設計產生一個NcoⅠ限制性位點，“片段終止”經設計產生一個HindⅢ限制性位點。用MagicDNA Clean-up System試劑盒(Promega)純化限制性消化的反應產物。片段起始和片段終止用1％ TAE凝膠分離，用溴化乙錠染色并用Qiaex凝膠提取試劑盒(Qiagen)分離。將這些片段與pMON3934的約3800堿基對的NcoⅠ/HindⅢ載體片段混合，于50℃加熱10分鐘后緩慢冷卻，使它們能退火到該載體片段的末端。用T4 DNA連接酶(BoehringerMannheim)將3個片段連接起來。結果是產生了包含全長的具有新N端/C端的基因的質粒。一部分連接反應的產物用來轉化大腸桿菌菌株DH5α細胞(Life Technologies,Gaithersburg,MD)。如下所述純化質粒DNA并進行序列證實。方法Ⅲ．通過串聯重復的方法產生具有新N端/C端的基因可以根據如R.A.Horlick等人Protein Eng.5:427-431(1992)描述的方法制備具有新N端/C端的基因。使用一個串聯重復的模板DNA，進行具有新N端/C端的基因的聚合酶鏈式反應(PCR)擴增。這些步驟如圖4所示。
串聯重復的模板DNA用克隆的方法產生，并包含兩個拷貝的基因，它們被一個DNA序列分開，這個DNA序列編碼連接兩個拷貝基因的原始C端和N端的接頭。使用特定的引物組從串聯重復的模板DNA上產生和擴增全長的具有新N端/C端的基因。這些引物經設計包含合適的限制性位點，以使得能將新基因克隆進表達載體。一般的PCR條件是一個循環的95℃解鏈2分鐘；25個循環的94℃變性1分鐘、50℃退火1分鐘并72℃延伸1分鐘；加上一個循環的72℃延伸7分鐘。使用Perkin Elmer GeneAmp PCR Core Reagent試劑盒(Perkin ElmerCorporation,Norwalk,CT)。一個100μl的反應包括每種引物各100皮摩爾和1μg模板DNA；1×PCR緩沖液，200μM dGTP,200μM dATP,200μM dTTP,200μM dCTP,2.5單位AmpliTaq DNA聚合酶和2mMMgCl2。在480型的DNA熱循環器(Perkin Elmer Corporation,Norwalk,CT)內進行PCR反應。使用Wizard PCR Preps試劑盒(Promega)純化PCR反應產物。DNA分離及確定特征可以采用多種不同的方法并使用那些熟悉本行的人所知道的市售試劑盒分離質粒DNA。這里展示了幾個這樣的方法。使用PromegaWizardTM Miniprep試劑盒(Madison,WT)、Qiagen QIAwell Plasmid分離試劑盒(Chatsworth,CA)或Qiagen Plasmid Midi試劑盒分離質粒DNA。這些試劑盒遵從同樣的分離質粒DNA的一般程序。簡要地說，離心(5000×g)沉淀細胞，用順序的NaOH/酸處理釋放質粒DNA并離心(10000×g)去除細胞碎片。將上清液(包含質粒DNA)上樣到包含DNA結合樹脂的柱中，洗柱，質粒DNA用TE洗脫出來。篩選出帶有所需質粒的菌落后，將大腸桿菌細胞接種到添加了合適抗生素的50-100ml LB中，使其在一個空氣培養箱中37℃振蕩培養過夜。純化的質粒DNA用于DNA測序、進一步的限制性酶消化、DNA片段進一步亞克隆及對哺乳類、大腸桿菌或其它細胞的轉染。序列確認將純化的質粒DNA重懸浮于dH2O中，并使用Bausch and LombSpectronic 601 UV分光光度計在260/280nm處測定吸收率以進行定量測定。DNA樣品的測序是使用ABI PRISMTMDyeDeoxyTM終止劑(terminator)測序化學(Applied Biosystems Division of Perkin ElmerCorporation,Lincoln City,CA)試劑盒(Part Number 401388或402078)按廠家介紹的方法進行，并且通常還通過測序混合物加入5％ DMSO以修改該方法。測序反應是在480型的DNA熱循環器(Perkin ElmerCorporation,Norwalk,CT)內根據推薦的擴增條件進行。純化樣品以用Centri-SepTM離心柱(Princeton Separations,Adelphia,NJ)去除多余的染料終止劑，并冷凍干燥樣品。將熒光染料標記的測序反應物重懸浮于去離子化的甲酰胺中，并使用ABI 373A型自動DNA測序儀在4.75％多聚丙烯酰胺-8M尿素變性凝膠上測序。使用Sequencher v2.1 DNA分析軟件(Gene Codes Corporation,Ann Arbor,MI)分析重疊的DNA片段并組合成總的DNA重疊群。在哺乳類細胞中EPO受體激動劑的表達哺乳類細胞的轉染/條件培養基的產生可以從ATCC(Rockcille,MD)獲得BHK-21細胞系。在補充至2mML-谷氨酰胺和10％胎牛血清(FBS)的Dulbecco’s改進的Eagle培養基(DMEM/高葡萄糖)上培養細胞。這個配方被命名為BHK生長培養基。選擇性培養基是補充了453單位/ml潮霉素B(Calbiochem,San Diego,CA)的BHK生長培養基。BHK-21細胞系在此之前用HSV反式激活蛋白V16穩定地轉染，這種蛋白會反式激活質粒pMON3359上發現的IE 110啟動子(見Hippenmeyer等人，Bio/Technology，第1037-1041頁，1993)。VP16蛋白驅動插入在IE110啟動子之后的基因的表達。表達反式激活蛋白VP16的BHK-21細胞被命名為BHK-VP16。質粒pMON1118(見Highkin等人，Poultry Sci.,70:970-981,1991)由SV40啟動子表達潮霉素抗性基因。可以從ATCC得到一個相似的質粒pSV2-hph。
轉染前24小時，將BHK-VP16細胞以每皿3×105細胞的濃度接種到60毫米(mm)組織培養皿中。每個皿的細胞用3ml“OPTIMEN”TM(Gibco-BRL,Gaitherburg,MD)轉染16小時，所述“OPTIMEN”TM中包含10μg帶有所需基因的質粒DNA、3μg潮霉素抗性質粒、pMON1118和80μg Gibco-BRL“LIPOFECTAMINE”TM。接著將培養基吸出，并用3ml生長培養基替換。轉染后48小時，從每個皿收集培養基并分析活性(瞬時條件培養基)。將細胞從皿中用胰蛋白酶-EDTA取出，然后1∶10稀釋并轉移到有10ml選擇性培養基的100mm組織培養皿中。在選擇性培養基中約7天后，抗性細胞生長成直徑幾毫米的集落。用濾紙(剪成與集落大約同樣大小并浸泡在胰蛋白酶/EDTA中)將克隆從皿中移出，并轉移到24孔板的單個孔中，每個孔含1ml選擇性培養基。當克隆生長匯合后，再次分析條件培養基，將陽性克隆轉移到生長培養基中擴大培養。大腸桿菌中EPO受體激動劑的表達在New Brunswick Scientific(Edison,New Jersey)的G25型空氣培養箱中，將帶有所需質粒的大腸桿菌菌株MON105或JM101在M9加酪蛋白氨基酸培養基中37℃振蕩培養。在OD600處監測生長直到OD600達到值1，這時加入溶于0.1N NaOH中的萘啶酮酸(10毫克/ml)直到達到50μg/ml的最終濃度。培養物在37℃下再振蕩3到4小時。在整個培養期間保持高度通風，以獲得所需基因產物的最大產量。在光學顯微鏡下觀察細胞，檢測包涵體(IB)的存在。取出每一毫升等份的培養物以分析蛋白含量煮沸沉淀的細胞，用還原緩沖液處理并進行SDS-PAGE電泳(見Maniatis等人Molecular Cloning:A Laboratory Manual,1982)。離心(5000×g)培養物以沉淀細胞。
其它的達到基因在大腸桿菌中高水平表達的策略可參見Savvas,C.M.(Microbiological Reviews 60:512-538,1996)。包涵體的制備、提取、重折疊、透析、DEAE色譜分析以及以包涵體形式在大腸桿菌中積累的EPO受體激動劑的特征包涵體的分離將從330ml大腸桿菌培養物得到的細胞沉淀物重懸浮于15ml超聲處理緩沖液(10mM 2-氨基-2-(羥甲基)1,3-丙二醇鹽酸(Tris-HCl),pH8.0+1mM乙二胺四乙酸(EDTA))中。用超聲細胞破碎儀(SonicatorCell Disruptor)(W-375型，Heat Systems-Ultrasonics,Inc.,Farmingdale,New York)的微型尖端探頭超聲處理這些懸浮的細胞。在超聲處理緩沖液中進行三輪超聲處理并離心，從而破碎細胞并沖洗包涵體(IB)。第一輪超聲處理是在破碎3分鐘后破碎1分鐘，最后兩輪超聲處理是每輪破碎1分鐘。從包涵體沉淀物中提取和重折疊蛋白在最后的離心步驟之后，將IB沉淀物重懸浮于10ml的50mMTris-HCl,pH9.5、8M尿素和5mM二硫蘇糖醇(DTT)，并于室溫下攪拌約45分鐘以使表達的蛋白變性。
將提取溶液轉移到含70ml 5mM Tris-HCl,pH9.5和2.3M尿素的燒杯中，暴露于空氣中4℃下溫和地攪拌18到48小時，使得蛋白重折疊。根據用Vydac(Hesperia,Ca.)C18反相高壓液相色譜(RP-HPLC)柱(0.46×25cm)進行的分析監測重折疊。用含0.1％三氟乙酸(TFA)、濃度為40％到65％的乙腈線性梯度洗脫液監測重折疊。該梯度以每分鐘1.5ml的流速進行30分鐘。在洗脫液中變性蛋白一般要比重折疊的蛋白更晚洗脫出來。純化在重折疊之后，用酸沉淀法去除大腸桿菌雜蛋白。用15％(體積比)乙酸(HOAc)將重折疊緩沖液的pH滴定到pH5.0和pH5.2之間。此溶液在4℃攪拌2小時并以12,000×g離心20分鐘以沉淀任何不可溶的蛋白。
用一張截留分子量(MWCO)為3,500道爾頓的Spectra/Por 3膜透析處理酸沉淀步驟的上清液。對4升(50倍過量)10mM Tris-HCl,pH8.0透析，其中更換2次溶液，進行總共18小時。透析在DEAE色譜分析前降低了樣品的電導率并去除了尿素。在透析后離心(12,000×g 20分鐘)樣品以沉淀任何不可溶的蛋白。
使用Bio-Rad Bio-Scale DEAE2柱(7×52mm)進行離子交換層析。在含10mM Tris-HCl,pH8.0的緩沖液中平衡柱子。使用多于45倍柱體積的含0到500mM氯化鈉(NaCl)梯度的平衡緩沖液洗脫蛋白。在整個洗脫過程中使用每分鐘1ml的流速。梯度洗脫過程中收集柱分級組分(每個分級組分2ml)，并在Vydac(Hesperia,Ca.)C18柱(0.46×25cm)上通過RP-HPLC進行分析。使用含0.1％三氟乙酸(TFA)、濃度為40％到65％的乙腈梯度。該梯度以每分鐘1.5ml的流速進行30分鐘。收集到一起的分級組分對4升(50到500倍過量)10mM醋酸銨(NH4Ac),pH4.0透析，其中更換2次該溶液，總共進行18小時。使用一張MWCO為3,500道爾頓的Spectra/Por 3膜進行透析。最后，將樣品用0.22μm的注射濾器(μStarLB syringe Filter,Costar,Cambridge,Ma.)除菌過濾，并保存在4℃。
在一些情況下可以使用親和試劑，如連接到一種合適基質上的mAb或受體亞基，來對折疊的蛋白進行親和層析。或者，(或此外)可以使用多種色譜分離法，如離子交換、凝膠過濾或疏水層析或反相HPLC中的任一種完成純化。
這些和其它蛋白純化方法的詳細描述可參見由Murray Deutscher編輯的Methods in Enzymology，第182卷“蛋白純化指南”，AcademicPress,San Diego,CA(1990)。蛋白特征的鑒定使用RP-HPLC、電噴射質譜學和SDS-PAGE分離純化的蛋白。用氨基酸組成、RP-HPLC和Bradford蛋白測定法定量測定蛋白。在一些情況下，使用胰蛋白酶肽作圖法(tryptic peptide mapping)結合電噴射質譜學來確認蛋白的身份。甲基纖維素測定該測定反映了集落刺激因子在體外刺激正常骨髓細胞產生不同類型造血集落的能力(Bradley等人，Aust.Exp Biol.Sci.44:287-300,1966,Pluznik等人，J.Cell Comp.Physio 66:319-324,1965)。方法獲得同意后，從個體身上獲取大約30ml新鮮、正常、健康的骨髓抽取物(aspirate)。在無菌條件下，在50ml錐形管(#25339-50 Corning,Corning MD)中將樣品用1×PBS(#14040.059 Life Technologies,Gaithersburg,MD.)溶液1∶5稀釋。將Ficoll(Histopaque 1077 Sigma H-8889)鋪墊在稀釋的樣品下，并以300×g離心30分鐘。取出單核細胞帶，并兩次用1×PBS、一次用1％ BSA PBS(CellPro Co.Bothel,WA)沖洗。計數單核細胞并用Ceprate LC(CD34)Kit(CellPro Co.Bothel,WA)柱選擇CD34+細胞。進行這個分級分離是因為骨髓中所有干細胞和祖細胞都呈現CD34表面抗原。
