專利名稱:紅細胞生成素受體激動劑的穩定的微粒制劑的制作方法
發明背景
本發明通常涉及在高溫下長期穩定的藥物制劑。
紅細胞生成素(EPO)為多效的糖蛋白激素，其主要由腎產生。EPO刺激骨髓產生紅細胞，并在骨髓外發揮組織保護效應，例如神經保護作用。EPO通過結合細胞表面受體而發揮生物效應。EPO受體激動劑(ERAs)為一類可活化EPO受體的重組體分子。在ERA類中的重組體分子可能或不可能包含自然人EPO(hEPO)的同源性序列。在ERA類中包含天然hEPO同源性序列的產物的實例顯示在下面的表1中。
表1
ERA產品已經表明可用于治療慢性腎衰竭引起的貧血、與癌癥化療和外科手術有關的貧血，和AZT治療ADDS繼發的貧血。目前市售的ERA產品為通過皮下或肌肉注射給藥患者，每周給藥三次(EPREX、ERYPO和PROCRIT)或每周一次(ARANESP)。如果ERAs可以制劑為經由緩釋遞送平臺(delivery platforms)例如泵植入物和貯存注射液遞送，或非侵入性遞送平臺例如透皮貼劑遞送，則可消除這些頻繁注射的需要。
通常，緩釋遞送平臺需要這樣的制劑當將其在高溫例如37℃或更高溫度下長期貯存，例如貯存幾周或幾個月時，其是穩定的。目前市售的某些ERA產品為液體，需要在2至8℃貯存，在室溫和高溫下不穩定。ERAs易于聚集，其可損害生物活性和引起不想要的副作用例如免疫原性。
從上述可知，存在這樣的ERA制劑的需要當將其在高溫例如37℃或更高溫度下長期貯存，例如貯存幾周或幾個月時，其是穩定的。
發明概述
在一個方面，本發明涉及一種微粒制劑，其包含紅細胞生成素受體激動劑、緩沖劑和糖，其中緩沖劑和糖穩定了紅細胞生成素受體激動劑防止其聚集。
在另一個方面，本發明涉及包含紅細胞生成素受體激動劑、緩沖劑和糖的微粒制劑，所述緩沖劑選自檸檬酸鹽和組氨酸，其中在40℃和1月內，微粒制劑具有的總可溶性聚集體小于3％。
根據下述說明書，本發明的其它特點和益處將變得顯而易見。
附圖簡述
圖1A顯示了pH對EPO溶液穩定性的效果。
圖1B顯示了緩沖劑類型對EPO溶液穩定性的效果。
圖1C顯示了NaCl對EPO溶液穩定性的效果。
圖1D顯示了表面活性劑對EPO溶液穩定性的效果。
圖1E顯示了金屬絡合體對EPO溶液穩定性的效果。
圖1F顯示了精氨酸對EPO溶液穩定性的效果。
圖1G顯示了蔗糖對EPO溶液穩定性的效果。
圖2顯示了根據本發明實施方案的檸檬酸鹽緩沖的凍干制劑在40℃下初期、8天和4周，和在37℃下3個月的EPO負載量。
圖3顯示了根據本發明實施方案的檸檬酸鹽緩沖的凍干制劑在40℃下初期、8天和4周，和在37℃下3個月的總可溶性聚集體。
圖4圖解了蔗糖與EPO比率、表面活性劑濃度和緩沖劑濃度對根據本發明實施方案的檸檬酸鹽緩沖的凍干制劑的總可溶性聚集體的效果。
圖5顯示了根據本發明實施方案的組氨酸緩沖的凍干制劑在40℃下初期、8天和4周，和在37℃下3個月的EPO負載量。
圖6顯示了根據本發明實施方案的組氨酸緩沖的凍干制劑在40℃下初期、8天和4周，和在37℃下3個月的總可溶性聚集體。
發明詳述
本發明現在將參照幾個優選的實施方案，如在附圖中圖解的來詳細闡述，在下述說明書中，列出許多特定的詳述是為了使對本發明有徹底的理解。然而，對本領域技術人員顯而易見的是，在沒有某些或所有這些特定詳述下，也可以實施本發明。在其它的情況下，沒有詳細描述熟知的特征和/或制備方法是為了避免使本發明不明確的多余內容。參照附圖和下述談論，可更透徹地理解本發明的特征和優點。