一式三份地建立培養物，最終體積在35×10mm培養皿(Nunc#174926)中是1.0ml。培養基購自Terry Fox Labs.(HCC-4230培養基(Terry Fox Labs,Vancouver,B.C.,Canada))并在培養基中加入促紅細胞生成素(Amgen,Thousand Oaks,CA.)。每個培養皿中加入3,000-10,000 CD34+細胞。將轉染哺乳類細胞的條件培養基中的EPO受體激動劑蛋白或由轉染哺乳類細胞或大腸桿菌的條件培養基純化得到的EPO受體激動劑蛋白加入其中，使最終濃度達到.001nm至10nm。用一個3cc的注射器重懸浮培養物，并每個培養皿鋪展1.0ml。對照(基線反應)培養物未接受集落刺激因子。陽性對照培養物接受條件培養基(PHA刺激過的人類細胞Terry Fox Lab.H2400)。將培養物在37℃、5％ CO2和潤濕過的空氣的條件下培養。
在峰值反應當天(第10-11天)，用一臺Nikon倒置顯微鏡用40倍物鏡組合計數那些定義為多于50個細胞的造血集落。包含少于50個細胞的細胞集團被稱為簇。或者，可以通過將集落鋪展在載玻片上并染色來鑒別集落，或者可以將集落挑出來，重懸浮并旋轉細胞到旋轉載玻片(cytospin slide)上并染色。人類臍帶血的造血生長因子測定骨髓細胞傳統上用于造血集落刺激因子(CSF)活性的體外測定。然而，人類骨髓并不總是能得到的，而且在捐獻者之間還有相當的變異度。作為造血干細胞和祖細胞的來源，臍帶血與骨髓相當(Broxmeyer等人，PANS USA 89:4109-113,1992:Mayani等人，Blood 81:3252-3258,1993)。與骨髓相比，臍帶血在經常性的基礎上更容易得到，將從幾個捐獻者身上新鮮得到的細胞匯集在一起，或為此目的建立一個低溫保存細胞庫，還有降低測定變異度的潛力。通過改變培養條件，和/或分析譜系特異性標記，有可能特異性地測定爆發形成集落(BFU-E)的活性。方法在收集后24小時內，用標準密度梯度(1.077g/ml Histopaque)從臍帶血中分離單核細胞(MNC)。通過幾個程序來已進一步富集了臍帶血MNC的干細胞和祖細胞，包括免疫磁性篩選CD14-、CD34+細胞；用Applied Immune Science(Santa Clara,CA)的包被瓶淘選SBA-、CD34+的分級組分；用CellPro(Bothell,WA)抗生物素蛋白柱進行CD34+篩選。使用新鮮分離的或低溫保存的CD34+細胞富集組分來進行測定。用在1ml含有未添加生長因子的培養基(Methocult H4230，得自StemCell Technologies,Vancouver,BC.)的0.9％甲基纖維素中的1×104細胞，制備樣品每個連續稀釋度(濃度范圍為1pM到1204pM)的一式兩份培養物。培養后7-9天，計數包含＞30細胞的集落。受轉染的細胞系如BHK或鼠原B細胞系(pro B cellline)Baf/3的細胞系能用一個該細胞系沒有的集落刺激因子受體(如人類EPO受體)轉染。這些轉染的細胞系可以用于確定細胞的增殖活性和/或受體結合。
實施例1可以采用這里介紹的任何一種方法或本領域技術人員已知的其它重組方法，構建編碼序列重組的EPO配體的基因。為該實施例的目的，變更的位點處于EPO的殘基131(Arg)和132(Thr)之間。這是一個易于受到蛋白水解的位點，因此意味著具有相對高水平柔性的表面暴露。
在這個實施例中，產生了新的N端和C端，而沒有連接原始末端的接頭。如方法Ⅱ所述，這通過兩步PCR和一次平端連接完成。
在第一個PCR步驟中，使用一個含有作為模板的SEQ ID NO:12的DNA序列的載體，并使用引物“新起始”和“平端起始”，產生一個編碼該新N端的DNA片段。這個片段被稱為“片段起始”。新起始引物中下劃線的序列是Nco Ⅰ限制性位點。
新起始引物=gcgcgcCCATGGACAATCACTGCTGAC SEQ IDNO:131平端起始引物=TCTGTCCCCTGTCCT SEQ ID NO:132在第二個PCR步驟中，使用一個含有作為模板的SEQ ID NO:120所示DNA序列的載體，并使用引物“新終止”和“平端終止”，產生一個編碼該新C端的DNA片段。這個片段被稱為“片段終止“。新終止引物中下劃線的序列是HindⅢ限制性位點。
新終止引物=
gcgcgcAAGCTTATTATCGGAGTGGAGCAGCTGAGGCCGCATC SEQ ID NO:133平端終止引物=GCCCCACCACGCCTCATCTGT SEQ IDNO:134在連接步驟中，將兩個PCR反應中所產生的兩個片段連接在一起，用NcoⅠ和HindⅢ消化并克隆進一個表達載體。用限制性分析和DNA測序，篩選克隆以確認具有合適的序列。引物經設計產生除NcoⅠ和HindⅢ外的限制性位點，以克隆進其它表達載體。
實施例2本發明的序列重排的EPO受體激動劑的生物測定，可以采用這里描述的方法或那些熟悉本行的人所知道的其它測定。
其它用于構建變異基因、重組DNA表達、蛋白純化、蛋白特征鑒定、生物活性測定的技術可參見WO94/12639、WO94/12638、WO95/20976、WO95/21197、WO95/20997、WO95/21254，這些專利通過引用完整地結合到本文中。
所有在此引用的參考資料、專利或申請都通過引用完整地結合到本文中，就好象在這里書面寫出一樣。
閱讀這里揭露的資料后，各種其它的實施例對于那些熟悉本行的人來說是顯而易見的，而不會偏離本發明的精神和范圍。所有這樣的其它實施例都將包括在所附權利要求書的范圍內。
序列表(1)一般資料(ⅰ)申請人G.D.Searle and Company(ⅱ)發明名稱新型促紅細胞生成素受體激動劑(ⅲ)序列數134(ⅳ)通信地址(A)收信人G.D.Searle & Co(B)街道P.O.Box 5110(C)城市Chicago(D)州IL(E)國家美國(F)郵政編碼60680(ⅴ)計算機可讀形式(A)媒體類型軟盤(B)計算機IBM兼容機(C)操作系統DOS(D)軟件FastSEQ for Windows Version 2.0(ⅵ)當前申請數據(A)申請號(B)提交日期1997年10月21日(C)分類(ⅶ)在先申請數據(A)申請號60/034,044(B)提交日期1996年10月25日(ⅷ)代理律師/代理人資料(A)姓名Bennett,Dennis A(B)注冊號34,547(C)參考/檔案號2991/1(ⅸ)電訊資料(A)電話314-737-6986(B)傳真314-737-6972(C)電報(2)SEQ ID NO:1的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:1:Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile1 5 10 15Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu20 25 30Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser35 40 45Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro50 55 60Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg65 70 75 80Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile85 90 95Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala100 105 110Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly115 120 125Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly130 135 140Gly Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu145 150 155 160Arg Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu165 170(2)SEQ ID NO:2的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:2:Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr1 5 10 15Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val20 25 30Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu35 40 45Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp50 55 60Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser65 70 75 80Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser85 90 95Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ale Asp100 105 110Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys115 120 125Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly130 135 140Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg145 150 155 160Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn165 170(2)SEQ ID NO:3的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:3:Thr Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val1 5 10 15Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly20 25 30Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala35 40 45Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu50 55 60Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu65 70 75 80Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro85 90 95Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr100 105 110Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu115 120 125Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly130 135 140Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr145 150 155 160Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile165 170(2)SEQ ID NO:4的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:4:Thr Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro1 5 10 15Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Mer Glu Val Gly Gln20 25 30Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val35 40 45Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro50 55 60Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr65 70 75 80Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro85 90 95Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe100 105 110Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys115 120 125Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Ser130 135 140Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu145 150 155 160Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr165 170(2)SEQ ID NO:5的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:5:Gly Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp1 5 10 15Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln20 25 30Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu35 40 45Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu50 55 60Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr65 70 75 80Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp85 90 95Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg100 105 110Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu115 120 125Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Ser Ala130 135 140Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu145 150 155 160Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr165 170(2)SEQ ID NO:6的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性
(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:6:Cys Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr1 5 10 15Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala20 25 30Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg35 40 45Gly Gln Ala Leu Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln50 55 60Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu65 70 75 80Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala85 90 95Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys100 105 110Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr115 120 125Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly Gly Gly Ser Ala Pro130 135 140Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu Leu Glu145 150 155 160Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly165 170(2)SEQ ID NO:7的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:7:Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys1 5 10 15Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met 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(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:69:TGCAGCTTGA ATGAGAATAT CACTGTCCCA GACACCAAAG TTAATTTCTA TGCCTGGAAG 60AGGATGGAGG TCGGGCAGCA GGCCGTAGAA GTCTGGCAGG GCCTGGCCCT GCTGTCGGAA120GCTGTCCTGC GGGGCCAGGC CCTGTTGGTC AACTCTTCCC AGCCGTGGGA GCCCCTGCAG180CTGCATGTGG ATAAAGCCGT CAGTGGCCTT CGCAGCCTCA CCACTCTGCT TCGGGCTCTG240GGAGCCCAGA AGGAAGCCAT CTCCCCTCCA GATGCGGCCT CAGCTGCTCC ACTCCGAACA300ATCACTGCTG ACACTTTCCG CAAACTCTTC CGAGTCTACT CCAATTTCCT CCGGGGAAAG360CTGAAGCTGT ACACAGGGGA GGCCTGCAGG ACAGGGGACA GATGAGGCGG CGGCTCCCCC420CACCACGCCT CATCTGTGAC AGCCGAGTCC TGGAGAGGTA CCTCTTGGAG GCCAAGGAGG480CCGAGAATAT CACGACGGGC TGTGCTGAAC AC 512(2)SEQ ID NO:70的信息(ⅰ)順序特征(A)長度512個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:70:AGCTTGAATG AGAATATCAC TGTCCCAGAC ACCAAAGTTA ATTTCTATGC CTGGAAGAGG 60ATGGAGGTCG GGCAGCAGGC CGTAGAAGTC TGGCAGGGCC TGGCCCTGCT GTCGGAAGCT120GTCCTGCGGG GCCAGGCCCT GTTGGTCAAC TCTTCCCAGC CGTGGGAGCC CCTGCAGCTG180CATGTGGATA AAGCCGTCAG TGGCCTTCGC AGCCTCACCA CTCTGCTTCG GGCTCTGGGA240GCCCAGAAGG AAGCCATCTC CCCTCCAGAT GCGGCCTCAG 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NO:75:ATCACTGTCC CAGACACCAA AGTTAATTTC TATGCCTGGA AGAGGATGGA GGTCGGGCAG 60CAGGCCGTAG AAGTCTGGCA GGGCCTGGCC CTGCTGTCGG AAGCTGTCCT GCGGGGCCAG120GCCCTGTTGG TCAACTCTTC CCAGCCGTGG GAGCCCCTGC AGCTGCATGT GGATAAAGCC180GTCAGTGGCC TTCGCAGCCT CACCACTCTG CTTCGGGCTC TGGGAGCCCA GAAGGAAGCC240ATCTCCCCTC CAGATGCGGC CTCAGCTGCT CCACTCCGAA CAATCACTGC TGACACTTTC300CGCAAACTCT TCCGAGTCTA CTCCAATTTC CTCCGGGGAA AGCTGAAGCT GTACACAGGG360GAGGCCTGCA GGACAGGGGA CAGATGAGGC GGCGGCTCCC CCCACCACGC CTCATCTGTG420ACAGCCGAGT CCTGGAGAGG TACCTCTTGG AGGCCAAGGA GGCCGAGAAT ATCACGACGG480GCTGTGCTGA ACACTGCAGC TTGAATGAGA AT 512(2)SEQ ID NO:76的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:76:ACTGTCCCAG ACACCAAAGT TAATTTCTAT GCCTGGAAGA GGATGGAGGT CGGGCAGCAG 60GCCGTAGAAG TCTGGCAGGG CCTGGCCCTG CTGTCGGAAG CTGTCCTGCG GGGCCAGGCC120CTGTTGGTCA ACTCTTCCCA GCCGTGGGAG CCCCTGCAGC TGCATGTGGA TAAAGCCGTC180AGTGGCCTTC GCAGCCTCAC CACTCTGCTT CGGGCTCTGG GAGCCCAGAA GGAAGCCATC240TCCCCTCCAG ATGCGGCCTC AGCTGCTCCA CTCCGAACAA TCACTGCTGA 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(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:80:AGGATGGAGG TCGGGCAGCA GGCCGTAGAA GTCTGGCAGG GCCTGGCCCT GCTGTCGGAA 60GCTGTCCTGC GGGGCCAGGC CCTGTTGGTC AACTCTTCCC AGCCGTGGGA GCCCCTGCAG120CTGCATGTGG ATAAAGCCGT CAGTGGCCTT CGCAGCCTCA CCACTCTGCT TCGGGCTCTG180GGAGCCCAGA AGGAAGCCAT CTCCCCTCCA GATGCGGCCT CAGCTGCTCC ACTCCGAACA240ATCACTGCTG ACACTTTCCG CAAACTCTTC CGAGTCTACT CCAATTTCCT CCGGGGAAAG300CTGAAGCTGT ACACAGGGGA GGCCTGCAGG ACAGGGGACA GATGAGGCGG CGGCTCCCCC360CACCACGCCT CATCTGTGAC AGCCGAGTCC TGGAGAGGTA CCTCTTGGAG GCCAAGGAGG420CCGAGAATAT CACGACGGGC TGTGCTGAAC ACTGCAGCTT GAATGAGAAT AATCACTGTC480CCAGACACCA AAGTTAATTT CTATGCCTGG AAG 513(2)SEQ ID NO:8 1的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:81ATGGAGGTCG GGCAGCAGGC CGTAGAAGTC TGGCAGGGCC TGGCCCTGCT GTCGGAAGCT 60GTCCTGCGGG GCCAGGCCCT GTTGGTCAAC TCTTCCCAGC CGTGGGAGCC CCTGCAGCTG120CATGTGGATA AAGCCGTCAG TGGCCTTCGC AGCCTCACCA CTCTGCTTCG GGCTCTGGGA180GCCCAGAAGG AAGCCATCTC CCCTCCAGAT GCGGCCTCAG CTGCTCCACT CCGAACAATC240ACTGCTGACA CTTTCCGCAA ACTCTTCCGA GTCTACTCCA ATTTCCTCCG GGGAAAGCTG300AAGCTGTACA CAGGGGAGGC CTGCAGGACA GGGGACAGAT GAGGCGGCGG CTCCCCCCAC360CACGCCTCAT CTGTGACAGC