本發明提供在高溫下長期穩定的微粒制劑。例如，根據本發明實施方案的微粒制劑為在40℃下物理和化學穩定至少1個月，在37℃物理和化學穩定至少3個月(遞送條件)。如果形成可接受百分數的降解產物，所述降解產物為通過化學途徑例如脫酰胺基作用(通常水解作用)或氧化作用產生，則可認為微粒制劑是化學穩定的。例如，如果在遞送條件下3個月后，形成小于35％，優選地僅為大約20％的分解產物，則可認為制劑是化學穩定的。如果形成可接受百分數的聚集體(例如二聚體及其他較高的分子量產物)，則可認為微粒制劑是物理穩定的。例如，如果在遞送條件下3個月后，形成小于15％，優選地僅為10％，更優選地小于3％的聚集體，則可認為制劑是物理穩定的。
因為高溫下的穩定性可作為較低溫度下穩定性的加速方法，也期望根據本發明實施方案的微粒制劑在低溫，例如室溫和冷凍溫度下是穩定的。所述微粒制劑包括穩定的ERA，采用緩沖劑和包括糖的穩定劑來防止聚集。所述微粒制劑可以通過本領域可得的從組分混合物形成微粒的冷凍干燥、噴霧干燥或其它方法來制備。噴霧干燥制劑也具有優于凍干制劑的優點，因為該方法快速且具有狹窄分布的小粒徑，因此，不需要進一步的研磨方法。根據本發明實施方案的微粒制劑具有低水分含量，典型地小于5％重量。根據本發明實施方案的微粒制劑可懸浮在適宜的載體中，用于經由緩釋或非侵入性遞送平臺遞送。
術語″ERA″或″紅細胞生成素受體激動劑″指一類可以活化EPO受體的重組體分子。這些重組體分子可包含或不包含與天然hEPO同源性的序列。.根據本發明的一個實施方案的ERA可選自具有重組體hEPO生物活性的多肽和蛋白質、EPO類似物、EPO同工型、EPO模擬物、EPO片段、雜種EPO蛋白質、融合蛋白質低聚體和上述多聚體、上述的同系物、上述的糖基化模式變異體(glycosylation patternvariants)、上述的突變蛋白和包含上述列舉物小修飾體的EPO分子。根據本發明的ERAs將不會受到合成或制備方法的限制，包括由重組體(無論是由cDNA還是由基因組DNA生成的)法、化學合成法、轉基因法和基因活化法合成或制備的那些。
特別優選的ERAs為能刺激哺乳動物紅細胞生成的那些。能刺激哺乳動物紅細胞生成的ERAs的實例包括，但不限于，epoetinα(商品名EPREX、ERYPO、PROCRIT)、epoetinβ(商品名NEORECORMON)和darbepoetinα(商品名 NESPTM、ARANESP)。darbepoetinα的一種形式描述于PCT公布WO95/05465(Amgen，Inc.)中，將其教導性內容引入本文作為參考。在WO95/05465公布中，darbepoetinα包括hEPO的類似物，其含有包括至少一個另外的位點或至少一個用于糖基化位點重排的氨基酸序列。糖基化位點位于N-連接的或O-連接的碳水化合物鏈。
表明能刺激哺乳動物紅細胞生成的其它ERAs包括hEPO類似物，例如在PCT公布WO 99/66054(Genzyme Transgenics Corp)中描述的人血清白蛋白融合蛋白質，將其教導性內容引入本文作為參考，和EPO突變體，例如在PCT公布WO 99/38890(Beth IsraelDeaconess Medical Center)中描述的，將其教導性內容引入本文作為參考。在WO 99/38890公布中，EPO突變體包括分離的核酸編碼的EPO，其中在非編碼區域，核酸具有一個或多個突變，且EPO具有改變的生物活性。在一個實施方案中，突變位于非編碼區域的51位。
表明能刺激哺乳動物紅細胞生成的其它ERAs包括EPOω，其可產生自描述于U.S.專利No.5,688,679(Powell)中的hEPO基因的Apa I限制性片斷，將其教導性內容引入本文作為參考，和改變的糖基化hEPO，例如描述于PCT公布WO 99/11781(Hoechst MarionRoussel Deutschland GMBH)中，將其內容引入本文作為參考。在WO99/11781公布中，改變的糖基化hEPO包括具有EPO的部分或所有主要結構構型的多肽，其為外原性DNA序列的真核表達產物。