CGAGTCCTGG AGAGGTACCT CTTGGAGGCC AAGGAGGCCG420AGAATATCAC GACGGGCTGT GCTGAACACT GCAGCTTGAA TGAGAATAAT CACTGTCCCA480GACACCAAAG TTAATTTCTA TGCCTGGAAG AGG 513(2)SEQ ID NO:82的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:82:GAGGTCGGGC AGCAGGCCGT AGAAGTCTGG CAGGGCCTGG CCCTGCTGTC GGAAGCTGTC 60CTGCGGGGCC AGGCCCTGTT GGTCAACTCT TCCCAGCCGT GGGAGCCCCT GCAGCTGCAT120GTGGATAAAG CCGTCAGTGG CCTTCGCAGC CTCACCACTC TGCTTCGGGC TCTGGGAGCC180CAGAAGGAAG CCATCTCCCC TCCAGATGCG GCCTCAGCTG CTCCACTCCG AACAATCACT240GCTGACACTT TCCGCAAACT CTTCCGAGTC TACTCCAATT TCCTCCGGGG AAAGCTGAAG300CTGTACACAG GGGAGGCCTG CAGGACAGGG GACAGATGAG GCGGCGGCTC CCCCCACCAC360GCCTCATCTG TGACAGCCGA GTCCTGGAGA GGTACCTCTT GGAGGCCAAG GAGGCCGAGA420ATATCACGAC GGGCTGTGCT GAACACTGCA GCTTGAATGA GAATAATCAC TGTCCCAGAC480ACCAAAGTTA ATTTCTATGC CTGGAAGAGG ATG 513(2)SEQ ID NO:83的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:83:GTCGGGCAGC AGGCCGTAGA AGTCTGGCAG GGCCTGGCCC TGCTGTCGGA AGCTGTCCTG 60CGGGGCCAGG CCCTGTTGGT CAACTCTTCC CAGCCGTGGG AGCCCCTGCA GCTGCATGTG120GATAAAGCCG TCAGTGGCCT TCGCAGCCTC ACCACTCTGC TTCGGGCTCT GGGAGCCCAG180AAGGAAGCCA TCTCCCCTCC AGATGCGGCC TCAGCTGCTC CACTCCGAAC AATCACTGCT240GACACTTTCC GCAAACTCTT CCGAGTCTAC TCCAATTTCC TCCGGGGAAA GCTGAAGCTG300TACACAGGGG AGGCCTGCAG GACAGGGGAC AGATGAGGCG GCGGCTCCCC CCACCACGCC360TCATCTGTGA CAGCCGAGTC CTGGAGAGGT ACCTCTTGGA GGCCAAGGAG GCCGAGAATA420TCACGACGGG CTGTGCTGAA CACTGCAGCT TGAATGAGAA TAATCACTGT CCCAGACACC480AAAGTTAATT TCTATGCCTG GAAGAGGATG GAG 513(2)SEQ ID NO:84的信息
(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:84:CAGGCCCTGT TGGTCAACTC TTCCCAGCCG TGGGAGCCCC TGCAGCTGCA TGTGGATAAA 60GCCGTCAGTG GCCTTCGCAG CCTCACCACT CTGCTTCGGG CTCTGGGAGC CCAGAAGGAA120GCCATCTCCC CTCCAGATGC GGCCTCAGCT GCTCCACTCC GAACAATCAC TGCTGACACT180TTCCGCAAAC TCTTCCGAGT CTACTCCAAT TTCCTCCGGG GAAAGCTGAA GCTGTACACA240GGGGAGGCCT GCAGGACAGG GGACAGATGA GGCGGCGGCT CCCCCCACCA CGCCTCATCT300GTGACAGCCG AGTCCTGGAG AGGTACCTCT TGGAGGCCAA GGAGGCCGAG AATATCACGA360CGGGCTGTGC TGAACACTGC AGCTTGAATG AGAATAATCA CTGTCCCAGA CACCAAAGTT420AATTTCTATG CCTGGAAGAG GATGGAGGTC GGGCAGCAGG CCGTAGAAGT CTGGCAGGGC480CTGGCCCTGC TGTCGGAAGC TGTCCTGCGG GGC 513(2)SEQ ID NO:85的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:85:GCCCTGTTGG TCAACTCTTC CCAGCCGTGG GAGCCCCTGC AGCTGCATGT GGATAAAGCC 60GTCAGTGGCC TTCGCAGCCT CACCACTCTG CTTCGGGCTC TGGGAGCCCA GAAGGAAGCC120ATCTCCCCTC CAGATGCGGC CTCAGCTGCT CCACTCCGAA CAATCACTGC TGACACTTTC180CGCAAACTCT TCCGAGTCTA CTCCAATTTC CTCCGGGGAA AGCTGAAGCT GTACACAGGG240GAGGCCTGCA GGACAGGGGA CAGATGAGGC GGCGGCTCCC CCCACCACGC CTCATCTGTG300ACAGCCGAGT CCTGGAGAGG TACCTCTTGG AGGCCAAGGA GGCCGAGAAT ATCACGACGG360GCTGTGCTGA ACACTGCAGC TTGAATGAGA ATAATCACTG TCCCAGACAC CAAAGTTAAT420TTCTATGCCT GGAAGAGGAT GGAGGTCGGG CAGCAGGCCG TAGAAGTCTG GCAGGGCCTG480GCCCTGCTGT CGGAAGCTGT CCTGCGGGGC CAG 513(2)SEQ ID NO:86的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性()ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:86:CTGTTGGTCA ACTCTTCCCA GCCGTGGGAG CCCCTGCAGC TGCATGTGGA TAAAGCCGTC 60AGTGGCCTTC GCAGCCTCAC CACTCTGCTT CGGGCTCTGG GAGCCCAGAA GGAAGCCATC120TCCCCTCCAG ATGCGGCCTC AGCTGCTCCA CTCCGAACAA TCACTGCTGA CACTTTCCGC180AAACTCTTCC GAGTCTACTC CAATTTCCTC CGGGGAAAGC TGAAGCTGTA CACAGGGGAG240GCCTGCAGGA CAGGGGACAG ATGAGGCGGC GGCTCCCCCC ACCACGCCTC ATCTGTGACA300GCCGAGTCCT GGAGAGGTAC CTCTTGGAGG CCAAGGAGGC CGAGAATATC ACGACGGGCT360GTGCTGAACA CTGCAGCTTG AATGAGAATA ATCACTGTCC CAGACACCAA AGTTAATTTC420TATGCCTGGA AGAGGATGGA GGTCGGGCAG CAGGCCGTAG AAGTCTGGCA GGGCCTGGCC480CTGCTGTCGG AAGCTGTCCT GCGGGGCCAG GCC 513(2)SEQ ID NO:87的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:87:TTGGTCAACT CTTCCCAGCC GTGGGAGCCC CTGCAGCTGC ATGTGGATAA AGCCGTCAGT 60GGCCTTCGCA GCCTCACCAC TCTGCTTCGG GCTCTGGGAG CCCAGAAGGA AGCCATCTCC120CCTCCAGATG CGGCCTCAGC TGCTCCACTC CGAACAATCA CTGCTGACAC TTTCCGCAAA180CTCTTCCGAG TCTACTCCAA TTTCCTCCGG GGAAAGCTGA AGCTGTACAC AGGGGAGGCC240TGCAGGACAG GGGACAGATG AGGCGGCGGC TCCCCCCACC ACGCCTCATC TGTGACAGCC300GAGTCCTGGA GAGGTACCTC TTGGAGGCCA AGGAGGCCGA GAATATCACG ACGGGCTGTG360CTGAACACTG CAGCTTGAAT GAGAATAATC ACTGTCCCAG ACACCAAAGT TAATTTCTAT420GCCTGGAAGA GGATGGAGGT CGGGCAGCAG GCCGTAGAAG TCTGGCAGGG CCTGGCCCTG480CTGTCGGAAG CTGTCTGCG GGGCCAGGCC CTG 513(2)SEQ ID NO:88的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:88:GTCAACTCTT CCCAGCCGTG GGAGCCCCTG CAGCTGCATG TGGATAAAGC CGTCAGTGGC 60CTTCGCAGCC TCACCACTCT GCTTCGGGCT CTGGGAGCCC AGAAGGAAGC GATCTCCCCT120CCAGATGCGG CCTCAGCTGC TCCACTCCGA ACAATCACTG CTGACACTTT CCGCAAACTC180TTCCGAGTCT ACTCCAATTT CCTCCGGGGA AAGCTGAAGC TGTACACAGG GGAGGCCTGC240AGGACAGGGG ACAGATGAGG CGGCGGCTCC CCCCACCACG CCTCATCTGT GACAGCCGAG300TCCTGGAGAG GTACCTCTTG GAGGCCAAGG AGGCCGAGAA TATCACGACG GGCTGTGCTG360AACACTGCAG CTTGAATGAG AATAATCACT GTCCCAGACA CCAAAGTTAA TTTCTATGCC420TGGAAGAGGA TGGAGGTCGG GCAGCAGGCC GTAGAAGTCT GGCAGGGCCT GGCCCTGCTG480TCGGAAGCTG TCCTGCGGGG CCAGGCCCTG TTG 513(2)SEQ ID NO:89的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:89:AACTCTTCCC AGCCGTGGGA GCCCCTGCAG CTGCATGTGG ATAAAGCCGT CAGTGGCCTT 60CGCAGCCTCA CCACTCTGCT TCGGGCTCTG GGAGCCCAGA AGGAAGCCAT CTCCCCTCCA120GATGCGGCCT CAGCTGCTCC ACTCCGAACA ATCACTGCTG ACACTTTCCG CAAACTCTTC180CGAGTCTACT CCAATTTCCT CCGGGGAAAG CTGAAGCTGT ACACAGGGGA GGCCTGCAGG240ACAGGGGACA GATGAGGCGG CGGCTCCCCC CACCACGCCT CATCTGTGAC AGCCGAGTCC300TGGAGAGGTA CCTCTTGGAG GCCAAGGAGG CCGAGAATAT CACGACGGGC TGTGCTGAAC360ACTGCAGCTT GAATGAGAAT AATCACTGTC CCAGACACCA AAGTTAATTT CTATGCCTGG420AAGAGGATGG AGGTCGGGCA GCAGGCCGTA GAAGTCTGGC AGGGGCTGGC CCTGCTGTCG480GAAGCTGTCC TGCGGGGCCA GGCCCTGTTG GTC 513(2)SEQ ID NO:90的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:90:TCTTCCCAGC CGTGGGAGCC CCTGCAGCTG CATGTGGATA AAGCCGTCAG TGGCCTTCGC 60AGCCTCACCA CTCTGCTTCG GGCTCTGGGA GCCCAGAAGG AAGCCATCTC CCCTCCAGAT120GCGGCCTCAG CTGCTCCACT CCGAACAATC ACTGCTGACA CTTTCCGCAA ACTCTTCCGA180GTCTACTCCA ATTTCCTCCG GGGAAAGCTG AAGCTGTACA CAGGGGAGGC CTGCAGGACA240GGGGACAGAT GAGGCGGCGG CTCCCCCCAC CACGCCTCAT CTGTGACAGC CGAGTCCTGG300AGAGGTACCT CTTGGAGGCC AAGGAGGCCG AGAATATCAC GACGGGCTGT GCTGAACACT360GCAGCTTGAA TGAGAATAAT CACTGTCCCA GACACCAAAG TTAATTTCTA TGCCTGGAAG420AGGATGGAGG TCGGGCAGCA GGCCGTAGAA GTCTGGCAGG GCCTGGCCCT GCTGTCGGAA480GCTGTCCTGC GGGGCCAGGC CCTGTTGGTC AAC 513(2)SEQ ID NO:91的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性
(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:91:TCCCAGCCGT GGGAGCCCCT GCAGCTGCAT GTGGATAAAG CCGTCAGTGG CCTTCGCAGC 60CTCACCACTC TGCTTCGGGC TCTGGGAGCC CAGAAGGAAG CCATCTCCCC TCCAGATGCG120GCCTCAGCTG CTCCACTCCG AACAATCACT GCTGACACTT TCCGCAAACT CTTCCGAGTC180TACTCCAATT TCCTCCGGGG AAAGCTGAAG CTGTACACAG GGGAGGCCTG CAGGACAGGG240GACAGATGAG GCGGCGGCTC CCCCCACCAC GCCTCATCTG TGACAGCCGA GTCCTGGAGA300GGTACCTCTT GGAGGCCAAG GAGGCCGAGA ATATCACGAC GGGCTGTGCT GAACACTGCA360GCTTGAATGA GAATAATCAC TGTCCCAGAC ACCAAAGTTA ATTTCTATGC CTGGAAGAGG420ATGGAGGTCG GGCAGCAGGC CGTAGAAGTC TGGCAGGGCC TGGCCCTGCT GTCGGAAGCT480GTCCTGCGGG GCCAGGCCCT GTTGGTCAAC TCT 513(2)SEQ ID NO:92的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:92:CAGCCGTGGG AGCCCCTGCA GCTGCATGTG GATAAAGCCG TCAGTGGCCT TCGCAGCCTC 60ACCACTCTGC TTCGGGCTCT GGGAGCCCAG AAGGAAGCCA TCTCCCCTCC AGATGCGGCC120TCAGCTGCTC CACTCCGAAC AATCACTGCT GACACTTTCC GCAAACTCTT CCGAGTCTAC180TCCAATTTCC TCCGGGGAAA GCTGAAGCTG TACACAGGGG AGGCCTGCAG GACAGGGGAC240AGATGAGGCG GCGGCTCCCC CCACCACGCC TCATCTGTGA 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NO:94的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:94TGGGAGCCCC TGCAGCTGCA TGTGGATAAA GCCGTCAGTG GCCTTCGCAG CCTCACCACT 60CTGCTTCGGG CTCTGGGAGC CCAGAAGGAA GCCATCTCCC CTCCAGATGC GGCCTCAGCT120GCTCCACTCC GAACAATCAC TGCTGACACT TTCCGCAAAC TCTTCCGAGT CTACTCCAAT180TTCCTCCGGG GAAAGCTGAA GCTGTACACA GGGGAGGCCT GCAGGACAGG GGACAGATGA240GGCGGCGGCT CCCCCCACCA CGCCTCATCT GTGACAGCCG AGTCCTGGAG AGGTACCTCT300TGGAGGCCAA GGAGGCCGAG AATATCACGA CGGGCTGTGC TGAACACTGC AGCTTGAATG360AGAATAATCA CTGTCCCAGA CACCAAAGTT AATTTCTATG CCTGGAAGAG GATGGAGGTC420GGGCAGCAGG CCGTAGAAGT CTGGCAGGGC CTGGCCCTGC TGTCGGAAGC TGTCCTGCGG480GGCCAGGCCC TGTTGGTCAA CTCTTCCCAG CCG 513(2)SEQ ID NO:95的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID N0:95:GAGCCCCTGC AGCTGCATGT GGATAAAGCC GTCAGTGGCC TTCGCAGCCT CACCACTCTG 60CTTCGGGCTC TGGGAGCCCA GAAGGAAGCC ATCTCCCCTC CAGATGCGGC CTCAGCTGCT120CCACTCCGAA CAATCACTGC TGACACTTTC CGCAAACTCT TCCGAGTCTA CTCCAATTTC180CTCCGGGGAA AGCTGAAGCT GTACACAGGG GAGGCCTGCA GGACAGGGGA 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NO:97的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:97:CGGGCTCTGG GAGCCCAGAA GGAAGCCATC TCCCCTCCAG ATGCGGCCTC AGCTGCTCCA 60CTCCGAACAA TCACTGCTGA CACTTTCCGC AAACTCTTCC GAGTCTACTC CAATTTCCTC120CGGGGAAAGC TGAAGCTGTA CACAGGGGAG GCCTGCAGGA CAGGGGACAG ATGAGGCGGC180GGCTCCCCCC ACCACGCCTC ATCTGTGACA GCCGAGTCCT GGAGAGGTAC CTCTTGGAGG240CCAAGGAGGC CGAGAATATC ACGACGGGCT GTGCTGAACA CTGCAGCTTG AATGAGAATA300ATCACTGTCC CAGACACCAA AGTTAATTTC TATGCCTGGA AGAGGATGGA GGTCGGGCAG360CAGGCCGTAG AAGTCTGGCA GGGCCTGGCC CTGCTGTCGG AAGCTGTCCT GCGGGGCCAG420GCCCTGTTGG TCAACTCTTC CCAGCCGTGG GAGCCCCTGC AGCTGCATGT GGATAAAGCC480GTCAGTGGCC TTCGCAGCCT CACCACTCTG CTT 513(2)SEQ ID NO:98的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:98:GCTCTGGGAG CCCAGAAGGA AGCCATCTCC CCTCCAGATG CGGCCTCAGC TGCTCCACTC 60CGAACAATCA CTGCTGACAC TTTCCGCAAA CTCTTCCGAG TCTACTCCAA TTTCCTCCGG120GGAAAGCTGA AGCTGTACAC AGGGGAGGCC TGCAGGACAG GGGACAGATG AGGCGGCGGC180TCCCCCCACC ACGCCTCATC TGTGACAGCC GAGTCCTGGA GAGGTACCTC 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(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:102:CAGAAGGAAG CCATCTCCCC TCCAGATGCG GCCTCAGCTG CTCCACTCCG AACAATCACT 60GCTGACACTT TCCGCAAACT CTTCCGAGTC TACTCCAATT TCCTCCGGGG AAAGCTGAAG120CTGTACACAG GGGAGGCCTG CAGGACAGGG GACAGATGAG GCGGCGGCTC CCCCCACCAC180GCCTCATCTG TGACAGCCGA GTCCTGGAGA GGTACCTCTT GGAGGCCAAG GAGGCCGAGA240ATATCACGAC GGGCTGTGCT GAACACTGCA GCTTGAATGA GAATAATCAC TGTCCCAGAC300ACCAAAGTTA ATTTCTATGC CTGGAAGAGG ATGGAGGTCG GGCAGCAGGC CGTAGAAGTC360TGGCAGGGCC TGGCCCTGCT GTCGGAAGCT GTCCTGCGGG GCCAGGCCCT GTTGGTCAAC420TCTTCCCAGC CGTGGGAGCC CCTGCAGCTG CATGTGGATA AAGCCGTCAG TGGCCTTCGC480AGCCTCACCA CTCTGCTTCG GGCTCTGGGA GCC 513(2)SEQ ID NO:103的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:103:AAGGAAGCCA TCTCCCCTCC AGATGCGGCC TCAGCTGCTC CACTCCGAAC AATCACTGCT60GACACTTTCC GCAAACTCTT CCGAGTCTAC TCCAATTTCC TCCGGGGAAA GCTGAAGCTG 120TACACAGGGG AGGCCTGCAG GACAGGGGAC AGATGAGGCG GCGGCTCCCC CCACCACGCC 180TCATCTGTGA CAGCCGAGTC CTGGAGAGGT ACCTCTTGGA GGCCAAGGAG GCCGAGAATA 240TCACGACGGG CTGTGCTGAA CACTGCAGCT TGAATGAGAA TAATCACTGT CCCAGACACC 300AAAGTTAATT TCTATGCCTG GAAGAGGATG GAGGTCGGGC AGCAGGCCGT AGAAGTCTGG 360CAGGGCCTGG CCCTGCTGTC GGAAGCTGTC CTGCGGGGCC AGGCCCTGTT GGTCAACTCT 420TCCCAGCCGT GGGAGCCCCT GCAGCTGCAT GTGGATAAAG CCGTCAGTGG CCTTCGCAGC 480CTCACCACTC TGCTTCGGGC TCTGGGAGCC CAG513(2)SEQ ID NO:104的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:104:GAAGCCATCT CCCCTCCAGA TGCGGCCTCA GCTGCTCCAC TCCGAACAAT CACTCCTGAC 60ACTTTCCGCA AACTCTTCCG AGTCTACTCC AATTTCCTCC GGGGAAAGCT GAAGCTGTAC120ACAGGGGAGG CCTGCAGGAC AGGGGACAGA TGAGGCGGCG GCTCCCCCCA CCACGCCTCA180TCTGTGACAG CCGAGTCCTG GAGAGGTACC TCTTGGAGGC CAAGGAGGCC GAGAATATCA240CGACGGGCTG TGCTGAACAC TGCAGCTTGA ATGAGAATAA TCACTGTCCC AGACACCAAA300GTTAATTTCT ATGCCTGGAA GAGGATGGAG GTCGGGCAGC AGGCCGTAGA AGTCTGGCAG360GGCCTGGCCC TGCTGTCGGA AGCTGTCCTG CGGGGCCAGG CCCTGTTGGT CAACTCTTCC420CAGCCGTGGG