證實能刺激哺乳動物紅細胞生成的另一種ERA包括聚乙二醇(PEG)共軛的紅細胞生成素類似物，其公開于例如PCT公布WO98/05363(Ortho Pharmaceutical Corporation)中，將其教導性內容引入本文作為參考，和WO 01/76640(Amgen，Inc.)，將其教導性內容引入本文作為參考，和U.S.專利No.5,643,575(Martinez等.)，將其內容引入本文作為參考。
其它的實例包括用于表達內源性人EPO的修飾的細胞系，如描述于PCT公布WO 99/05268(Boehringer Mannheim GMBH)中，將其教導性內容引入本文作為參考，和WO 94/12650(transkaryoticTherapies，Inc)，將其教導性內容引入本文作為參考。ERAs的組織和細胞保護形式也包括在內。
]根據本發明的ERAs也可包括長效形式的EPO。如本文使用的″長效EPO″包括具有循環半衰期增加的EPO，典型地通過修飾獲得，例如降低免疫原性和清除率，和包囊在聚合物微球體中的EPO的緩釋組合物和制劑。
長效EPO的一個實例公開于PCT公布WO 02/49673(F.Hoffman-La Roche AG)中，將其內容引入本文作為參考。WO02/49673公布描述了包含具有N-末端α-氨基的紅細胞生成素糖蛋白的共軛物，選自hEPO或其類似物，該類似物具有通過通過添加1-6糖基化位點或糖基化位點重排來修飾的hEPO序列，其中糖蛋白共價連接至PEG基。
長效EPO的其它實例包括，但不限于公開于PCT公布WO02/32957(Chugal Seiyaku Kabushiki Kaisha，Japan)中的PEG-修飾的EPO，描述于PCT公開WO 94/28024(Enzon，Inc.)中的具有紅細胞生成活性和具有至少一個與非抗原性聚合物共價連接的氧化的碳水化物部分的糖蛋白共軛物，及使用琥珀酰亞胺基羧甲基化PEG(SCM-PEG)、琥珀酰亞胺基丙酸酯PEG(SPA-PEG)和SBA-PEG制備的其它PEG-EPO。
根據本發明實施方案的微粒制劑可包括占全部固體0.1至99.9％重量，優選占全部固體1至30％重量的ERA。在一個實施方案中，微粒制劑中的ERA為穩定的，采用穩定劑和緩沖劑來防止聚集。在一個實施方案中，在微粒制劑使用的穩定劑包括糖。糖在ERA微粒制劑中的含量可以為0.1至99.9％重量。可包括在微粒制劑中的糖的實例包括，但不限于，蔗糖、海藻糖、葡萄糖、乳糖、麥芽糖和果糖。在一個實施方案中，在微粒制劑中使用的緩沖劑的含量為0.1至99.8％重量。優選地，緩沖劑具有的pH值為5.0至8.0，更優選地為5.5至7.5.。在一個實施方案中，緩沖劑在溶液中的濃度為5 mM至50 mM。緩沖劑的實例包括，但不限于檸檬酸鹽、組氨酸、磷酸鹽、琥珀酸鹽、馬來酸鹽、三羥甲基氨基甲烷、醋酸鹽、碳酸鹽和甘氨酸-甘氨酸(gly-gly)。在這些實例中，檸檬酸鹽and組氨酸緩沖劑是最優選的。穩定劑與ERA的比率可以改變。使用檸檬酸鹽緩沖劑時，穩定劑和ERA的比率優選為大于2.0。
在本發明的其它實施方案中，在微粒制劑中使用的穩定劑可包括糖和一種或多種選自下述的組分氨基酸、多元醇和聚合物。微粒制劑可包括0至99.9％重量的氨基酸，0至99.9％重量的多元醇，和0至99.9％重量的聚合物。.可加入到微粒制劑中的氨基酸的實例包括，但不限于組氨酸、甘氨酸、丙氨酸、L-亮氨酸、谷氨酸、異亮氨酸、甲硫氨酸、L-蘇氨酸、2-苯胺和精氨酸。可加入到微粒制劑中的多元醇的實例包括，但不限于脫水山梨醇和甘露醇。可加入到微粒制劑中的聚合物的實例包括，但不限于聚乙烯吡咯烷酮(PVP)、葡聚糖和丙二醇。