AGCCCCTGCA GCTGCATGTG GATAAAGCCG TCAGTGGCCT TCGCAGCCTC480ACCACTCTGC TTCGGGCTCT GGGAGCCCAG AAG 513(2)SEQ ID NO:105的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:105:GCCATCTCCC CTCCAGATGC GGCCTCAGCT GCTCCACTCC GAACAATCAC TGCTGACACT 60TTCCGCAAAC TCTTCCGAGT CTACTCCAAT TTCCTCCGGG GAAAGCTGAA GCTGTACACA120GGGGAGGCCT GCAGGACAGG GGACAGATGA GGCGGCGGCT CCCCCCACCA CGCCTCATCT180GTGACAGCCG AGTCCTGGAG AGGTACCTCT TGGAGGCCAA GGAGGCCGAG AATATCACGA240CGGGCTGTGC TGAACACTGC AGCTTGAATG AGAATAATCA CTGTCCCAGA CACCAAAGTT300AATTTCTATG CCTGGAAGAG GATGGAGGTC GGGCAGCAGG CCGTAGAAGT CTGGCAGGGC360CTGGCCCTGC TGTCGGAAGC TGTCCTGCGG GGCCAGGCCC TGTTGGTCAA CTCTTCCCAG420CCGTGGGAGC CCCTGCAGCT GCATGTGGAT AAAGCCGTCA GTGGCCTTCG CAGCCTCACC480ACTCTGCTTC GGGCTCTGGG AGCCCAGAAG GAA 513(2)SEQ ID NO:106的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:106:ATCTCCCCTC CAGATGCGGC CTCAGCTGCT CCACTCCGAA CAATCACTGC TGACACTTTC 60CGCAAACTCT TCCGAGTCTA CTCCAATTTC CTCCGGGGAA AGCTGAAGCT GTACACAGGG120GAGGCCTGCA GGACAGGGGA CAGATGAGGC GGCGGCTCCC CCCACCACGC CTCATCTGTG180ACAGCCGAGT CCTGGAGAGG TACCTCTTGG AGGCCAAGGA GGCCGAGAAT 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NO:108的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:108:CCTCCAGATG CGGCCTCAGC TGCTCCACTC CGAACAATCA CTGCTGACAC TTTCCGCAAA 60CTCTTCCGAG TCTACTCCAA TTTCCTCCGG GGAAAGCTGA AGCTGTACAC AGGGGAGGCC120TGCAGGACAG GGGACAGATG AGGCGGCGGC TCCCCCCACC ACGCCTCATC TGTGACAGCC180GAGTCCTGGA GAGGTACCTC TTGGAGGCCA AGGAGGCCGA GAATATCACG ACGGGCTGTG240CTGAACACTG CAGCTTGAAT GAGAATAATC ACTGTCCCAG ACACCAAAGT TAATTTCTAT300GCCTGGAAGA GGATGGAGGT CGGGCAGCAG GCCGTAGAAG TCTGGCAGGG CCTGGCCCTG360CTGTCGGAAG CTGTCCTGCG GGGCCAGGCC CTGTTGGTCA ACTCTTCCCA GCCGTGGGAG420CCCCTGCAGC TGCATGTGGA TAAAGCCGTC AGTGGCCTTC GCAGCCTCAC CACTCTGCTT480CGGGCTCTGG GAGCCCAGAA GGAAGCCATC TCC 513(2)SEQ ID NO:109的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:109:CCAGATGCGG CCTCAGCTGC TCCACTCCGA ACAATCACTG CTGACACTTT CCGCAAACTC 60TTCCGAGTCT ACTCCAATTT CCTCCGGGGA AAGCTGAAGC TGTACACAGG GGAGGCCTGC120AGGACAGGGG ACAGATGAGG CGGCGGCTCC CCCCACCACG CCTCATCTGT GACAGCCGAG180TCCTGGAGAG GTACCTCTTG GAGGCCAAGG AGGCCGAGAA TATCACGACG 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NO:111的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:111:GCGGCCTCAG CTGCTCCACT CCGAACAATC ACTGCTGACA CTTTCCGCAA ACTCTTCCGA 60GTCTACTCCA ATTTCCTCCG GGGAAAGCTG AAGCTGTACA CAGGGGAGGC CTGCAGGACA120GGGGACAGAT GAGGCGGCGG CTCCCCCCAC CACGCCTCAT CTGTGACAGC CGAGTCCTGG180AGAGGTACCT CTTGGAGGCC AAGGAGGCCG AGAATATCAC GACGGGCTGT GCTGAACACT240GCAGCTTGAA TGAGAATAAT CACTGTCCCA GACACCAAAG TTAATTTCTA TGCCTGGAAG300AGGATGGAGG TCGGGCAGCA GGCCGTAGAA GTCTGGCAGG GCCTGGCCCT GCTGTCGGAA360GCTGTCCTGC GGGGCCAGGC CCTGTTGGTC AACTCTTCCC AGCCGTGGGA GCCCCTGCAG420CTGCATGTGG ATAAAGCCGT CAGTGGCCTT CGCAGCCTCA CCACTCTGCT TCGGGCTCTG480GGAGCCCAGA AGGAAGCCAT CTCCCCTCCA GAT 513(2)SEQ ID NO:112的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:112:GCCTCAGCTG CTCCACTCCG AACAATCACT GCTGACACTT TCCGCAAACT CTTCCGAGTC 60TACTCCAATT TCCTCCGGGG AAAGCTGAAG CTGTACACAG GGGAGGCCTG CAGGACAGGG120GACAGATGAG GCGGCGGCTC CCCCCACCAC GCCTCATCTG TGACAGCCGA GTCCTGGAGA180GGTACCTCTT GGAGGCCAAG GAGGCCGAGA ATATCACGAC GGGCTGTGCT 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(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:13:TCAGCTGCTC CACTCCGAAC AATCACTGCT GACACTTTCC GCAAACTCTT CCGAGTCTAC 60TCCAATTTCC TCCGGGGAAA GCTGAAGCTG TACACAGGGG AGGCCTGCAG GACAGGGGAC120AGATGAGGCG GCGGCTCCCC CCACCACGCC TCATCTGTGA CAGCCGAGTC CTGGAGAGGT180ACCTCTTGGA GGCCAAGGAG GCCGAGAATA TCACGACGGG CTGTGCTGAA CACTGCAGCT240TGAATGAGAA TAATCACTGT CCCAGACACC AAAGTTAATT TCTATGCCTG GAAGAGGATG300GAGGTCGGGC AGCAGGCCGT AGAAGTCTGG CAGGGCCTGG CCCTGCTGTC GTAAGCTGTC360CTGCGGGGCC AGGCCCTGTT GGTCAACTCT TCCCAGCCGT GGGAGCCCCT GCAGCTGCAT420GTGGATAAAG CCGTCAGTGG CCTTCGCAGC CTCACCACTC TGCTTCGGGC TCTGGGAGCC480CAGAAGGAAG CCATCTCCCC TCCAGATGCG GCC 513(2)SEQ ID NO:114的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:114:GCTGCTCCAC TCCGAACAAT CACTGCTGAC ACTTTCCGCA AACTCTTCCG AGTCTACTCC 60AATTTCCTCC GGGGAAAGCT GAAGCTGTAC ACAGGGGAGG CCTGCAGGAC AGGGGACAGA120TGAGGCGGCG GCTCCCCCCA CCACGCCTCA TCTGTGACAG CCGAGTCCTG GAGAGGTACC180TCTTGGAGGC CAAGGAGGCC GAGAATATCA CGACGGGCTG TGCTGAACAC TGCAGCTTGA240ATGAGAATAA TCACTGTCCC AGACACCAAA GTTAATTTCT ATGCCTGGAA GAGGATGGAG300GTCGGGCAGC AGGCCGTAGA AGTCTGGCAG GGCCTGGCCC TGCTGTCGGA AGCTGTCCTG360CGGGGCCAGG CCCTGTTGGT CAACTCTTCC CAGCCGTGGG AGCCCCTGCA GCTGCATGTG420GATAAAGCCG TCAGTGGCCT TCGCAGCCTC ACCACTCTGC TTCGGGCTCT GGGAGCCCAG480AAGGAAGCCA TCTCCCCTCC AGATGCGGCC TCA 513(2)SEQ ID NO:115的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:115:GCTCCACTCC GAACAATCAC TGCTGACACT TTCCGCAAAC TCTTCCGAGT CTACTCCAAT 60TTCCTCCGGG GAAAGCTGAA GCTGTACACA GGGGAGGCCT GCAGGACAGG GGACAGATGA120GGCGGCGGCT CCCCCCACCA CGCCTCATCT GTGACAGCCG AGTCCTGGAG AGGTACCTCT180TGGAGGCCAA GGAGGCCGAG AATATCACGA CGGGCTGTGC TGAACACTGC AGCTTGAATG240AGAATAATCA CTGTCCCAGA CACCAAAGTT AATTTCTATG CCTGGAAGAG GATGGAGGTC300GGGCAGCAGG CCGTAGAAGT CTGGCAGGGC CTGGCCCTGC TGTCGGAAGC TGTCCTGCGG360GGCCAGGCCC TGTTGGTCAA CTCTTCCCAG CCGTGGGAGC CCCTGCAGCT GCATGTGGAT420AAAGCCGTCA GTGGCCTTCG CAGCCTCACC ACTCTGCTTC GGGCTCTGGG AGCCCAGAA 480GAAGCCATCT CCCCTCCAGA TGCGGCCTCA GCT 513(2)SEQ ID NO:116的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:116:CCACTCCGAA CAATCACTGC TGACACTTTC CGCAAACTCT TCCGAGTCTA CTCCAATTTC 60CTCCGGGGAA AGCTGAAGCT GTACACAGGG GAGGCCTGCA GGACAGGGGA CAGATGAGGC120GGCGGCTCCC CCCACCACGC CTCATCTGTG ACAGCCGAGT CCTGGAGAGG TACCTCTTGG180AGGCCAAGGA GGCCGAGAAT ATCACGACGG GCTGTGCTGA ACACTGCAGC TTGAATGAGA240ATAATCACTG TCCCAGACAC CAAAGTTAAT TTCTATGCCT GGAAGAGGAT GGAGGTCGGG300CAGCAGGCCG TAGAAGTCTG GCAGGGCCTG GCCCTGCTGT CGGAAGCTGT CCTGCGGGGC360CAGGCCCTGT TGGTCAACTC TTCCCAGCCG YGGGAGCCCC TGCAGCTGCA TGTGGATAAA420GCCGTCAGTG GCCTTCGCAG CCTCACCACT CTGCTTCGGG CTCTGGGAGC CCAGAAGGAA480GCCATCTCCC CTCCAGATGC GGCCTCAGCT GCT 513(2)SEQ ID NO:117的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:117:CTCCGAACAA TCACTGCTGA CACTTTCCGC AAACTCTTCC GAGTCTACTC CAATTTCCTC 60CGGGGAAAGC TGAAGCTGTA CACAGGGGAG GCCTGCAGGA CAGGGGACAG ATGAGGCGGC120GGCTCCCCCC ACCACGCCTC ATCTGTGACA GCCGAGTCCT GGAGAGGTAC CTCTTGGAGG180CCAAGGAGGC CGAGAATATC ACGACGGGCT GTGCTGAACA CTGCAGCTTG AATGAGAATA240ATCACTGTCC CAGACACCAA AGTTAATTTC TATGCCTGGA AGAGGATGGA GGTCGGGCAG300CAGGCCGTAG AAGTCTGGCA GGGCCTGGCC CTGCTGTCGG AAGCTGTCCT GCGGGGCCAG360GCCCTGTTGG TCAACTCTTC CCAGCCGTGG GAGCCCCTGC AGCTGCATGT GGATAAAGCC420GTCAGTGGCC TTCGCAGCCT CACCACTCTG CTTCGGGCTC TGGGAGCCCA GAAGGAAGCC480ATCTCCCCTC CAGATGCGGC CTCAGCTGCT CCA 513(2)SEQ ID NO:118的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:118:CGAACAATCA CTGCTGACAC TTTCCGCAAA CTCTTCCGAG TCTACTCCAA TTTCCTCCGG 60GGAAAGCTGA AGCTGTACAC AGGGGAGGCC TGCAGGACAG GGGACAGATG AGGCGGCGGC120TCCCCCCACC ACGCCTCATC TGTGACAGCC GAGTCCTGGA GAGGTACCTC TTGGAGGCCA180AGGAGGCCGA GAATATCACG ACGGGCTGTG CTGAACACTG CAGCTTGAAT GAGAATAATC240ACTGTCCCAG ACACCAAAGT TAATTTCTAT GCCTGGAAGA GGATGGAGGT CGGGCAGCAG300GCCGTAGAAG TCTGGCAGGG CCTGGCCCTG CTGTCGGAAG CTGTCCTGCG GGGCCAGGCC360CTGTTGGTCA ACTCTTCCCA GCCGTGGGAG CCCCTGCAGC TGCATGTGGA TAAAGCCGTC420AGTGGCCTTC GCAGCCTCAC CACTCTGCTT CGGGCTCTGG GAGCCCAGAA GGAAGCCATC480TCCCCTCCAG ATGCGGCCTC AGCTGCTCCA CTC 513(2)SEQ ID NO:119的信息(ⅰ)順序特征(A)長度513個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:119:ACAATCACTG CTGACACTTT CCGCAAACTC TTCCGAGTCT ACTCCAATTT CCTCCGGGGA 60AAGCTGAAGC TGTACACAGG GGAGGCCTGC AGGACAGGGG ACAGATGAGG CGGCGGCTCC120CCCCACCACG CCTCATCTGT GACAGCCGAG TCCTGGAGAG GTACCTCTTG GAGGCCAAGG180AGGCCGAGAA TATCACGACG GGCTGTGCTG AACACTGCAG CTTGAATGAG AATAATCACT240GTCCCAGACA CCAAAGTTAA TTTCTATGCC TGGAAGAGGA TGGAGGTCGG GCAGCAGGCC300GTAGAAGTCT GGCAGGGCCT GGCCCTGCTG TCGGAAGCTG TCCTGCGGGG CCAGGCCCTG360TTGGTCAACT CTTCCCAGCC GTGGGAGCCC CTGCAGCTGC ATGTGGATAA AGCCGTCAGT420GGCCTTCGCA GCCTCACCAC TCTGCTTCGG GCTCTGGGAG CCCAGAAGGA AGCCATCTCC480CCTCCAGATG CGGCCTCAGC TGCTCCACTC CGA 513(2)SEQ ID NO:120的信息(ⅰ)順序特征(A)長度501個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:120:GCCCCACCAC GCCTCATCTG TGACAGCCGA GTCCTGGAGA GGTACCTCTT GGAGGCCAAG 60GAGGCCGAGA ATATCACGAC GGGCTGTGCT GAACACTGCA GCTTGAATGA GAATATCACT120GTCCCAGACA CCAAAGTTAA TTTCTATGCC TGGAAGAGGA TGGAGGTCGG GCAGCAGGCC180GTAGAAGTCT GGCAGGGCCT GGCCCTGCTG TCGGAAGCTG TCCTGCGGGG CCAGGCCCTG240TTGGTCAACT CTTCCCAGCC GTGGGAGCCC CTGCAGCTGC ATGTGGATAA AGCCGTCAGT300GGCCTTCGCA GCCTCACCAC TCTGCTTCGG GCTCTGGGAG CCCAGAAGGA AGCCATCTCC360CCTCCAGATG CGGCCTCAGC TGCTCCACTC CGAACAATCA CTGCTGACAC TTTCCGCAAA420CTCTTCCGAG TCTACTCCAA TTTCCTCCGG GGAAAGCTGA AGCTGTACAC AGGGGAGGCC480TGCAGGACAG GGGACAGATG A 501(2)SEQ ID NO:121的信息(ⅰ)順序特征(A)長度166個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:121:Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu Arg Tyr Leu1 5 10 15Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys Ala Glu His20 25 30Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe35 40 45Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp50 55 60Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu65 70 75 80Leu Val Asn Ser Ser Gln Pro Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp85 90 95Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu100 105 110Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala115 120 125Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val130 135140Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala145 150 155 160Cys Arg Thr Gly Asp Arg165(2)SEQ ID NO:122的信息(ⅰ)順序特征(A)長度170個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:122:Thr Val Pro Asp Thr Lys Val Asn Phe Tyr Ala Trp Lys Arg Met Glu1 5 10 15Val Gly Gln Gln Ala Val Glu Val Trp Gln Gly Leu Ala Leu Leu Ser20 25 30Glu Ala Val Leu Arg Gly Gln Ala Leu Leu Val Ash Ser Ser Gln Pro35 40 45Trp Glu Pro Leu Gln Leu His Val Asp Lys Ala Val Ser Gly Leu Arg50 55 60Ser Leu Thr Thr Leu Leu Arg Ala Leu Gly Ala Gln Lys Glu Ala Ile65 70 75 80Ser Pro Pro Asp Ala Ala Ser Ala Ala Pro Leu Arg Thr Ile Thr Ala85 90 95Asp Thr Phe Arg Lys Leu Phe Arg Val Tyr Ser Asn Phe Leu Arg Gly100 105 110Lys Leu Lys Leu Tyr Thr Gly Glu Ala Cys Arg Thr Gly Asp Arg Gly115 120 125Gly Gly Ser Ala Pro Pro Arg Leu Ile Cys Asp Ser Arg Val Leu Glu130 135 140Arg Tyr Leu Leu Glu Ala Lys Glu Ala Glu Asn Ile Thr Thr Gly Cys145150 155 160Ala Glu His Cys Ser Leu Asn Glu Asn Ile165 170(2)SEQ ID NO:123的信息(ⅰ)順序特征(A)長度4個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:123:Gly Gly Gly Ser1(2)SEQ ID NO:124的信息(ⅰ)順序特征(A)長度8個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:124:Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser1 5(2)SEQ ID NO:125的信息(ⅰ)順序特征(A)長度12個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:125:Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser Gly Gly Gly Ser1 5 10(2)SEQ ID NO:126的信息(ⅰ)順序特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:126:Ser Gly Gly Ser Gly Gly Ser1 5(2)SEQ ID NO:127的信息(ⅰ)順序特征(A)長度5個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:127:Glu Phe Gly Asn Met1 5(2)SEQ ID NO:128的信息(ⅰ)順序特征(A)長度6個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:128:Glu Phe Gly Gly Asn Met1 5(2)SEQ ID NO:129的信息(ⅰ)順序特征(A)長度9個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:129:Glu Phe Gly Gly Asn Gly Gly Asn Met1 5(2)SEQ ID NO:130的信息(ⅰ)順序特征(A)長度7個氨基酸(B)類型氨基酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅱ)分子類型無(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:130:Gly Gly Ser Asp Met Ala Gly1 5(2)SEQ ID NO:131的信息(ⅰ)順序特征(A)長度27個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:131:GCGCGCCCAT GGACAATCAC TGCTGAC27(2)SEQ ID NO:132的信息(ⅰ)順序特征(A)長度15個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:132:TCTGTCCCCT GTCCT 15(2)SEQ ID NO:133的信息(ⅰ)順序特征(A)長度43個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性