微粒制劑可包括其它的賦形劑，選自例如表面活性劑、填充劑和鹽。微粒制劑可包括0至10wt％，優選0至5wt％的表面活性劑，0至99.9wt％，優選0至70wt％的填充劑和0至99.9wt％，優選0至70wt％的鹽。包括在微粒制劑中的表面活性劑可以是離子型的或非離子型的。表面活性劑的實例包括，但不限于聚氧乙烯(20)脫水山梨醇單月桂酸酯(商品名TWEEN20)、聚氧乙烯山梨聚糖單油酸酯(商品名TWEEN80)、聚氧乙烯-聚氧丙二醇(商品名PLURONICF68)和十二烷基硫酸鈉(SDS)。填充劑的實例包括，但不限于，甘露醇和甘氨酸。鹽的實例包括，但不限于氯化鈉、氯化鈣和氯化鎂。
進行制劑前研究來評價pH、緩沖劑類型(檸檬酸鹽、組氨酸、三羥甲基氨基甲烷)、鹽(NaCl)、金屬絡合物(醋酸鋅和氯化鈣)、氨基酸(精氨酸)和糖(蔗糖)對EPO(epoetinα)溶液的穩定性的效果。使用尺寸排阻色譜法(SEC)來評價EPO溶液的穩定性。根據總可溶性聚集體來評價穩定性，其為比單體大的和可溶于水的EPO相關化合物的百分數。
下述實施例用于闡述本發明的目的，而不應當看作是以與本文描述的不同方式限制本發明。
實施例1
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有的濃度為約3.1mg/ml。用緩沖溶液滲析EPO溶液的四份樣品，得到具有pH分別為4.8、5.8、7.0和7.7的最終溶液。在40℃下，于74天內，評價具有pH為4.8、5.8、7.0和7.7的EPO溶液的穩定性。結果顯示在圖1A中。在74天，具有pH為4.8的溶液的總可溶性聚集體為100％，具有pH為5.8和7.0的溶液的小于10％，具有pH為7.7的溶液的略大于20％。
實施例2
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有的濃度為約3.1mg/ml。分別用檸檬酸鹽緩沖劑、組氨酸緩沖劑和三羥甲基氨基甲烷緩沖液滲析EPO溶液的三份樣品，每種緩沖劑具有的pH為7.0.。在40℃，在74天內評價檸檬酸鹽、組氨酸和三羥甲基氨基甲烷緩沖液中EPO的穩定性。結果顯示在圖1B中。在74天，含有檸檬酸鹽緩沖劑的溶液中總可溶性聚集體略大于4％，含有組氨酸緩沖劑的等于8％，含有三羥甲基氨基甲烷緩沖液的略大于18％。
實施例3
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有為約3.1mg/ml的濃度。將濃度為50mM和100mM的NaCl分別加入到兩份樣品中制備三份EPO溶液樣品。在40℃，于74天內評價EPO溶液的穩定性。結果顯示在圖1C中。在74天，不含NaCl的溶液中總可溶性聚集體為略大于4％，含有50mM NaCl的為大約4.5％，含有100mM NaCl的為大約5.5％。結果表明隨著NaCl濃度增加總可溶性聚集體增加。
實施例4
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有為約3.1mg/ml的濃度。將TWEEN20(表面活性劑)以0.01w/v％的量加入到樣品中制備兩份EPO溶液樣品。在40℃，于74天內評價EPO溶液的穩定性。結果顯示在圖1D中。在74天內，不含表面活性劑的溶液中總可溶性聚集體為略大于4％，含有表面活性劑的為大約7.5％。
實施例5
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有為約3.1mg/ml的濃度。將醋酸鋅和氯化鈣(金屬絡合物)分別加入到兩份樣品中來制備三份EPO溶液樣品。在40℃，于74天內評價EPO溶液的穩定性。結果顯示在圖1E中。在74天，含有金屬絡合物的溶液中總可溶性聚集體為大約4％，含有醋酸鋅為大約9.5％，含有氯化鈣的為大約8％。
實施例6
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有為約3.1mg/ml的濃度。制備兩份EPO溶液樣品。一份樣品包含精氨酸(氨基酸)，而其它的樣品不包含精氨酸。在40℃，于74天內評價EPO溶液的穩定性。結果顯示在圖1F中。在74天，不含有精氨酸的溶液中總可溶性聚集體為大約4％，含有精氨酸的為大約5.3％。
實施例7
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有為約3.1mg/ml的濃度。制備四份EPO溶液樣品。給樣品中加入蔗糖，制備蔗糖與EPO比率分別為0∶1、2.5∶1、5∶1和10∶1的最終溶液。在40℃，于74天內評價EPO的蔗糖溶液的穩定性。.結果顯示在圖1G中。在74天，具有蔗糖與EPO比率為0∶1的溶液中總可溶性聚集體為大約4.2％，具有蔗糖與紅細胞生成素比率為2.5∶1的為大約2.7％，具有蔗糖與EPO比率為5∶1的為大約2.6％，和具有蔗糖與EPO的比率為10∶1.的為大約2.2％，結果顯示出隨著蔗糖與EPO的比率增加，總可溶性聚集體的量降低。
研究旨在評價根據本發明實施方案的微粒制劑的穩定性。所述微粒制劑是通過冷凍干燥或噴霧干燥制備的。使用SEC評價微粒制劑的穩定性。根據EPO負載量和總可溶性凝聚體來評價穩定性。EPO負載量為總可溶性EPO在包括單體、二聚體、及其它較高分子量產品的凍干或噴霧干燥的制劑中的百分數。EPO負載量提供在存貯期間有關是否存在明顯量的形成的不溶蛋白的某些信息。總可溶性聚集體為比單體大且可溶于水的EPO有關化合物的百分數。
為了研究，獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有為約3.1mg/ml的濃度。用緩沖溶液滲析不同的EPO溶液樣品。將穩定劑和任選的表面活性劑加入到滲析的EPO溶液中來使得最終紅細胞生成素和穩定劑和表面活性劑為想要比率。根據下述表1顯示的冷凍干燥周期凍干溶液。
表1
下述實施例是用于闡述的目的，而不應當看作是以與本文描述的不同方式限制本發明。
實施例8
如上所述，用作為緩沖劑的檸檬酸鹽、作為穩定劑的蔗糖和作為表面活性劑的TWEEN20來制備十種凍干制劑。下述表2顯示了凍干制劑。
表2
將表2顯示的凍干制劑在40℃下貯存4周，在37℃下貯存三個月。下述表3顯示了在40℃初始時、8天和4周和在37℃下3個月的EPO負載量。在這些穩定點的EPO負載量也描述在圖2中。結果顯示出當將制劑在40℃下貯存4周和在37℃三個月的EPO負載量沒有降低的趨勢，表明不可能形成明顯量的不溶性蛋白。
表3
下述表4顯示了在40℃下初始時、8天和4周和在37℃下3個月的總可溶性聚集體。.在這些穩定點的總可溶性聚集體也描述在圖3中。當在40℃下將制劑C、D、E、F、G、H和J貯存4周，其具有0％的總可溶性聚集體。當在37℃下將制劑C、D、G和H貯存3個月，其具有0.1％的總可溶性聚集體。
表4
使用統計分析軟件分析蔗糖與紅細胞生成素的比率和TWEEN20和檸檬酸鹽的濃度對總可溶性聚集體的效果。分析結果顯示在圖4中。結果顯示出在冷凍干燥和在40℃下貯存期間，較高比率的蔗糖與EPO穩定了EPO制劑。在冷凍干燥期間，加入TWEEN20可減少制劑聚集，但在40℃貯存期不會改善其穩定性。在冷凍干燥期間，檸檬酸鹽的濃度對EPO穩定性有很小的影響。然而，在40℃下的貯存期，低濃度的檸檬酸鹽顯示出良好的穩定性。
實施例9
如上所述，用組氨酸作為緩沖劑、蔗糖作為穩定劑和TWEEN20作為表面活性劑來制備六種凍干制劑。下述表5顯示了凍干制劑。
表5
將所述凍干制劑在40℃下貯存4周，在37℃下儲存三個月。下述表6顯示了在60℃下初始時、8天和6周和在37℃下3個月的EPO負荷量。 在這些穩定點的EPO負載量也描述在圖5中。結果顯示出當將制劑在40℃下貯存4周和在37℃下貯存三個月的EPO負載量沒有降低的趨勢。