(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:133:GCGCGCAAGC TTATTATCGG AGTGGAGCAG CTGAGGCCGC ATC 43(2)SEQ ID NO:134的信息(ⅰ)順序特征(A)長度21個堿基對(B)類型核酸(C)鏈型單鏈(D)拓撲學線性(ⅹⅰ)順序描述SEQ ID NO:132:GCCCCACCAC GCCTCATCTG T 2權利要求
1．一種人類EPO受體激動劑多肽，包含修飾過的下面結構式的EPO氨基酸序列AlaProProArgLeuIleCysAspSerArgValLeuGluArgTyrLeuLeuGluAlaLys1020GluAlaGluAsnIleThrThrGlyCysAlaGluHisCysSerLeuAsnGluAsnIleThr3040ValProAspThrLysValAsnPheTyrAlaTrpLysArgMetGluValGlyGlnGlnAla5060ValGluValTrpGlnGlyLeuAlaLeuLeuSerGluAlaValLeuArgGlyGlnAlaLeu7080LeuValAsnSerSerGlpProTrpGluProLeuGlnLeuHisValAspLysAlaValSer90100GlyLeuArgSerLeuThrThrLeuLeuArgAlaLeuGlyAlaGlnLysGluAlaIleSer110 120ProProAspAlaAlaSerAlaAlaProLeuArgThrIleThrAlaAspThrPheArgLys130 140LeuPheArgValTyrSerAsnPheLeuArgGlyLysLeuLysLeuTyrThrGlyGluAla140 160CysArgThrGlyAspArg166其中N端的1-6個氨基酸和C端的1-5個氨基酸可以可任選地從所述EPO受體激動劑多肽上缺失。其中N端與C端或是直接地，或是通過一個能連接N端和C端的接頭相連接，并分別在下列氨基酸上有新的C和N端23-2448-49111-11224-2550-51112-11325-2651-52113-11426-2752-53114-11527-2853-54115-11628-2954-55116-11729-3055-56117-11830-3156-57118-11931-3257-58119-12032-3377-78120-12133-3478-79121-12234-3579-80122-12335-3680-81123-12436-3781-82124-12537-3882-83125-12638-3984-85126-12740-4185-86127-12841-4286-87128-12943-4487-88129-13044-4588-89131-13245-46 108-10946-47 109-11047-48 110-111并且所述EPO受體激動劑多肽可以可選地緊跟著(甲硫氨酸-1)、(丙氨酸-1)或(甲硫氨酸-2，丙氨酸-1)。
2．如權利要求1所陳述的EPO受體激動劑多肽，其中所述接頭選自GlyGlyGlySerSEQ ID NO:123GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:124GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:125SerGlyGlySerGlyGlySerSEQ ID NO:126GluPheGlyAsnMetSEQ ID NO:127GluPheGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:128GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:129和GlyGlySerAspMetAlaGlySEQ ID NO:130。
3．權利要求1的EPO受體激動劑，選自SEQ ID NO:1；SEQ ID NO:2；SEQ ID NO:3；SEQ ID NO:4；SEQID NO:5；SEQ ID NO:6；SEQ ID NO:7；SEQ ID NO:8；SEQ ID NO:9；SEQ ID NO:10；SEQ ID NO:11；SEQ ID NO:12；SEQ ID NO:13；SEQID NO:14；SEQ ID NO:15；SEQ ID NO:16；SEQ ID NO:17；SEQ IDNO:18；SEQ ID NO:19；SEQ ID NO:20；SEQ ID NO:21；SEQ IDNO:22；SEQ ID NO:23；SEQ ID NO:24；SEQ ID NO:25；SEQ IDNO:26；SEQ ID NO:27；SEQ ID NO:28；SEQ ID NO:29；SEQ IDNO:30；SEQ ID NO:31；SEQ ID NO:32；SEQ ID NO:33；SEQ IDNO:34；SEQ ID NO:35；SEQ ID NO:36；SEQ ID NO:37；SEQ IDNO:38；SEQ ID NO:39；SEQ ID NO:40；SEQ ID NO:41；SEQ IDNO:42；SEQ ID NO:43；SEQ ID NO:44；SEQ ID NO:45；SEQ IDNO:46；SEQ ID NO:47；SEQ ID NO:48；SEQ ID NO:49；SEQ IDNO:50；SEQ ID NO:51；SEQ ID NO:52；SEQ ID NO:53；SEQ IDNO:54；SEQ ID NO:55；SEQ ID NO:56；SEQ ID NO:57；SEQ IDNO:58；SEQ ID NO:59和SEQ ID NO:122。
4．權利要求3的EPO受體激動劑多肽，其中的接頭序列(GlyGlyGlyGlySer SEQ ID NO:123)被選自以下的一個接頭序列置換GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:124GlyGlyGlySerGlyGlyGlySerGlyGlyGlySerSEQ ID NO:125SerGlyGlySerGlyGlySerSEQ ID NO:126GluPheGlyAsnMetSEQ ID NO:127GluPheGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:128GluPheGlyGlyAsnGlyGlyAsnMetSEQ ID NO:129和GlyGlySeAspMeAlaGlySEQ ID NO:130。
5．一種核酸分子，包含編碼權利要求1的EPO受體激動劑多肽的DNA序列。
6．一種核酸分子，包含編碼權利要求2的EPO受體激動劑多肽的DNA序列。
7．一種核酸分子，包含編碼權利要求3的EPO受體激動劑多肽的DNA序列。
8．一種核酸分子，包含選自以下的一個編碼權利要求3的EPO受體激動劑多肽的DNA序列SEQ ID NO:60；SEQ ID NO:61；SEQ ID NO:62；SEQ ID NO:63；SEQ ID NO:64；SEQ ID NO:65；SEQ ID NO:66；SEQ ID NO:67；SEQID NO:68；SEQ ID NO:69；SEQ ID NO:70；SEQ ID NO:71；SEQ IDNO:72；SEQ ID NO:73；SEQ ID NO:74；SEQ ID NO:75；SEQ IDNO:76；SEQ ID NO:77；SEQ ID NO:78；SEQ ID NO:79；SEQ IDNO:80；SEQ ID NO:81；SEQ ID NO:82；SEQ ID NO:83；SEQ IDNO:84；SEQ ID NO:85；SEQ ID NO:86；SEQ ID NO:87；SEQ IDNO:88；SEQ ID NO:89；SEQ ID NO:90；SEQ ID NO:91；SEQ IDNO:92；SEQ ID NO:93；SEQ ID NO:94；SEQ ID NO:95；SEQ IDNO:96；SEQ ID NO:97；SEQ ID NO:98；SEQ ID NO:99；SEQ IDNO:100；SEQ ID NO:101；SEQ ID NO:102；SEQ ID NO:103；SEQ IDNO:104；SEQ ID NO:105；SEQ ID NO:106；SEQ ID NO:107；SEQ IDNO:108；SEQ ID NO:109；SEQ ID NO:110；SEQ ID NO:111；SEQ IDNO:112；SEQ ID NO:113；SEQ ID NO:114；SEQ ID NO:115；SEQ IDNO:116；SEQ ID NO:117；SEQ ID NO:118和SEQ ID NO:119。
9．一種核酸分子，包含編碼權利要求4的EPO受體激動劑多肽的DNA序列。
10．一種產生EPO受體激動劑多肽的方法，包括讓用一個復制型載體轉化或轉染的宿主細胞在適宜的營養條件下生長，其中所述載體包含權利要求5、6、7、8或9所述的核酸分子，其方式允許所述EPO受體激動劑多肽表達，并且回收所述EPO受體激動劑多肽。
11．一種組合物，包括一種依照權利要求1、2、3或4的EPO受體激動劑多肽；和一種藥學上可接受的載體。
12．一種組合物，包括一種依照權利要求1、2、3或4的EPO受體激動劑多肽；一種因子；和一種藥學上可接受的載體。
13．權利要求12的組合物，其中所述因子選自GM-CSF、G-CSF、c-mpl配體、M-CSF、IL-1、IL-4、IL-2、IL-3、IL-5、IL-6、IL-7、IL-8、IL-9、IL-10、IL-11、IL-12、IL-13、IL-15、LIF、flt3/flk2配體、人類生長激素、B細胞生長因子、B細胞分化因子、嗜酸性粒細胞分化因子和干細胞生長因子、IL-3變異體、融合蛋白、G-CSF受體激動劑、c-mpl受體激動劑、IL-3受體激動劑、多功能受體激動劑。
14．一種刺激患者體內造血細胞產生的方法，包括下面步驟將權利要求1、2、3或4的一種EPO受體激動劑多肽給予所述患者。
15．一種用于紅細胞祖細胞(progenitor)的選擇性離體擴大培養的方法，包括下面步驟(a)在包含權利要求1、2、3或4的多肽的培養基中培養紅細胞祖細胞；然后(b)收獲所述的培養細胞。
16．一種用于紅細胞祖細胞的選擇性離體擴大培養的方法，包括下面步驟(a)將紅細胞祖細胞與其它細胞分離開來；(b)在包含權利要求1、2、3或4的多肽的選定培養基中培養所述分離的紅細胞祖細胞；然后(c)收獲所述的培養細胞。
17．一種方法，用于對患有造血紊亂的患者的治療，包括下面步驟(a)取出紅細胞祖細胞；(b)在包含權利要求1、2、3或4的多肽的選定培養基中培養所述紅細胞祖細胞；(c)收獲所述的培養細胞；然后(d)將所述培養細胞移植入所述患者體內。
18．一種方法，用于對患有造血紊亂的患者的治療，包括下面步驟(a)取出紅細胞祖細胞；(b)將紅細胞祖細胞與其它細胞分離開來；(c)在包含權利要求1、2、3或4的多肽的選定培養基中培養所述分離的紅細胞祖細胞；(d)收獲所述的培養細胞；然后(e)將所述培養細胞移植入所述患者體內。
19．一種權利要求15的方法，其中所述紅細胞祖細胞是從外周血中分離的。
20．一種權利要求16的方法，其中所述紅細胞祖細胞是從外周血中分離的。
21．一種權利要求17的方法，其中所述紅細胞祖細胞是從外周血中分離的。
22．一種權利要求18的方法，其中所述紅細胞祖細胞是從外周血中分離的。
全文摘要
公開了新型促紅細胞生成素受體激動劑蛋白、編碼所述促紅細胞生成素受體激動劑蛋白的DNA、制備所述促紅細胞生成素受體激動劑蛋白的方法以及使用所述促紅細胞生成素受體激動劑蛋白的方法。
文檔編號A61K38/22GK1234073SQ97198973
公開日1999年11月3日 申請日期1997年10月23日 優先權日1996年10月25日
發明者C·A·麥惠特, Y·Q·馮, N·薩默斯 申請人:G·D·瑟爾公司