表6
下述表7顯示了在40℃下初始時、8天和4周和在37℃下3個月的總可溶性聚集體。在這些穩定點的總可溶性聚集體也描述在圖6中。對于所有的組氨酸制劑，當在40℃下貯存4周和在37℃下貯存3個月時，總可溶性聚集體小于0.2％。當在40℃下貯存4周，和在37℃下貯存3個月時，制劑L和O顯示出0％總可溶性聚集體。
表7
實施例10
獲得呈冷凍溶液的EPO的本體溶液，具有為約3.1mg/ml的濃度。用10mM組氨酸緩沖溶液滲析EPO溶液。將蔗糖(穩定劑)和TWEEN20(表面活性劑)加入到滲析的EPO溶液中，以使EPO和蔗糖和表面活性劑得到想要的比率。將該緩沖溶液噴霧干燥成具有EPO∶蔗糖∶TWEEN20∶10mM組氨酸的比率等于1∶4.53∶0.03∶0.50，pH為6.9，EPO負載量為16.5％。在40℃下貯存噴霧干燥的EPO制劑3個月。分別在初始時、1個月、2個月和3個月使用SEC分析三份樣品。在初始時間點，EPO粉末具有的平均粒度為大約4.5μm，玻璃化轉變溫度為54.9±5.6℃，含水量為1.1 6±0.01％。下述表8顯示了穩定性結果。該結果顯示出當將其在40℃下貯存3個月時，EPO粉末可穩定地防止聚集。
表8
雖然本發明參照有限的實施方案進行了描述，從本發明公開的內容受益的本領域技術人員應當理解，可以設計其它的實施方案，而不會背離如本文公開的本發明的范圍。因此，本發明的范圍應當僅由附加的權利要求
限定。
權利要求
1.微粒制劑，包含紅細胞生成素受體激動劑；緩沖劑；和糖；其中緩沖劑和糖使紅細胞生成素受體激動劑穩定以防止聚集。
2.權利要求
1的微粒制劑，其在40℃下穩定至少1個月。
3.權利要求
1的微粒制劑，其在37℃下穩定至少3個月。
4.權利要求
1的微粒制劑，其為凍干的或噴霧干燥的。
5.權利要求
1的微粒制劑，其中紅細胞生成素受體激動劑的含量為0.1至99.9％重量。
6.權利要求
1的微粒制劑，其中紅細胞生成素受體激動劑的含量為0.1至30％重量。
7.權利要求
1的微粒制劑，其中紅細胞生成素受體激動劑為紅細胞生成素。
8.權利要求
1的微粒制劑，其中糖為蔗糖，緩沖劑為檸檬酸鹽或組氨酸。
9.權利要求
1的微粒制劑，其中糖為蔗糖，緩沖劑為檸檬酸鹽，并且糖與紅細胞生成素受體激動劑的重量比為大于2.0。
10.權利要求
1的微粒制劑，其中緩沖劑具有5.0至8.0的pH值。
11.權利要求
1的微粒制劑，其中緩沖劑具有5.5至7.5的pH值。
12.權利要求
1的微粒制劑，其中緩沖劑的含量為大約0.1至99.8％重量。
13.權利要求
1的微粒制劑，進一步包含含量達為10％重量的表面活性劑。
14.權利要求
1的微粒制劑，進一步包含選自表面活性劑、填充劑和鹽中的一種或多種組分。
15.權利要求
1的微粒制劑，進一步包含選自氨基酸、填充劑和聚合物的穩定組分。
16.權利要求
1的微粒制劑，其在37℃下于3個月內具有的總可溶性聚集體小于3％。
17.權利要求
1的微粒制劑，其在40℃下于3個月內具有的二聚物小于3％。
18.微粒制劑，包含紅細胞生成素受體激動劑；緩沖劑，選自檸檬酸鹽和組氨酸；和糖；其中在40℃下于1個月內，微粒制劑具有的總可溶性聚集體小于3％。
19.權利要求
18的微粒制劑，其中糖為蔗糖。
20.權利要求
18的微粒制劑，進一步包含含量達為10％重量的表面活性劑。
專利摘要
微粒制劑，包含紅細胞生成素受體激動劑、緩沖劑和糖，其中緩沖劑和糖使紅細胞生成素受體激動劑穩定以防止聚集。
文檔編號A61K9/19GK1993110SQ200580026258
公開日2007年7月4日 申請日期2005年8月4日
發明者劉葵, M·A·德斯賈丁 申請人:阿爾扎公司導出引文BiBTeX, EndNote, RefMan